本發明涉及植物大麻素的一種或組合在治療癲癇中的用途，并且更特別地涉及四氫次大麻酚(tetrahydrocannabivarin)(THCV)在治療全身性癲癇發作中的用途和/或大麻二酚(CBD)在治療全身性癲癇發作和/或部分性癲癇發作(與顳葉癲癇發作對比)中的用途。背景癲癇是呈現寬范圍疾病的慢性神經障礙，其影響全世界約5千萬人(Sander,2003)。對身體內部“內源性大麻素(endocannabinoid)”系統了解的加深表明某些基于大麻的藥物可具有治療該中樞神經系統超興奮性障礙的潛能(Mackie,2006,Wingerchuk,2004,Alger,2006)。已將大麻歸為具有促-驚厥劑(Brust等,1992)和抗-驚厥劑兩種作用。因此仍有待確定大麻素是否代表待揭開的治療抗驚厥劑，或相反地代表對于大麻的消遣和藥物使用者而言潛在的風險因素(Ferdinand等,2005)。1975年，Consroe等描述了年輕男性的病例，對該男子進行標準治療(苯巴比妥(phenobarbital)和苯妥英(phenytoin))未能控制其癲癇發作。當他開始在社交上吸大麻時，他沒有癲癇發作。然而，當他僅吸大麻時，其恢復癲癇發作。他們的結論是“大麻在人癲癇中可具有抗驚厥劑作用”。Ng(1990)的研究涉及308位癲癇患者的更大群體，這些患者在首次癲癇發作后住院。將他們與未患癲癇發作的294位患者的對照群體相比較，并且發現使用大麻似乎降低患癲癇發作的可能性。然而，該研究受到醫學研究所報告(InstituteofMedicinereport)(1999)的批評，報告聲稱該研究是“無說服力的”，因為“該研究未包括住院前的健康狀況測量值并且他們健康狀況的差異可影響他們的藥物使用”而不是與此相反。在WO02/064109中，提及大麻素大麻二酚(CBD)的抗癲癇作用。WO2006/054057提及THCV在治療癲癇等一系列疾病中的潛在用途。WO2009/007697公開了包含THCV和CBD的制劑。3項對照試驗已研究大麻二酚的抗癲癇潛能。在每一項中，將大麻二酚以口服形式給予全身性癲癇大發作或局灶性癲癇發作患者。Cunha等(1980)報道了有關16位癲癇大發作患者的研究，這些患者對常規藥物治療恢復不好。他們接受定期藥物治療和200-300mg大麻二酚或安慰劑。在接受CBD的患者中，3人顯示完全改善，2人部分改善，2人輕度改善，而1人無變化。唯一不需要的作用是輕度鎮靜。在接受安慰劑的患者中，1人改善而7人無變化。Ames(1986)報道了一項較不成功的研究，其中除標準抗癲癇藥物之外，還每天將200-300mg大麻二酚給予12位患者。癲癇發作頻率似乎沒有顯著改善。Trembly等(1990)報道了單個患者的開放試驗，在10個月內每天給予該患者900-1200mg大麻二酚。該試驗顯示患者的癲癇發作頻率顯著降低。或許值得注意的是，自這些試驗約20年以來，一直沒有進一步的發展。這可歸結于諸多因素，包括對基于大麻的藥物的普遍偏見。還可能的是，試驗中所用的劑量水平不是最佳的并且申請人已確定大麻素可產生鐘形劑量反應曲線。除了暗示CBD可能有益的公開文獻之外，還有一份報道(Davis&Ramsey)指出，將四氫大麻酚(THC)給予5名教養院兒童，它們對標準治療(苯巴比妥和苯妥英)沒有應答。一人完全擺脫了癲癇發作，一人幾乎完全擺脫了癲癇發作，其它三人跟之前一樣。然而，有多于40種可識別類型的癲癇綜合癥，部分地由于發作易感性因患者而異(McCormick和Contreras，2001，Lutz，2004)并且難題在于找到有效針對這些不同類型的藥物。神經元活性是腦機能正常的前提。然而，干擾神經元活性的興奮性-抑制性平衡可誘導癲癇發作。這些癲癇發作可分為兩種基本類型：部分性和全身性癲癇發作。部分性癲癇發作源自特定腦區域并且保持局部性的最常見的是顳葉(包含海馬)，而全身性癲癇發作作為部分性癲癇發作的繼發普遍化(secondarygeneralization)出現于整個前腦(McCormick和Contreras，2001，Lutz，2004)。