本(ben)發(fa)明(ming)涉及有機合(he)(he)成和藥(yao)物化學領(ling)域，具體涉及組合(he)(he)物、制備方法及其用途。
背景技術：
鼻(bi)(bi)(bi)炎(yan)(yan)(yan)為(wei)臨床常(chang)見病(bing)和多(duo)發(fa)(fa)病(bing)，鼻(bi)(bi)(bi)炎(yan)(yan)(yan)的(de)發(fa)(fa)生主要(yao)與(yu)過(guo)敏反應有關(guan)，屬于免(mian)疫性炎(yan)(yan)(yan)癥的(de)范疇。目前，治療(liao)(liao)鼻(bi)(bi)(bi)炎(yan)(yan)(yan)主要(yao)采用特非那丁等(deng)抗組胺藥(yao)物或曲尼司特、酮替芬等(deng)抗過(guo)敏藥(yao)物，這些藥(yao)物對鼻(bi)(bi)(bi)炎(yan)(yan)(yan)的(de)慢性化和反復發(fa)(fa)作療(liao)(liao)效較差或無(wu)效。因此，成分明確、質量可控且安全高(gao)效的(de)小分子化合物在研制鼻(bi)(bi)(bi)炎(yan)(yan)(yan)治療(liao)(liao)藥(yao)物方面，具有潛在的(de)價值。
從天(tian)然產物(wu)中尋找(zhao)化(hua)合物(wu)或先導化(hua)合物(wu)并(bing)進行(xing)結構(gou)修飾獲(huo)得其衍生物(wu)，從而得到高效低毒(du)的潛在藥物(wu)最(zui)有重要(yao)價值。
本(ben)發明涉(she)及(ji)的化(hua)合(he)物(wu)I是一(yi)個2011年發表(biao)(Fan-Yu Meng et al.,2011.Schiglautone A,a New Tricyclic Triterpenoid with a Unique 6/7/9-Fused Skeleton from the Stems of Schisandra glaucescens.Organic Letters 13(2011)1502–1505)的化(hua)合(he)物(wu)，我們對(dui)化(hua)合(he)物(wu)I進行了(le)結(jie)構修飾，獲得了(le)兩個新的衍生物(wu)即化(hua)合(he)物(wu)III和化(hua)合(he)物(wu)IV，并(bing)用化(hua)合(he)物(wu)III和化(hua)合(he)物(wu)IV制備了(le)組合(he)物(wu)，并(bing)對(dui)該組合(he)物(wu)抗鼻炎(yan)活性進行了(le)評價，其具有抗鼻炎(yan)活性。
技術實現要素：
本發明公開了一(yi)個新的(de)組合(he)物(wu)，該(gai)組合(he)物(wu)由化(hua)合(he)物(wu)III和化(hua)合(he)物(wu)IV組成，該(gai)組合(he)物(wu)中化(hua)合(he)物(wu)III和化(hua)合(he)物(wu)IV的(de)質(zhi)量百(bai)分數分別為(wei)50％和50％。
本發(fa)明公(gong)開的組合(he)物(wu)可以制成(cheng)藥(yao)學上(shang)可接受的鹽(yan)或藥(yao)學上(shang)可接受的載體。
藥(yao)效(xiao)(xiao)學實驗表(biao)明(ming)，本發(fa)(fa)明(ming)的(de)組合(he)物具(ju)有(you)較好(hao)的(de)抗鼻炎作用。本發(fa)(fa)明(ming)的(de)藥(yao)學上可接受的(de)鹽具(ju)有(you)同樣的(de)藥(yao)效(xiao)(xiao)。
組合物(wu)10mg/kg口服給藥，對抗原(卵白蛋白)和組胺所致大鼠搔(sao)抓鼻(bi)部、打噴嚏反應(ying)及(ji)鼻(bi)腔血管(guan)通(tong)透(tou)性升(sheng)高具有抑制作用，因(yin)此，可(ke)用于制備治療(liao)鼻(bi)炎(yan)的藥物(wu)。
以(yi)下通過實施例(li)(li)對本發明作進一步詳細的說明，但本發明的保(bao)護(hu)范圍不受(shou)具體實施例(li)(li)的任何限制，而是由權利要求加以(yi)限定。
具體實施方式
實施例1 化(hua)合(he)物Schiglautone A的(de)制備
化合物Schiglautone A(I)的制備方法(fa)參照Fan-Yu Meng等人發表(biao)的文獻(Fan-Yu Meng et al.,2011.Schiglautone A,a New Tricyclic Triterpenoid with a Unique 6/7/9-Fused Skeleton from the Stems of Schisandra glaucescens.Organic Letters 13(2011)1502–1505)的方法(fa)。
實(shi)施例2 Schiglautone A的(de)O-溴(xiu)乙基(ji)衍生物(II)的(de)合成(cheng)
