專利名稱:紅細胞生成素受體激動劑的穩定的混懸液制劑的制作方法
發明背景
本發明通常涉及制劑的用于連續遞送的藥物制劑。
紅細胞生成素(EPO)為多效的()糖蛋白激素，其主要由腎產生。EPO刺激骨髓產生紅細胞，并在骨髓外發揮組織保護效應，例如神經保護作用。EPO通過結合細胞表面受體而發揮生物效應。EPO受體激動劑(ERAs)為一類可活化EPO受體的重組體分子。在ERA類中的重組體分子可能或不可能包含天然人EPO(hEPO)的同源性序列。在ERA類中包含天然hEPO同源性序列的產品的實施例顯示在下面的表1中。
表1
ERA產品已經表明可用于治療慢性腎衰竭引起的貧血、與癌癥化療和外科手術有關的貧血，和AZT治療ADDS繼發的貧血。目前市售的ERA產品為通過皮下或肌肉注射給藥患者，每周給藥三次(EPREX、ERYPO和PROCRIT)或每周一次(ARANESP)。目前市售的某些ERA產品為液體，需要在2至8℃貯存，在室溫和高溫下不穩定。ERAs對聚集體敏感，其可導致藥物的效能降低，并可引起不想要的副作用。與目前給藥ERAs有關的不良副作用包括，但不限于血栓形成事件、感染、高血壓、肌痛和頭痛。
如果ERAs可以使用例如可植入遞送裝置，如滲透性的、機械性的或電動機械的泵植入管以低劑量連續遞送，則與給藥ERAs有關的治療的效果可能會提高。可植入遞送裝置的使用通常確保了患者的順應性，因為可植入裝置不易受患者干預，其可設計在幾周內、幾月內或甚至幾年內提供治療量的藥物而不需要患者加藥。當與在相對短時期需要多次給藥的注射相比，采用一次植入裝置，而不是每隔幾天的注射，存在如下優點減少部位發炎、對患者和醫師的職業危害較少、降低廢物處理的危險、通過減少用于重復注射的設備費用而提高了成本效果和提高了功效。
為了在長期內以控制速率從可植入遞送裝置遞送ERAs，ERAs必須被包含于在高溫例如37℃或更高溫度下，在所述裝置的使用年限內，保持它們穩定性的制劑中，并且制劑必須是可流動的形式。
發明概述
在一個方面，本發明涉及一種混懸液制劑，其包含顯示出粘性流體特性的非水單相載體，和其包含分散在載體中的紅細胞生成素受體激動劑的微粒制劑。
在另一個方面，本發明涉及刺激患者中紅細胞生成的方法，其包含給藥所述患者如上所述有效量的混懸液制劑。
在另一個方面，本發明涉及一種可植入遞送裝置，其包含含有足量的如上所述混懸液制劑的儲庫，所述足量未能在使用環境下，以治療有效速度提供連續遞送紅細胞生成素受體激動劑的量。
根據下述說明書，本發明的其它特點和益處將變得顯而易見。
附圖簡述
圖1為包含根據本發明的一個實施方案的ERA制劑的滲透泵圖。
圖2A顯示了包含根據本發明一個實施方案的ERA制劑的滲透泵的釋放速率，其中滲透泵用于泵入釋放速率介質。
圖2B顯示了包含根據本發明一個實施方案的ERA制劑的滲透泵的釋放速率，其中滲透泵是用于泵入空氣。
圖3顯示根據本發明一個實施方案的釋放的制劑的生物活性。
發明詳述
本發明現在將參考幾個優選的實施方案進行詳細闡述。在下述說明書中，列出許多特定的詳述是為了使對本發明有徹底的理解。然而，對本領域技術人員顯而易見的是，在沒有某些或所有這些特定的詳述下，也可以實施本發明。在其它的情況下，沒有詳細描述熟知的特征和/或制備方法是為了避免使本發明不明確的多余內容。參照附圖和下述談論，可更透徹地理解本發明的特征和優點。
