本發(fa)明為一(yi)種含維生(sheng)素C和(he)(he)維生(sheng)素K3的藥物制劑，經口(kou)腔黏膜(mo)(mo)和(he)(he)舌下黏膜(mo)(mo)給藥。這種給藥方法能夠用于(yu)治療乳腺癌(ai)，卵巢(chao)癌(ai)，前(qian)列腺癌(ai)，膀胱癌(ai)和(he)(he)白血病。

背景技術：

維(wei)生(sheng)素(su)C又名抗(kang)壞血酸，在臨床上(shang)應用(yong)非(fei)常(chang)廣泛。在干(gan)燥空(kong)氣中較穩(wen)定，易受(shou)光(guang)、熱、水、 氧(yang)氣、金屬等環(huan)境(jing)的(de)(de)(de)(de)(de)影響，在制備(bei)和儲(chu)存過程中極易被(bei)破壞，而失去藥(yao)理活(huo)性(xing)。維(wei)生(sheng)素(su)K3在常(chang)溫下穩(wen)定，遇光(guang)易分解。在臨床上(shang)作(zuo)為(wei)羧化酶的(de)(de)(de)(de)(de)輔酶，參與(yu)肝臟合成凝血因子(zi)Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ，是(shi)維(wei)持這(zhe)些凝血因子(zi)正(zheng)常(chang)活(huo)性(xing)所必(bi)須(xu)的(de)(de)(de)(de)(de)物質，主要(yao)作(zuo)為(wei)止(zhi)血的(de)(de)(de)(de)(de)作(zuo)用(yong)。近年來，研(yan)究發現大劑(ji)量(liang)(liang)的(de)(de)(de)(de)(de)維(wei)生(sheng)素(su)C對(dui)腫瘤(liu)的(de)(de)(de)(de)(de)治療有一定的(de)(de)(de)(de)(de)作(zuo)用(yong)，維(wei)生(sheng)素(su)K3能促進腫瘤(liu)細(xi)(xi)胞(bao)凋亡，抑制腫瘤(liu)生(sheng)長。當維(wei)生(sheng)素(su)C和維(wei)生(sheng)素(su)K3聯(lian)合給(gei)藥(yao)時(shi)，具有協(xie)同抗(kang)腫瘤(liu)作(zuo)用(yong)，提高(gao)對(dui)腫瘤(liu)細(xi)(xi)胞(bao)的(de)(de)(de)(de)(de)細(xi)(xi)胞(bao)活(huo)性(xing)，選擇性(xing)的(de)(de)(de)(de)(de)作(zuo)用(yong)于腫瘤(liu)細(xi)(xi)胞(bao)，同時(shi)不會增加(jia)機(ji)體的(de)(de)(de)(de)(de)任何不良反應，還會減少各自的(de)(de)(de)(de)(de)使用(yong)劑(ji)量(liang)(liang)。（（Tomasetti M，Strafella E，Staffolani S，et a1．alpha-Tocopheryl succinate promotes selective cell death induced by vitamin K3 in combination with aseorbate[J]．Br J Cancer，2010，102：1224—1234．）；（Klingelhoeffer C，Kammerer U，Koospal M，et a1．Natural resistance to ascorbic acid induced oxidative stress is mainly mediated by catalase activity in human cancer cells and catalase—silencing sensitizes to oxidative stress[J]．BMC Complement Altern Med，2012，12：61—85．））。

綜上所(suo)述，維(wei)生素C聯合(he)維(wei)生素K3有望成為(wei)臨床抗腫(zhong)瘤治(zhi)療(liao)方案，或(huo)者(zhe)成為(wei)腫(zhong)瘤標(biao)準治(zhi)療(liao)方案中的(de)重要(yao)組成部分，為(wei)廣大患者(zhe)帶來(lai)福音。

目(mu)前有關維(wei)生素C聯合維(wei)生素K3的制劑(ji)尚未面(mian)世，因(yin)此(ci)，本發明(ming)的一(yi)種含維(wei)生素C和維(wei)生素K3的藥(yao)物制劑(ji)，是一(yi)種新(xin)型的制劑(ji)，經口腔黏膜(mo)和舌下黏膜(mo)給(gei)藥(yao)后，快速進(jin)入至血液中，作用于腫(zhong)瘤細胞。