將化合物(wu)(wu)I(502mg，1.00mmol)溶于(yu)15mL苯，向溶液(ye)中加(jia)入四丁(ding)基(ji)溴化銨(TBAB)(0.08g)，1,2-二溴乙烷(7.520g，40.00mmol)和6mL的50％氫氧化鈉(na)溶液(ye)。混合物(wu)(wu)在(zai)35攝氏度攪(jiao)拌8h。8h之后將反應液(ye)倒入冰(bing)水中，立即(ji)用二氯(lv)甲烷萃取(qu)兩次(ci)，合并(bing)有機(ji)相(xiang)溶液(ye)。然后對有機(ji)相(xiang)溶液(ye)依次(ci)用水和飽和食鹽水洗(xi)滌3次(ci)，再用無水硫酸(suan)鈉(na)干燥，最后減壓濃縮去除溶劑得(de)(de)到(dao)產物(wu)(wu)粗品。產物(wu)(wu)粗品用硅膠柱層析純化(流動相(xiang)為(wei)：石油醚(mi)/丙酮(tong)＝100:1.0，v/v)，收集棕色(se)集中洗(xi)脫(tuo)帶(dai)并(bing)揮去溶劑即(ji)得(de)(de)到(dao)化合物(wu)(wu)II的棕色(se)粉末(508mg，71％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.40(s,1H),6.10(s,1H),5.63(s,1H),5.53(s,1H),3.85(d,J＝11.2Hz,4H),3.52(d,J＝10.8Hz,4H),2.96(s,1H),2.20(s,1H),2.16(s,2H),2.00(s,1H),1.84(d,J＝13.9Hz,4H),1.69(s,1H),1.58(dd,J＝22.2,8.5Hz,4H),1.51(s,1H),1.47(s,1H),1.26(dd,J＝9.1,4.4Hz,4H),1.21(s,1H),1.08–0.98(m,4H),0.96-0.94(m,9H),0.94-0.85(m,6H).
13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ211.46(s),209.14(s),170.06(s),161.12(s),143.51(s),132.01(s),127.77(s),85.96(s),82.40(s),70.19(s),69.10(s),57.14(s),52.73(s),51.90(s),45.77(s),40.67(s),38.57(s),38.32(s),35.04(s),33.55(s),33.27(s),29.85(s),28.98(s),26.71(s),25.50(s),24.05(s),22.31(s),21.06(s),20.56(s),20.00(s),18.69(s),18.11(s),15.07(s).
HRMS(ESI)m/z[M-H]-calcd for C34H51Br2O6:715.2032；found 715.2027.
實施(shi)例(li)3 Schiglautone A的O-(三唑基(ji))乙基(ji)衍(yan)生物(III)的合成
將化合(he)物II(358mg，0.5mmol)溶于10mL乙腈當中(zhong)，向其(qi)中(zhong)加(jia)入無(wu)水(shui)碳(tan)酸(suan)鉀(jia)(345mg，2.5mmol)，碘化鉀(jia)(84mg，0.5mmol)和(he)1,2,3-三(san)氮唑(2760mg，40mmol)，混合(he)物加(jia)熱(re)回流(liu)3h。反應結束后(hou)將反應液倒入冰水(shui)中(zhong)，用(yong)等量二(er)氯甲(jia)烷(wan)萃取2次，合(he)并(bing)有(you)機(ji)相(xiang)。依次用(yong)水(shui)和(he)飽和(he)食鹽水(shui)洗(xi)滌合(he)并(bing)之(zhi)后(hou)的(de)有(you)機(ji)相(xiang)，再用(yong)無(wu)水(shui)硫酸(suan)鈉干燥，減壓濃(nong)縮去(qu)除溶劑得到產物粗品。產物粗品用(yong)硅膠柱層析純化(流(liu)動相(xiang)為(wei)：石油醚/丙酮＝100:1.0，v/v)，收集淡(dan)黃色集中(zhong)洗(xi)脫帶即得到化合(he)物III的(de)黃色膠狀固體(245.7mg,71％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ18.00(s,1H),7.96(d,J＝15.5Hz,2H),7.67(d,J＝20.5Hz,2H),6.10(s,1H),5.63(s,1H),5.33(s,1H),4.29(d,J＝19.8Hz,2H),4.08(d,J＝4.0Hz,2H),3.83(d,J＝4.8Hz,4H),3.47(s,1H),2.39(d,J＝2.9Hz,3H),2.16(s,1H),1.84(d,J＝0.5Hz,4H),1.68–1.61(m,3H),1.61–1.50(m,3H),1.46(s,1H),1.39(d,J＝11.0Hz,2H),1.30–1.21(m,2H),1.21(s,1H),1.05–0.70(m,19H).