本發明的實施方案提供了紅細胞生成素受體激動劑(ERAs)的穩定的制劑，其為使用可植入遞送裝置在緩釋期內以控制速率遞送的。本發明在某種程度上是基于發現了將ERA微粒制劑混懸于非水單相載體而獲得了ERA的混懸液制劑，該制劑在高溫，例如37℃或更高溫度下長期穩定，例如3個月至12個月。在懸浮于載體之前，ERA微粒制劑通常具有低水分含量，優選小于5％。ERA微粒制劑可以使用本領域用于制備蛋白質微粒的已知方法來制備，例如噴霧干燥和冷凍干燥。所述ERA微粒制劑可以全部是純ERA或可以是純ERA與一種或多種助劑或賦形劑制劑的。
術語″ERA″或″紅細胞生成素受體激動劑″指一類可以活化EPO受體的分子。這些分子可包含或不包含與天然hEPO同源性的序列。根據本發明的一個實施方案的ERA可選自具有重組體hEPO生物活性的多肽和蛋白質、EPO類似物、EPO同工型、EPO模擬物、EPO片段、雜種EPO蛋白質、融合蛋白質低聚體和上述多聚體、上述的同系物、上述的糖基化模式變異體(glycosylation pattern variants)、上述的突變蛋白和包含上述列舉物小修飾體的EPO分子。根據本發明的ERAs將不會受到合成或制備方法的限制，包括由重組體(無論產生自cDNA還是基因組DNA)法、化學合成法、轉基因法和基因活化法合成或制備的那些。
特別優選的ERAs為能刺激哺乳動物紅細胞生成的那些。能刺激哺乳動物紅細胞生成的ERAs的實例包括，但不限于，epoetin α(商品名EPREX、ERYPO、PROCRIT)、epoetinβ(商品名NEORECORMON)和darbepoetinα(商品名NESPTM、ARANESP)。darbepoetinα的一種形式描述于PCT公布WO95/05465(Amgen，Inc.)中，將其教導性內容引入本文作為參考。在WO95/05465公布中，darbepoetinα包括hEPO的類似物，其含有包括至少一個另外的位點或至少一個用于糖基化位點重排的氨基酸序列。糖基化位點位于N-連接的或O-連接的碳水化合物鏈。
表明能刺激哺乳動物紅細胞生成的其它ERAs包括hEPO類似物，例如在PCT公布WO 99/66054(Genzyme Transgenics Corp)中描述的人血清白蛋白融合蛋白質，將其教導性內容引入本文作為參考，和EPO突變體，例如在PCT公布WO 99/38890(Beth IsraelDeaconess Medical Center)中描述的，將其教導性內容引入本文作為參考。在WO 99/38890公布中，EPO突變體包括分離的核酸編碼的EPO，其中在非編碼區域，核酸具有一個或多個突變，且EPO具有改變的生物活性。在一個實施方案中，突變位于非編碼區域的51位。
表明能刺激哺乳動物紅細胞生成的其它ERAs包括EPOω，其可產生自描述于U.S.專利No.5,688,679(Powell)中的hEPO基因的Apa I限制性片斷，將其教導性內容引入本文作為參考，和改變的糖基化hEPO，例如描述于PCT公布WO 99/11781(Hoechst MarionRoussel Deutschland GMBH)中，將其內容引入本文作為參考。在WO99/11781公布中，改變的糖基化hEPO包括具有EPO的部分或所有主要結構構型的多肽，其為外原性DNA序列的真核表達產物。
證實能刺激哺乳動物紅細胞生成的另一種ERA包括聚乙二醇(PEG)共軛的紅細胞生成素類似物，其公開于例如PCT公布WO98/05363(Ortho Pharmaceutical Corporation)中，將其教導性內容引入本文作為參考，和WO 01/76640(Amgen，Inc.)，將其教導性內容引入本文作為參考，和U.S.專利No.5,643,575(Martinez等.)，將其內容引入本文作為參考。