技術實現要素：

本發(fa)明為一種含維(wei)(wei)生素C和維(wei)(wei)生素K3的藥物組(zu)分(fen)，該組(zu)分(fen)經口腔黏(nian)(nian)(nian)膜和舌下(xia)黏(nian)(nian)(nian)膜給藥。該組(zu)份經口腔黏(nian)(nian)(nian)膜和舌下(xia)黏(nian)(nian)(nian)膜給藥后，維(wei)(wei)生素C和維(wei)(wei)生素K3快(kuai)速吸收進入血液中(zhong)。

本發(fa)明提供了一種含維生素(su)C和維生素(su)K3的藥(yao)(yao)(yao)物制劑(ji)，經口腔(qiang)粘膜(mo)(mo)或(huo)(huo)舌(she)(she)下粘膜(mo)(mo)給藥(yao)(yao)(yao)的治療方法，該(gai)方法包括在診斷患者(zhe)(zhe)患有癌癥時(shi)，通過口腔(qiang)粘膜(mo)(mo)或(huo)(huo)舌(she)(she)下粘膜(mo)(mo)給藥(yao)(yao)(yao)。需將(jiang)其置于舌(she)(she)下或(huo)(huo)者(zhe)(zhe)牙(ya)齦和臉頰之間(jian)，該(gai)藥(yao)(yao)(yao)物組分通過口腔(qiang)粘膜(mo)(mo)吸收進入(ru)血液(ye)。本發(fa)明的藥(yao)(yao)(yao)物組分通過口腔(qiang)粘膜(mo)(mo)或(huo)(huo)舌(she)(she)下粘膜(mo)(mo)給藥(yao)(yao)(yao)是有效的，因為維生素(su)C和維生素(su)K3可以(yi)避(bi)開(kai)消(xiao)化系統，由頸靜脈進入(ru)體內循(xun)環，血液(ye)吸收速度(du)快。

本發(fa)明藥(yao)物組分通(tong)過口(kou)腔粘(zhan)膜(mo)或(huo)舌下粘(zhan)膜(mo)給藥(yao)。該(gai)藥(yao)物組分中(zhong)維(wei)(wei)(wei)生素(su)(su)C和(he)維(wei)(wei)(wei)生素(su)(su)K3溶解(jie)性好(hao)，當(dang)給予單劑量(liang)或(huo)多劑量(liang)藥(yao)物時(shi)，維(wei)(wei)(wei)生素(su)(su)C和(he)維(wei)(wei)(wei)生素(su)(su)K3血藥(yao)濃度可以(yi)維(wei)(wei)(wei)持較長(chang)時(shi)間( 例如，至少 6～30h)。

本發明的藥物組分(fen)包括維(wei)生素(su)C和(he)維(wei)生素(su)K3的活性(xing)(xing)成(cheng)分(fen)，一(yi)種(zhong)非離子型表(biao)面(mian)活性(xing)(xing)劑，一(yi)種(zhong)粘度增強劑，一(yi)種(zhong)粘合劑，一(yi)種(zhong)醇溶劑和(he)一(yi)種(zhong)穩(wen)定劑，pH值為4-6。

本發明藥物(wu)組分中維生(sheng)(sheng)素(su)C濃(nong)度(du)大(da)約為(wei)為(wei)10-1000mg/mL，優選濃(nong)度(du)為(wei)15-500mg/mL，或者最優濃(nong)度(du)為(wei)大(da)約50-200mg/mL。維生(sheng)(sheng)素(su)K3濃(nong)度(du)大(da)約為(wei)為(wei)0.05-50mg/mL，優選濃(nong)度(du)為(wei)0.05-20mg/mL，或者最優濃(nong)度(du)為(wei)大(da)約0.05-10mg/mL。