13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ211.62(s),209.42(s),170.24(s),161.39(s),143.68(s),137.15(s),132.19(s),128.04(s),120.80(s),86.24(s),82.58(s),66.14(s),65.60(s),57.43(s),52.89(s),52.18(s),46.47(s),46.06(s),40.83(s),38.85(s),38.50(s),35.31(s),33.72(s),30.12(s),29.15(s),27.00(s),25.66(s),24.33(s),22.49(s),21.33(s),20.73(s),20.29(s),18.85(s),18.39(s),15.25(s).
HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C38H57N6O6:693.4340；found:693.4338。
實施例(li)4 Schiglautone A的O-(二(2-甲硫基乙基)胺基)乙基衍生物的合成
1、Schiglautone A的(de)O-(二(er)羥乙胺基)乙基衍生物的(de)合成
將化(hua)(hua)合(he)(he)物(wu)(wu)II(358mg，0.5mmol)溶于15mL乙腈(jing)，加入無(wu)水碳酸鉀(0.345g，2.5mmol)，碘化(hua)(hua)鉀(0.084g，0.5mmol)和(he)二乙醇(chun)胺(an)(1.0514g，10mmol)，混合(he)(he)物(wu)(wu)加熱(re)回流9h。反應結束后(hou)將反應液倒入冷水中，用(yong)二氯甲烷(wan)萃取(qu)三(san)次，合(he)(he)并有(you)機相，依次用(yong)水和(he)飽和(he)食鹽水洗(xi)滌，無(wu)水硫酸鈉干(gan)燥，減壓濃縮去除溶劑。產物(wu)(wu)用(yong)硅膠柱層析純化(hua)(hua)(石油醚/丙(bing)酮100:1，v/v)，得到Schiglautone A的O-(二羥(qian)乙胺(an)基)乙基衍生物(wu)(wu)的淡(dan)黃色固體(ti)(0.199g,52％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ17.77(s,1H),6.00(s,1H),5.40(s,1H),5.20(s,1H),3.37(d,J＝17.8Hz,4H),3.28(s,8H),2.87(s,1H),2.51(d,J＝6.5Hz,4H),2.43(s,8H),2.24(s,2H),2.06(d,J＝12.7Hz,2H),1.76–1.68(m,5H),1.57(s,1H),1.53–1.39(m,8H),1.36(s,1H),1.24(s,1H),1.20–1.14(m,3H),1.11(s,1H),0.94–0.82(m,10H),0.80(s,3H),0.76(s,3H),0.72(d,J＝20.0Hz,3H).
13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ211.39(s),208.98(s),169.80(s),160.73(s),143.02(s),131.42(s),127.05(s),85.91(s),82.25(s),66.70(s),65.63(s),58.62(s),56.55(s),56.61(s),53.30(s),52.45(s),51.52(s),45.29(s),40.06(s),38.52(s),38.17(s),34.73(s),33.17(s),29.35(s),28.38(s),26.34(s),25.00(s),23.45(s),22.05(s),20.67(s),20.07(s),19.31(s),18.41(s),17.73(s),14.59(s).
HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C42H73N2O10:765.5265；found:765.5261。
2、Schiglautone A的O-(二(er)氯乙(yi)胺基(ji))乙(yi)基(ji)衍生(sheng)物的合成
按照(zhao)上述(shu)步驟制備(bei)1g的(de)Schiglautone A的(de)O-(二羥乙(yi)胺(an)(an)基(ji))乙(yi)基(ji)衍生物(wu)，取Schiglautone A的(de)O-(二羥乙(yi)胺(an)(an)基(ji))乙(yi)基(ji)衍生物(wu)(382mg，0.5mmol)溶于8mL氯仿，逐(zhu)滴加入(ru)氯化亞(ya)砜(0.238g，2mmol)，反應物(wu)加熱回流2h。將反應物(wu)冷卻(que)至室溫(wen)，滴加甲醇分(fen)解過量的(de)氯化亞(ya)砜，減壓(ya)濃縮除去(qu)溶劑。產物(wu)經硅膠柱(zhu)層析純化(石油(you)醚/丙酮100:1，v/v)，得到Schiglautone A的(de)O-(二氯乙(yi)胺(an)(an)基(ji))乙(yi)基(ji)衍生物(wu)的(de)淡(dan)黃色膠狀固體(0.297g，71％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.87(s,1H),6.01(s,1H),5.50(d,J＝8.4Hz,2H),3.61(s,4H),3.55(s,4H),3.45(s,2H),3.40(s,2H),2.98(s,1H),2.73(d,J＝17.4Hz,4H),2.67–2.57(m,6H),2.54(s,2H),2.40(s,1H),2.10(s,1H),1.99(s,2H),1.78(s,1H),1.73(d,J＝16.9Hz,4H),1.58(d,J＝3.0Hz,2H),1.46(d,J＝3.0Hz,2H),1.43(s,1H),1.37(s,1H),1.22(s,1H),1.17(dd,J＝18.9,11.1Hz,4H),0.95–0.83(m,10H),0.80(d,J＝20.0Hz,3H),0.78(d,J＝20.0Hz,3H),0.73(d,J＝20.0Hz,3H).
13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ211.19(s),208.87(s),169.79(s),160.85(s),143.24(s),131.74(s),127.50(s),85.69(s),82.13(s),66.71(s),65.84(s),56.87(s),55.80(s),53.19(s),52.44(s),51.64(s),45.51(s),40.38(s),39.22(s),38.30(s),38.05(s),34.77(s),33.28(s),29.56(s),28.72(s),26.45(s),25.21(s),23.79(s),22.05(s),20.77(s),20.30(s),19.76(s),18.41(s),17.85(s),14.81(s).
HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C42H69Cl4N2O6:839.3880；found:839.3881。
3、Schiglautone A的O-(二(2-甲硫基乙基)胺基)乙基衍生物(IV)的合成
按(an)照上述(shu)步驟制備1g的(de)(de)Schiglautone A的(de)(de)O-(二氯乙胺基)乙基衍生物(wu)，將Schiglautone A的(de)(de)O-(二氯乙胺基)乙基衍生物(wu)(0.419g，0.5mmol)溶于(yu)15mL乙醇，室溫下加入(ru)甲硫醇鈉(0.21g，3mmol)，反應物(wu)加熱回(hui)流(liu)3h。減壓濃(nong)縮除去(qu)溶劑，所得(de)產物(wu)用硅(gui)膠柱層析進行純化(hua)(石油醚/丙酮(tong)100:0.2，v/v)，得(de)到黃(huang)色固體物(wu)，即化(hua)合物(wu)IV(0.296g，67％)。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d1)δ13.21(s,1H),6.02(s,1H),5.48(s,1H),5.44(s,1H),3.45(s,2H),3.38(s,2H),3.00(s,1H),2.57–2.48(m,20H),2.16–2.09(m,4H),1.96(s,12H),1.73(d,J＝15.4Hz,4H),1.55(s,1H),1.44(dd,J＝7.8,2.8Hz,4H),1.35(s,1H),1.29–1.14(m,6H),0.97–0.49(m,19H).
13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ211.72(s),209.42(s),170.36(s),161.38(s),143.79(s),132.31(s),128.03(s),86.24(s),82.70(s),67.24(s),66.39(s),57.44(s),53.73(s),53.00(s),52.69(s),52.17(s),46.06(s),40.95(s),38.84(s),38.61(s),35.32(s),33.82(s),32.41(s),30.13(s),29.25(s),27.00(s),25.77(s),24.34(s),22.59(s),21.33(s),20.85(s),20.28(s),18.96(s),18.40(s),15.35(s),15.03(s).
HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C46H81N2O6S4+:885.4977；found:885.4979。
實施例5 本發明組(zu)合物對(dui)卵白蛋白引起(qi)大鼠過敏性鼻炎(yan)的(de)影(ying)響
雄性(xing)SD大鼠(shu)，體重180～220g，腹腔(qiang)注射卵(luan)白蛋(dan)白1mg及氫(qing)氧化鋁凝膠10mg，其后隔日注射1次(ci)(ci)，共7次(ci)(ci)。從第14天始(shi)，每(mei)日在大鼠(shu)兩側鼻(bi)腔(qiang)內滴(di)入1mg/ml卵(luan)白蛋(dan)白生理鹽水溶液10ul，共7次(ci)(ci)。末次(ci)(ci)滴(di)注后立(li)刻(ke)觀察30分鐘內大鼠(shu)打噴嚏及擦鼻(bi)的(de)次(ci)(ci)數，試(shi)驗藥物(wu)于(yu)卵(luan)白蛋(dan)白末次(ci)(ci)滴(di)注前(qian)1小時(shi)口服給予。
組合(he)(he)物(wu)的(de)(de)制備：將研(yan)磨之后過(guo)200目網(wang)的(de)(de)50mg化合(he)(he)物(wu)III的(de)(de)粉末和研(yan)磨之后過(guo)200目網(wang)的(de)(de)50mg化合(he)(he)物(wu)IV的(de)(de)粉末裝入帶蓋(gai)的(de)(de)小管中并用(yong)渦輪攪拌儀(yi)混合(he)(he)即得(de)到100mg組合(he)(he)物(wu)，使用(yong)時(shi)用(yong)水溶解這100mg的(de)(de)組合(he)(he)物(wu)即得(de)到組合(he)(he)物(wu)的(de)(de)溶液。
由(you)表1可見(jian)，組(zu)合(he)(he)物(wu)(10mg/kg)明顯抑(yi)制卵白蛋白所致(zhi)過敏性鼻炎(yan)大鼠的噴嚏和(he)搔抓鼻部(bu)反應(ying)。化合(he)(he)物(wu)III和(he)化合(he)(he)物(wu)IV無此作用。
表1本發明組合物對卵白蛋白引起大鼠過敏性鼻(bi)炎(yan)的影響
*p<0.05，與對照(zhao)組比(bi)較
實(shi)施例(li)6 本(ben)發明(ming)組合物對組胺(an)引起的大(da)鼠鼻炎的影響
雄性SD大鼠，體重180～220g，口服給(gei)予試驗藥物后1小(xiao)時，兩(liang)側(ce)鼻(bi)腔內(nei)滴 入1M組胺(an)生理鹽水溶(rong)液(ye)10ul，觀察30分鐘內(nei)大鼠打(da)噴(pen)嚏及擦鼻(bi)的次數。
由表2可見，本發(fa)明組合(he)物(10mg/kg)明顯減少(shao)組胺所致(zhi)鼻(bi)炎大鼠(shu)的噴嚏(ti)次數，對(dui)搔抓(zhua)鼻(bi)部反(fan)應(ying)呈抑制(zhi)趨勢。化(hua)合(he)物III和化(hua)合(he)物IV無此(ci)作(zuo)用。
表(biao)2本發明(ming)組合物對(dui)組胺引起大(da)鼠(shu)鼻炎的影(ying)響
*p<0.05，與對照組比較
實施例7 本發明組(zu)(zu)合物對(dui)卵白(bai)蛋白(bai)、組(zu)(zu)胺引起大鼠鼻腔血管通透性升高的影響
雄性(xing)SD大(da)鼠，體重180～220g，分(fen)別(bie)以(yi)主(zhu)動致(zhi)敏(min)大(da)鼠和正(zheng)常大(da)鼠觀察(cha)卵(luan)白(bai)(bai)蛋白(bai)(bai)及(ji)組(zu)(zu)胺(an)引(yin)起的鼻(bi)(bi)腔(qiang)血管(guan)通透(tou)性(xing)升高，大(da)鼠的致(zhi)敏(min)方法同(tong)過敏(min)性(xing)鼻(bi)(bi)炎(yan)試驗，在初(chu)次免疫后(hou)第14天(tian