其它的實例包括用于表達內源性人EPO的修飾的細胞系，如描述于PCT公布WO 99/05268(Boehringer Mannheim GMBH)中，將其教導性內容引入本文作為參考，和WO 94/12650(transkaryoticTherapies，Inc)，將其教導性內容引入本文作為參考。ERAs的組織和細胞保護形式也包括在內。
根據本發明的ERAs也可包括長效形式的EPO。如本文使用的″長效EPO″包括具有循環半衰期增加的EPO，典型地通過修飾獲得，例如降低免疫原性和清除率，和包囊在聚合物微球體中的EPO的緩釋組合物和制劑。
長效EPO的一個實例公開于PCT公布WO 02/49673(F.Hoffman-La Roche AG)中，將其內容引入本文作為參考。WO02/49673公布描述了包含具有N-末端α-氨基的紅細胞生成素糖蛋白的共軛物，選自hEPO或其類似物，該類似物具有通過通過添加1-6糖基化位點或糖基化位點重排來修飾的hEPO序列，其中糖蛋白共價連接至PEG基。
長效EPO的其它實例包括，但不限于公開于PCT公布WO02/32957(Chugal Seiyaku Kabushiki Kaisha，Japan)中的PEG-修飾的EPO，描述于PCT公開WO 94/28024(Enzon，Inc.)中的具有紅細胞生成活性和具有至少一個與非抗原性聚合物共價連接的氧化的碳水化物部分的糖蛋白共軛物，及使用琥珀酰亞胺基羧甲基化PEG(SCM-PEG)、琥珀酰亞胺基丙酸酯PEG(SPA-PEG)和SBA-PEG制備的其它PEG-EPO。
在本發明的一個實施方案中，在懸浮于非水單相載體之前，在37℃或更高溫度下，ERA可穩定地防止聚集。在一個實施方案中，含有穩定劑和緩沖劑的ERA穩定地防止聚集。在一個實施方案中，穩定劑包括糖。糖在ERA微粒制劑中的含量可以為0.1至99.9％重量。可包括在微粒制劑中的糖的實例包括，但不限于，蔗糖、海藻糖、葡萄糖、乳糖、麥芽糖和果糖。在一個實施方案中，在微粒制劑中使用的緩沖劑的含量為0.1至99.8％重量。優選地，緩沖劑具有的pH值為5.0至8.0，更優選地為5.5至7.5。在一個實施方案中，緩沖劑在溶液中的濃度為5mM至50mM。緩沖劑的實例包括，但不限于檸檬酸鹽、組氨酸、磷酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、三羥甲基氨基甲烷、醋酸鹽、碳酸鹽和甘氨酸-甘氨酸(gly-gly)。在這些實例中，檸檬酸鹽and組氨酸緩沖劑是最優選的。穩定劑與ERA的比率可以改變。使用檸檬酸鹽緩沖劑時，穩定劑和ERA的比率優選為大于2.0。
在本發明的其它實施方案中，在ERA微粒制劑中使用的穩定劑可進一步包括一種或多種選自下述的組分氨基酸、多元醇和聚合物。微粒制劑可包括0至99.9％重量的氨基酸，0至99.9％重量的多元醇，和0至99.9％重量的聚合物。可加入到微粒制劑中的氨基酸的實例包括，但不限于組氨酸、甘氨酸、丙氨酸、L-亮氨酸、谷氨酸、異亮氨酸、甲硫氨酸、L-蘇氨酸、2-苯胺和精氨酸。可加入到微粒制劑中的多元醇的實例包括，但不限于脫水山梨醇和甘露醇。可加入到微粒制劑中的聚合物的實例包括，但不限于聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、葡聚糖和丙二醇。