本藥物組分的(de)合適溶劑(ji)是一種醇類。首選(xuan)乙(yi)(yi)醇溶劑(ji)。乙(yi)(yi)醇容易吸收進入口(kou)腔粘(zhan)膜，同時也是良(liang)好的(de)防(fang)腐(fu)劑(ji)。乙(yi)(yi)醇的(de)用(yong)量(liang)范圍大約為制(zhi)劑(ji)組分的(de)10-75%，優選(xuan)用(yong)量(liang)大約為20-50%，或者最優用(yong)量(liang)為 30-40%（w/v）。

本(ben)藥物(wu)(wu)組分中使(shi)用一種或(huo)多(duo)種非離子表(biao)(biao)面活性(xing)劑作為(wei)增溶劑，促進維生素C和維生素K3迅(xun)速溶解。合適的非離子表(biao)(biao)面活性(xing)劑包括(kuo)聚山梨醇酯，泰(tai)洛沙泊， 聚氧乙(yi)烯蓖(bi)麻(ma)油(you)，泊洛沙姆(mu)，聚乙(yi)二(er)醇，辛酸甘油(you)三(san)酯，聚乙(yi)二(er)醇硬(ying)脂酸鹽。 非離子表(biao)(biao)面活性(xing)劑優選聚山梨酯 80，如(ru)吐溫(wen) 80。藥物(wu)(wu)組分中非離子型表(biao)(biao)面活性(xing)劑的用量至少為(wei)20%。

本藥(yao)(yao)物(wu)組分中(zhong)含有(you)一種(zhong)粘(zhan)(zhan)度(du)增(zeng)強劑(ji)，合適的粘(zhan)(zhan)度(du)增(zeng)強劑(ji)有(you)明膠，甘(gan)油，羥丙基(ji)(ji)纖維素，聚(ju)乙烯(xi)吡咯烷(wan)酮，氫化淀粉水 解物(wu)，麥芽糖漿，酪蛋白，糊精，葡萄糖。優(you)選(xuan)甘(gan)油，明膠，羥丙基(ji)(ji)纖維素鈉，其中(zhong)甘(gan)油為特別優(you)選(xuan)。粘(zhan)(zhan)度(du)大約為200-500CP，優(you)選(xuan)粘(zhan)(zhan)度(du)200-400CP，更為優(you)選(xuan)粘(zhan)(zhan)度(du)在 25℃時為250-350CP。 在口腔粘(zhan)(zhan)膜給藥(yao)(yao)時，由于(yu)藥(yao)(yao)物(wu)組分中(zhong)含有(you)粘(zhan)(zhan)度(du)增(zeng)強劑(ji)， 可以減少或避免藥(yao)(yao)物(wu)在口腔中(zhong)因粘(zhan)(zhan)度(du)低而流進患者喉嚨的風險。

本藥物(wu)組分(fen)中含有(you)一(yi)種或(huo)多種粘(zhan)(zhan)合劑(ji)，一(yi)種或(huo)多種粘(zhan)(zhan)合劑(ji)來源于(yu)天(tian)然產物(wu)或(huo)者化(hua)學合成，包括聚乙烯(xi)吡咯(ge)烷酮（PVP），透明質(zhi)酸(suan)鈉(na)(na)，阿拉伯(bo)膠(jiao)(jiao)，卡(ka)波姆(mu)，海藻酸(suan)，果膠(jiao)(jiao)，和(he)黃蓍膠(jiao)(jiao)，蘇合香，乳香，安息香，香脂。優選聚乙烯(xi)吡咯(ge)烷酮（PVP）和(he)透明質(zhi)酸(suan)鈉(na)(na)。粘(zhan)(zhan)合劑(ji)的用(yong)量大約(yue)為2-30%，優選為5-20%。該粘(zhan)(zhan)合劑(ji)有(you)助(zhu)于(yu)活性成分(fen)吸附在口腔粘(zhan)(zhan)膜(mo)上，以(yi)提(ti)高藥物(wu)的吸收和(he)生物(wu)利用(yong)度(du)。