)，大(da)鼠腹腔(qiang)注射戊巴比(bi)妥(tuo)鈉40mg/kg，麻醉后(hou)自氣管(guan)向鼻(bi)(bi)腔(qiang)插(cha)管(guan)，固定后(hou)將此插(cha)管(guan)與恒流(liu)泵相連(0.25ml/min0，以(yi)37℃生(sheng)理(li)鹽水沖洗(xi)鼻(bi)(bi)腔(qiang)10分(fen)鐘(zhong)，其(qi)后(hou)大(da)鼠尾靜脈注射1％Evans藍生(sheng)理(li)鹽水溶液(ye)5ml/kg，3分(fen)鐘(zhong)后(hou)收集灌(guan)流(liu)液(ye)10分(fen)鐘(zhong)。在致(zhi)敏(min)大(da)鼠和正(zheng)常大(da)鼠，灌(guan)流(liu)液(ye)中(zhong)分(fen)別(bie)含卵(luan)白(bai)(bai)蛋白(bai)(bai)1mg/ml和組(zu)(zu)胺(an)40ug/ml，自鼻(bi)(bi)腔(qiang)收集的灌(guan)流(liu)液(ye)經1200×g離心10分(fen)鐘(zhong)，620nm處比(bi)色測定上清液(ye)中(zhong)的Evans藍濃(nong)度(du)，受試藥物與抗(kang)原(yuan)或組(zu)(zu)胺(an)灌(guan)流(liu)前1小(xiao)時口服(fu)給(gei)藥。
由(you)表3可見(jian)，本(ben)發明組合物(10mg/kg)明顯抑(yi)制卵白蛋白所(suo)致(zhi)過敏(min)性(xing)鼻(bi)炎(yan)大鼠(shu)的(de)鼻(bi)腔血管通透(tou)性(xing)。化合物III和化合物IV無此作(zuo)用(yong)。
表3本發明組合(he)物對卵(luan)白(bai)(bai)蛋(dan)白(bai)(bai)引起大鼠鼻腔血(xue)管通透(tou)性升(sheng)高(gao)的影(ying)響
**p<0.01，與對照組比(bi)較
由表4可見(jian)，本發明(ming)組合物10mg/kg明(ming)顯(xian)降低(di)組胺所致大(da)鼠的鼻(bi)腔血管通透性。化合物III和化合物IV無(wu)此作用。
表4本發明組合物(wu)對組胺引起大鼠鼻腔血流通透性(xing)升(sheng)高的(de)影響
**p<0.01，與對照組(zu)比較
結論：組合物(wu)口服給藥，對(dui)(dui)抗原(卵白(bai)(bai)蛋白(bai)(bai))和(he)組胺(an)所(suo)致大(da)鼠(shu)搔抓鼻(bi)(bi)部(bu)(bu)、打噴(pen)(pen)嚏(ti)反應(ying)及鼻(bi)(bi)腔血(xue)管(guan)通透性升高具有顯著抑(yi)制(zhi)作用(yong)，因此，可用(yong)于(yu)制(zhi)備治療鼻(bi)(bi)炎的(de)藥物(wu)。化合物(wu)III和(he)化合物(wu)IV對(dui)(dui)抗原(卵白(bai)(bai)蛋白(bai)(bai))和(he)組胺(an)所(suo)致大(da)鼠(shu)搔抓鼻(bi)(bi)部(bu)(bu)、打噴(pen)(pen)嚏(ti)反應(ying)及鼻(bi)(bi)腔血(xue)管(guan)通透性升高沒有顯著抑(yi)制(zhi)作用(yong)，因此，不可用(yong)于(yu)制(zhi)備治療鼻(bi)(bi)炎的(de)藥物(wu)。
實(shi)施例8 本發明(ming)所涉及組合物片劑的(de)制備(bei)
取2克組(zu)合物，加(jia)入制(zhi)備片(pian)劑的常(chang)規輔料18克，混勻，常(chang)規壓片(pian)機制(zhi)成100片(pian)。
實施(shi)例9 本發明所涉(she)及(ji)組合(he)物膠囊(nang)的制備
取(qu)2克組合物，加入(ru)制(zhi)備膠(jiao)囊劑的常規(gui)輔料如淀粉18克，混勻，裝膠(jiao)囊制(zhi)成100粒。