微粒制劑可包括其它的賦形劑，選自例如表面活性劑、填充劑和鹽。微粒制劑可包括0至10wt％，優選0至5wt％的表面活性劑，0至99.9wt％，優選0至70wt％的填充劑和0至99.9wt％，優選0至70wt％的鹽。包括在微粒制劑中的表面活性劑可以是離子型的或非離子型的。表面活性劑的實例包括，但不限于聚氧乙烯(20)脫水山梨醇單月桂酸酯(商品名TWEEN20)、聚氧乙烯山梨聚糖單油酸酯(商品名TWEEN80)、聚氧乙烯-聚氧丙二醇(商品名PLURONICF68)和十二烷基硫酸鈉(SDS)。填充劑的實例包括，但不限于，甘露醇和甘氨酸。鹽的實例包括，但不限于氯化鈉、氯化鈣和氯化鎂。
下述表2列舉了穩定地防止聚集的凍干Epoetinα(EPO)組合物，以及當將該組合物儲存在37℃下三個月時，它們的總可溶性聚集體，其通過尺寸排阻色譜法(SEC)測定。
表2
適用于本發明的非水單相載體可以是任意混合溶劑、聚合物(液體和非液體)、非聚合物(液體和非液體)和表面活性劑。選擇載體的組分以使載體能與水相混溶，盡管載體的每種組分易于與水混溶并不是必要的。選擇并混合物載體的組分以使得到的載體為均勻系統，即在物理上和化學上都是均勻的。所述載體為可生物降解的，其中其在對生物環境的應答期內崩解或分解。載體在生物環境中的崩解可通過一種或多種物理或化學方法來進行，例如酶促作用、氧化作用、還原作用、水解作用(例如蛋白水解作用)、移位(displacement)或增溶作用的溶解、乳化作用或膠束形成。
選擇本發明載體的組分，以使載體具有的粘性為大約1,000至10,000,000泊(poise)，優選10,000至250,000泊。為了在高溫，例如37℃或更高下保持一段時間的穩定性，選擇載體的組分以使載體不會與ERA反應。當載體的組分包括聚合物和溶劑時，載體優選地包含幾乎不會從溶劑中相分離的聚合物，當在給藥期間載體與水混合時，例如可減少遞送裝置部分或完全堵塞事件。選擇載體的組分，以使載體對選擇的ERA幾乎沒有可溶性，從而保持選擇的ERA為無水微粒，從而獲得了選擇的ERA的穩定性。
在一個實施方案中，載體包括至少一種聚合物。所述聚合物優選為生物相容的，且可以是可生物降解的或非生物降解的。在形成載體中有用的聚合物的實例包括，但不限于吡咯烷酮例如聚乙烯吡咯烷酮(具有的分子量為2,000至1,000,000)、聚(丙交酯)、聚(乙交酯)、聚(丙交酯乙交酯)、聚乳酸乙醇酸(PLGA)、聚(乳酸)、聚(乙醇酸)、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物(在37℃顯示出高粘度)，例如PLURONIC105，和不飽和醇的酯或醚例如醋酸乙烯酯。載體也可包括能與聚合物混合獲得載體的任意可藥用溶劑，所述載體為非水的、單相的、生物相容的，且能與水混溶。在形成載體中有用的溶劑的實例包括，但不限于苯甲酸芐酯(BB)、苯甲醇(BA)、月桂基乳酸酯(LL)、月桂醇(LA)、聚乙二醇、四氫呋喃聚乙二醇醚(glycofural)(GF)、維生素E。
載體可包括多于一種不同的聚合物或不同等級的單一聚合物。載體可同時包括多于一種與聚合物混合的溶劑。特別地，需要兩種或多種溶劑來提供都能在水混中溶，且能促進制備穩定的ERA制劑的載體。包括在載體中的聚合物和溶劑的含量可改變，以提供具有預期性能特性的載體。通常，載體包括大約40至80wt％的聚合物和大約20至60wt％的溶劑。