藥物(wu)活性成分在(zai)(zai)不同的(de)pH值下穩定(ding)性不同，比如維生素C在(zai)(zai)堿性條件下易氧化(hua)。因此，藥物(wu)組分中的(de) pH 值呈順(shun)酸性較佳，優選(xuan) pH 值大約為 2-7，更(geng)優選(xuan) 4-6。

藥物(wu)制劑(ji)的 pH值(zhi)可以通過賦形劑(ji)來(lai)調(diao)(diao)節，也(ye)可以采用 pH 調(diao)(diao)節劑(ji)。一(yi)(yi)種(zhong)pH 調(diao)(diao)節劑(ji)含緩(huan)沖液或堿性(xing)物(wu)質(zhi)，使(shi)藥物(wu)組分的pH 值(zhi)維持4-6。酸(suan)(suan)(suan)包(bao)括(kuo)有機酸(suan)(suan)(suan)如乙酸(suan)(suan)(suan)，丙酸(suan)(suan)(suan)，乳酸(suan)(suan)(suan)， 丙酮酸(suan)(suan)(suan)，草酸(suan)(suan)(suan)，蘋果酸(suan)(suan)(suan)，丙二酸(suan)(suan)(suan)，丁二酸(suan)(suan)(suan)，馬來(lai)酸(suan)(suan)(suan)，富(fu)馬酸(suan)(suan)(suan)，酒石酸(suan)(suan)(suan)，檸檬酸(suan)(suan)(suan)，苯甲(jia)酸(suan)(suan)(suan)，肉桂酸(suan)(suan)(suan)，和它們的混合物(wu)。pH調(diao)(diao)節劑(ji)的用量一(yi)(yi)般為 0.1-10% 或 0.5-2%。

本發明藥物(wu)組分還(huan)有一種(zhong)或(huo)多種(zhong)穩(wen)定劑，合適的穩(wen)定劑有檸檬酸(suan)，酒(jiu)石酸(suan)，乳酸(suan)，蘋果(guo)酸(suan)，檸檬酸(suan)鈉(na)，磷酸(suan)，磷酸(suan)鈉(na)中的一種(zhong)或(huo)多種(zhong)，優(you)選酒(jiu)石酸(suan)，其用量大約為0.5-5%，優(you)選0.5-2%。

為了(le)延長貯藏期，可以在處(chu)方中添(tian)加一種(zhong)微生(sheng)物(wu)防腐劑，但是防腐劑不(bu)得與活性(xing)成分(fen)和賦形劑發(fa)生(sheng)相互(hu)作用。優(you)選的(de)防腐劑包(bao)括乙(yi)(yi)醇(chun)(chun)(chun)(chun)，苯(ben)(ben)甲(jia)(jia)醇(chun)(chun)(chun)(chun)，苯(ben)(ben)酚，苯(ben)(ben)氧乙(yi)(yi)醇(chun)(chun)(chun)(chun)，苯(ben)(ben)乙(yi)(yi)醇(chun)(chun)(chun)(chun)，氯丁醇(chun)(chun)(chun)(chun)，苯(ben)(ben)扎氯銨(an)，芐(xia)索(suo)氯銨(an)，苯(ben)(ben)甲(jia)(jia)酸(suan)，尼(ni)泊(bo)(bo)金丁酯，溴(xiu)化十六烷基(ji)三甲(jia)(jia)銨(an)，甲(jia)(jia)酚，尼(ni)泊(bo)(bo)金乙(yi)(yi)酯，甘(gan)油，對羥基(ji)苯(ben)(ben)甲(jia)(jia)酸(suan)甲(jia)(jia)酯，丙二醇(chun)(chun)(chun)(chun)，尼(ni)泊(bo)(bo)金丙酯，山(shan)梨酸(suan)，或它們的(de)混合物(wu)。用量范圍大約為 0.01-10%，或0.05-2%(w/v)。

此外，藥(yao)物(wu)(wu)組分中含有一種香味(wei)增強(qiang)劑(ji)，該(gai)賦(fu)形(xing)劑(ji)來源于天然植物(wu)(wu)或者化學合成(cheng)。 比如(ru)：薄(bo)荷，綠薄(bo)荷，冬青油，肉桂，薄(bo)荷醇和薄(bo)荷酮香料，其中優選(xuan)薄(bo)荷。一種香味(wei)增強(qiang)劑(ji)的(de)用量大約(yue)為(wei) 0.01-3%，或 0.1-2%，或 0.2-1%(w/v)。