除了聚合物和溶劑，載體也可包括其它的賦形劑，例如一種或多種表面活性劑或防腐劑。可在載體中使用的表面活性劑包括，但不限于聚山梨酯例如以商品名TWEEN出售的，乙烯氧化物-丙烯氧化物共聚物例如以商品名PLURONIC出售的，脫水山梨醇的脂肪酸酯例如以商品名SPAN出售的，甘油基辛酸酯，PEG-8辛酸癸酸甘油酯，聚甘油基-6油酸酯，二辛基鈉，磺基丁二酸酯和維生素E TPGS。表面活性劑可包括在載體中，以便當將制劑遞送到使用環境中時能促進ERA從載體釋放，或當將ERA懸浮在載體中時能保持ERA的穩定性。當包括表面活性劑時，其典型地占載體的量為小于20wt％，優選地小于10wt％，更優選地小于5wt％。可在載體中使用的防腐劑包括，例如抗氧劑和抗微生物劑。可用作抗氧劑的可能的實例包括，但不限于生育酚(維生素E)、抗壞血酸、抗壞血酸棕櫚酸酯、丁羥茴醚、丁基化的羥基甲苯和沒食子酸丙酯。當將一種或多種防腐劑加入載體中時，其用量可根據應用、使用的防腐劑和想要的結果而改變。通常，防腐劑的量為僅足夠獲得想要的防腐效果的量。
然而，所述載體不限于包括聚合物和溶劑的那些。作為進一步的實例，載體可以包括非聚合物。非聚合物質的實例包括疏水性糖類物質、有機凝膠或起單相載體作用的類脂物質。示范性糖類物質包括，但不限于在室溫或生理學溫度下以流體存在的蔗糖酯，例如蔗糖乙酸異丁酸酯(SAIB)。SAIB為一種液體非聚合物。某些非聚合物質如SAEB可被用作″neat″，即不加入其他溶劑。包括非聚合材料的載體可同時包括一種或多種溶劑。包括非聚合材料的載體可同時包括一種或多種表面活性劑，其中的某些實例已在上述給出。包括非聚合材料的載體可同時包括防腐劑，其中的某些實例已在上述給出。
非水單相載體可以載有各種量的ERA微粒制劑以提供混懸液制劑，其能在選擇的時期內以想要的比率給藥ERA。混懸液制劑可包括0.1至40wt％，優選0.1至20wt％的ERA。混懸液制劑使其能以想要的流速從可植入遞送裝置中分散。可制劑混懸液制劑以在幾個月至一年內遞送1ng/天至600μg/天的ERA。當ERA從設計提供低流率的滲透泵植入物中遞送時，優選地將混懸液制劑制成用于遞送0.5至5μg/天的形式，流量為大約1.5μl/天，特別優選1.0μl/天。應當注意，所述混懸液制劑不限于可植入遞送裝置例如泵植入物，但也可能被用作貯存注射液(depot injection)。
根據本發明的實施方案，本發明也包括再由ERA混懸液制劑的可植入遞送裝置。可植入遞送裝置可包含具有下述特性的任意輸送系統裝置在植入患者后，其能在緩釋期內，以控釋速率遞送可流動制劑。根據本發明的可植入遞送裝置可包括，例如滲透泵植入物，例如以商品名DUROS出售的，調節劑類型的泵植入物，例如售自如Codman of Raynham，Massachusetts，Medtronic of MinneapolisMinnesota和Tricumed Medinzintechnik GmbH of Germany，或其它非滲透泵植入物。
研究旨在評價EPO(epoetinα)在非水單相載體中的微粒制劑的穩定性。微粒制劑的穩定性使用尺寸排阻色譜法(SEC)來評價。根據EPO負載量和總可溶性聚集體來評價穩定性。EPO負載量為總的可溶性EPO在包括單體、二聚物、及其它較高分子量產品的微粒制劑中的百分比。EPO負載量提供有關在存貯或遞送期間是否形成大量不溶性EPO的某些信息。總可溶性聚集體為比單體大且可溶于水的EPO有關化合物的百分數。
下述實施例是用于闡述的目的，而不意味著以與本文描述的不同方式限制本發明。
實施例1
如下制備EPO微粒制劑獲得呈冷凍溶液的EPO的本體溶液，具有的濃度為約3.1mg/ml。用10mM組氨酸緩沖溶液滲析EPO溶液。按想要的比率的EPO與蔗糖與表面活性劑，將蔗糖(穩定劑)和TWEEN20(表面活性劑)加入到滲析的EPO溶液。將緩沖溶液噴霧干燥成含有EPO∶蔗糖∶Tween20∶10mM組氨酸的比率等于1∶4.53∶0.03∶0.50，pH為6.9，且EPO負載量為16.5％。