本發明藥物(wu)組分(fen)通過直接(jie)滴入，噴(pen)霧，氣溶(rong)膠或其它形(xing)式，在受試者的口腔粘(zhan)(zhan)膜(mo)或舌(she)下粘(zhan)(zhan)膜(mo)中給(gei)藥，每日 1-5 次或 2-3 次。可采用單劑量(liang)或多劑量(liang)包裝，其溶(rong)液(ye)或混懸(xuan)液(ye)的體積按每劑規格(ge)大約為(wei) 5-1000μL，優選大約 50-500μL，或 100-400μL。各種劑型的包裝可 采用滴管瓶，塑(su)料擠壓機(ji)，噴(pen)瓶，霧化器，或藥物(wu)噴(pen)霧器。

本發(fa)明還(huan)為(wei)通過口腔(qiang)粘(zhan)膜或舌下粘(zhan)膜給(gei)(gei)藥(yao)(yao)(yao)方式(shi)治療癌癥設計了一(yi)(yi)整套(tao)的用藥(yao)(yao)(yao)服務，包(bao)括藥(yao)(yao)(yao)物使(shi)用方法，密封(feng)效果，包(bao)裝容器，藥(yao)(yao)(yao)物存儲和使(shi)用說明書。該制(zhi)劑包(bao)括一(yi)(yi)種單(dan)劑量(liang)給(gei)(gei)藥(yao)(yao)(yao)形式(shi)，優選單(dan)劑量(liang)給(gei)(gei)藥(yao)(yao)(yao)，最優選用滴入給(gei)(gei)藥(yao)(yao)(yao)。

附圖說明

圖(tu) 1 為(wei)本發明中維(wei)生(sheng)(sheng)(sheng)素(su)C和(he)維(wei)生(sheng)(sheng)(sheng)素(su)K3制劑(ji)口腔粘膜給藥 5 小(xiao)時(shi)內人體血清樣本中維(wei)生(sheng)(sheng)(sheng)素(su)C的藥時(shi)曲線。圖(tu) 2 為(wei)本發明中維(wei)生(sheng)(sheng)(sheng)素(su)C和(he)維(wei)生(sheng)(sheng)(sheng)素(su)K3制劑(ji)口腔粘膜給藥 5 小(xiao)時(shi)內人體血清樣本中維(wei)生(sheng)(sheng)(sheng)素(su)K3的藥時(shi)曲線。

具體實施方式

以(yi)下實施例(li)將更詳細地說明本(ben)發明。但是(shi)這些實施例(li)不以(yi)任何方式(shi)限(xian)制本(ben)發明。

實(shi)施例 1. 一種通過(guo)口(kou)腔粘膜或舌下粘膜給藥的維生素(su)C和維生素(su)K3制(zhi)劑的制(zhi)備。

稱(cheng)(cheng)取 200mg維生素C和10mg維生素K3，置(zhi)(zhi)5mL 容(rong)(rong)量瓶中(zhong)。稱(cheng)(cheng)取 2g 聚(ju)山梨酯(zhi) 80，置(zhi)(zhi)容(rong)(rong)量瓶中(zhong)，混(hun)均。然后分別稱(cheng)(cheng)取甘油（0.5克），聚(ju)乙(yi)烯吡咯烷酮（0.5克），檸檬酸（0.05克），薄荷醇(chun)（0.025克），置(zhi)(zhi)容(rong)(rong)量瓶中(zhong)。加入乙(yi)醇(chun)，至總體積為(wei)(wei)5ml，充分混(hun)勻(yun)。其制劑的pH值為(wei)(wei)5.3(范圍 5.0-6.0)。

該制劑每毫升乙(yi)醇中含有以下成分(fen) ：

（1）活性成分維生素C 200mg，維生素k3 10mg(Vc 4% w/v，Vk3 0.5% w/v)