實施例2
評價在高溫下貯存的EPO微粒制劑的穩定性。將如在實施例1中制備的EPO三個微粒制劑樣品貯存在40℃下3個月。在初始時、1個月、2個月和3個月使用SEC分析樣品。在初始時間點，EPO微粒制劑具有的平均粒度為約4.5μm，玻璃化轉變溫度為54.9±5.6℃，含水量為1.16±0.01％。下述表3顯示穩定性結果。當將其貯存在40℃下3個月時，結果顯示出EPO微粒穩定地防止聚集。
表3
實施例3
如下制備混懸液制劑如在實施例1中的描述，將EPO微粒制劑懸浮于Ceraphyl31/PVP載體中，靶微粒負荷為大約10％(w/w)。
實施例4
在40℃下，將如在實施例3中制備的三個混懸液樣品貯存在玻璃容器中3個月。在初始時、1個月、2個月和3個月使用SEC分析樣品。下述表4顯示了穩定性結果。在3個月觀察到混懸液的總可溶性聚集體為大約1.57％，與之比較，在3個月，EPO粉末的為0.1％。結果表明，當在40℃下貯存3個月時，懸浮在Ceraphyl31/PVP載體中的EPO為穩定的。
表4
研究旨在評價使用可植入遞送裝置例如滲透泵植入物時，懸浮于非水單相載體中的EPO微粒制劑的釋放速率。圖1顯示了在研究中使用的滲透泵植入物100的示意圖。滲透泵植入物100包括圓柱狀體102，由鈦制成，具有開口端104、106。擴散緩和器(diffusionmoderator)108封固在圓柱狀體102的端口106。擴散緩和器108具有導管110，其允許液體從圓柱狀體102的內部輸送到外部。由擴散緩和器108提供的導出管110為直形的。然而，也可預期除了直形外的其它結構的擴散緩和器，其也包括在本發明內。在該研究中，使用直形遞送導管的擴散緩和器，該導管的直徑為0.25mm至0.5mm，長度為1.5mm。將半透膜114插入到圓柱狀體102的端口104，形成圓柱狀體102的外部和內部之間的流體可滲透屏障。將柱塞116和滲透劑122置于圓柱狀體102中。藥物儲庫120定義為圓柱狀體102的內部。
下述實施例是用于闡述的目的，而不意味著以與發本文描述的不同方式限制本發明。
實施例5
將在實施例3中制備的大約150μl(大約150mg)的混懸液裝入滲透泵植入物100的藥物儲庫120中，如在124(圖1)所示。靶劑量為3000IU/天(24μg/天)。
實施例6
如在實施例5中所述制備幾個滲透泵。將每個滲透泵的薄膜端置入裝有3mL磷酸鹽緩沖液(PBS)的堵塞式(stoppered)Vacutainer中，將滲透泵的擴散緩和器端置入干燥的Vacutainer中。將系統置入封端的試管中，擴散緩和器朝下，并部分浸入37℃水浴中。7天后，從水浴中取出系統的部分，將系統的擴散緩和器端的干燥的Vacutainers用裝有2.5mL釋放速率介質(20mM檸檬酸鹽和50mg/mL蔗糖，pH為6.9)的vacutainers替換，將系統放回水浴。因此，給系統的部分泵入釋放速率介質(泵入釋放速率介質)，同時其它部分泵入空容器(泵入空氣)。
在特定的時間點，為了給系統泵入釋放速率介質，將擴散緩和器端的vacutainers用新的裝有2.5ml入上述的釋放速率介質的vacutainers替換。使用高效液相色譜(HPLC)分析從除去擴散緩和器端的vacutainers中收集的樣品。在特定的時間點，為了給系統泵入空氣，將系統從水浴中移出，將擴散緩和器端的vacutainers替換為新的干的vacutainers，再將系統放回水浴。稱重從除去擴散緩和器端的vacutainers中收集的樣品，然后使用HPLC分析。為了積累足夠的物質用于分析，收集在3至4天內釋放的制劑。