（2）甘油（粘度增強劑），0.1g(10％ w/v)

（3）聚山(shan)梨酯80（非離子型表面活(huo)性劑），0.4g(40％ w/v)

（4）聚乙烯基吡(bi)咯(ge)烷酮（粘(zhan)合(he)劑(ji)），0.1g(10％ w/v)

（5）檸檬酸（穩定(ding)劑(ji)和pH 調節(jie)劑(ji)），0.01g(1%w/v)

（6）薄荷（增味(wei)劑），0.005g(0.5%w/v)。

實施例 2. 維生(sheng)素C和維生(sheng)素K3制劑(ji)口(kou)腔給藥的臨床評價。

實驗目的：確定(ding)維(wei)生素(su)C和(he)維(wei)生素(su)K3是否通過口腔(qiang)粘膜吸(xi)收(shou)，且維(wei)持(chi)穩定(ding)的血藥濃(nong)度。

材料和方法

實施例 1 中(zhong)的口(kou)腔(qiang)粘膜液(ye)體制(zhi)劑是(shi)通(tong)過用注射器吸取(qu)維(wei)(wei)生(sheng)素C和維(wei)(wei)生(sheng)素K3口(kou)腔(qiang)粘膜制(zhi)劑 0.1mL(含 4mg維(wei)(wei)生(sheng)素C和0.2mg維(wei)(wei)生(sheng)素K3)，滴入受試(shi)(shi)者口(kou)腔(qiang)粘膜中(zhong)，并指導受試(shi)(shi)者盡可能不吞咽。然后分別在給藥(yao)后 15，30，60，120，300min 抽取(qu)血樣。 放于離(li)(li)心(xin)(xin)機(ji)中(zhong)離(li)(li)心(xin)(xin)，分離(li)(li)制(zhi)得血清樣品。 采用高(gao)效液(ye)相(xiang)串聯(lian)質譜聯(lian)用儀（LC/MS/MS）測定維(wei)(wei)生(sheng)素C和維(wei)(wei)生(sheng)素K3的血藥(yao)濃(nong)度。圖(tu) 2 是(shi)維(wei)(wei)生(sheng)素C和維(wei)(wei)生(sheng)素K3血藥(yao)濃(nong)度-時間曲線。

結果

圖1是以(yi)(yi)(yi)人(ren)作為受試對象(xiang)，以(yi)(yi)(yi)實施例1中(zhong)的(de)維(wei)(wei)生素(su)(su)C和(he)維(wei)(wei)生素(su)(su)K3口(kou)腔粘膜液體制劑(ji)作為樣品(pin)， 單劑(ji)量 4mg/100μL 維(wei)(wei)生素(su)(su)C和(he)0.2mg/100μL維(wei)(wei)生素(su)(su)K3給藥之(zhi)后的(de)血(xue)藥濃(nong)度(du)(du)曲線。由該(gai)圖可知(zhi)：通過口(kou)腔粘膜給藥，維(wei)(wei)生素(su)(su)C和(he)維(wei)(wei)生素(su)(su)K3在(zai) 30min 時血(xue)藥濃(nong)度(du)(du)達峰值，且5小時內(nei)維(wei)(wei)生素(su)(su)C維(wei)(wei)持(chi)濃(nong)度(du)(du)在(zai) 100ng/mL 以(yi)(yi)(yi)上(shang)，維(wei)(wei)生素(su)(su)K3維(wei)(wei)持(chi)濃(nong)度(du)(du)在(zai) 5ng/mL 以(yi)(yi)(yi)上(shang)。

本(ben)發(fa)明(ming)說明(ming)書中的(de)(de)實施例僅僅作(zuo)(zuo)為舉(ju)例，在權利要求所述(shu)的(de)(de)范圍內且(qie)沒有超出本(ben)發(fa)明(ming)的(de)(de)構思和范圍下(xia)，本(ben)發(fa)明(ming)的(de)(de)口腔粘膜制劑組(zu)分的(de)(de)優(you)選形式可作(zuo)(zuo)許多(duo)變化。