將在37℃下于3個月內每天的釋放速率繪制在圖2A和2B中。圖2A顯示給泵入釋放速率介質的系統的釋放速率。圖2B顯示了泵入空氣的系統的釋放速率。結果表明，在37℃下，于3個月內，系統以常數遞送EPO，大約為靶向速率(23.5μg)(零級速率遞送)。在2.5個月的時間點，使用細胞增殖法評價釋放的樣品的生物活性。結果顯示在圖3中。結果顯示出在37℃下，于2.5個月內，與本體溶液相比，釋放的EPO的生物活性沒有明顯降低。在37℃，于2.5個月內，釋放的EPO包含大于99％的單體。
雖然本發明參照有限的實施方案進行了描述，從本發明公開的內容受益的本領域技術人員應當理解，可以設計其它的實施方案，而不會背離如本文公開的本發明的范圍。下面概述了本發明的示范性實施方案。
權利要求
1.用于治療用途的混懸液制劑，包含顯示出粘性流體特性的非水單相載體；和，包含分散在載體中的紅細胞生成素受體激動劑的微粒制劑。
2.權利要求
1的混懸液制劑，其在40℃下穩定至少3個月。
3.權利要求
1的混懸液制劑，其在40℃下穩定達12個月。
4.權利要求
1的混懸液制劑，其中在分散于載體中之前，微粒的含水量小于5wt％。
5.權利要求
1的混懸液制劑，其中微粒制劑進一步包含緩沖劑和選自下述的穩定劑糖、氨基酸、多元醇、聚合物及其組合。
6.權利要求
5的混懸液制劑，其中所述緩沖劑選自組氨酸和檸檬酸鹽緩沖劑。
7.權利要求
5的混懸液制劑，其中糖為蔗糖。
8.權利要求
5的混懸液制劑，其中緩沖劑為檸檬酸鹽緩沖劑，且穩定劑與紅細胞生成素受體激動劑的比率為大于2.0。
9.權利要求
5的混懸液制劑，其中微粒制劑進一步包含表面活性劑、填充劑和鹽中的至少一種。
10.權利要求
1的混懸液制劑，其中載體包含選自溶劑、聚合物、非聚合物和表面活性劑中的一種或多種組分。
11.權利要求
1的混懸液制劑，其中在混懸液制劑中，紅細胞生成素受體激動劑的含量為大約0.1至40wt％。
12.權利要求
1的混懸液制劑，其中紅細胞生成素受體激動劑選自epoetinα、epoetinβ、和darbepoetinα。
13.權利要求
1的混懸液制劑，其使用可植入遞送裝置遞送。
14.權利要求
1的混懸液制劑，其在使用環境中，能以靶劑量連續釋放紅細胞生成素受體激動劑達12個月。
15.刺激患者中紅細胞生成的方法，包括給藥患者有效量的混懸液制劑，該制劑包含顯示出粘性流體特性的非水單相載體；和包含分散在載體中的紅細胞生成素受體激動劑的微粒制劑。
16.權利要求
15的方法，其中給藥患者經由可植入遞送裝置遞送。
17.權利要求
15的方法，其中給藥患者為長期連續給藥。
18.可植入遞送裝置，包含儲庫，其包含在使用環境中能提供以有效速率連續遞送紅細胞生成素受體激動劑的足量混懸液制劑，所述混懸液制劑包含顯示出粘性流體特性的非水單相載體，和包含分散在載體中的紅細胞生成素受體激動劑的微粒制劑。
19.權利要求
18的可植入遞送裝置，其提供連續遞送紅細胞生成素受體激動劑達3個月。
20.權利要求
18的可植入遞送裝置，其提供連續遞送紅細胞生成素受體激動劑達12個月。
專利摘要
用于治療用途的混懸液制劑，包含顯示出粘性流體特性的非水單相載體；和，包含分散在載體中的紅細胞生成素受體激動劑的微粒制劑。
文檔編號A61K38/18GK1993108SQ200580026338
公開日2007年7月4日 申請日期2005年8月4日
發明者劉葵, M·A·德斯賈丁, B·希爾, Z·李 申請人:阿爾扎公司導出引文BiBTeX, EndNote, RefMan