直到1969年國際抗癲癇聯盟(InternationalLeagueAgainstEpilepsy)發布了癲癇發作的分類方案，這一部分性和全身性癲癇發作分類的概念才變成慣例(Merlis，1970，Gastaut，1970，Dreifuss等，1981)。國際抗癲癇聯盟還對部分性癲癇發作進行分類，根據意識狀態的存在情況或損害，將其分為單純和復雜部分性發作(Dreifuss等，1981)。該聯盟還將全身性癲癇發作分為諸多臨床發作類型，其中的一些實例在下文概述。失神發作經常出現，其發病突然并且中斷正在進行的活動。此外，言語減慢或受阻，發作僅持續幾秒鐘(Dreifuss等，1981)。強直-陣攣發作，通常稱為“大發作”，是最常見的全身性癲癇發作(Dreifuss等，1981)。此全身性癲癇發作類型具有兩個階段：強直性肌肉收縮，隨后是抽搐動作的陣攣階段。患者在整個發作過程以及在此后可變的一段時間內一直沒有意識。失張力發作，也稱為“跌倒發作”，是身體內特定肌肉、肌肉群或全部肌肉的肌肉緊張度突然喪失的結果(Dreifuss等，1981)。癲癇發作的發病可威脅生命，患者還遭受長期健康糾纏(Lutz，2004)。這些糾纏可呈現許多形式：·心理健康問題(例如妨礙兒童期谷氨酸能突觸的正常發育)；·認知缺陷(例如海馬中神經元回路學習和儲存記憶的能力不斷下降)；·形態變化(例如興奮性中毒中引起的中生顳葉癲癇患者海馬CA1和CA3區域的神經元選擇性缺失)(Swann，2004，Avoli等，2005)。值得注意的是，癲癇還極大地影響患者的生活方式-可能生活在恐懼里擔心大發作因而造成損傷(例如頭損傷)，或者不能執行日常事務或者不能開車，除非有很長的無發作期(Fisher等，2000)。三個充分建立且廣泛應用的急性癲癇發作體內模型模仿癲癇患者遭受的發作中顯示的神經元活性和隨之發生的身體癥狀，這三個模型是：·戊四唑(pentylenetetrazole)誘導的全身性癲癇發作模型(Obay等，2007，Rauca等，2004)；·毛果云香堿(pilocarpine)誘導的顳葉(即海馬)癲癇發作模型(Pereira等，2007)；和·青霉素誘導的部分性癲癇發作模型(Bostanci和Bagirici，2006)。它們提供了一系列癲癇發作和癲癇模型，這對于人的治療性研究是必需的。本發明的目的是鑒定用于治療特定形式癲癇相關發作的植物大麻素或植物大麻素組合。本發明的另一目的是確定很可能被證明為有效的劑量范圍和鑒定大麻素組合(由于可能以不同大麻化學型或種類存在)，由于大麻素的作用機制可能的差異，大麻素組合很可能被證明為更有益。公開概述依據本發明的第一方面，提供了一種或多種選自四氫次大麻酚(THCV)和大麻二酚(CBD)的植物大麻素用于治療全身性癲癇發作和/或部分性癲癇發作。優選地，藥物用于治療陣攣和/或強直性發作。THCV優選的日劑量是至少1.5mg，更優選至少5mg至10mg至15mg或更多。優選地，THCV與治療上有效的至少第二大麻素優選CBD組合使用。CBD優選以提供至少400mg的日劑量的量存在，更優選至少600mg并且多達800mg或更多，但優選少于1200mg。大麻素可作為純的或分離的大麻素或以植物提取物的形式存在。當使用植物提取物時，優選THC含量小于總大麻素的5％重量，更優選小于4％至3％、.2％和1％。采用例如色譜技術可從提取物中選擇性除去THC。本發明還延伸至植物大麻素在制備治療特定形式癲癇的藥物中的應用。依據本發明的第二方面，提供了用于治療全身性癲癇發作和/或部分性癲癇發作的組合物，其包含THCV和/或CBD。組合物優選采用植物提取物的形式，其包含一種或多種植物大麻素和一種或多種賦形劑。依據本發明的第三方面，提供了用于制備用于治療全身性癲癇發作和/或部分性癲癇發作的藥物中的THCV和/或CBD。依據本發明的第四方面，提供了治療全身性癲癇發作和/或部分性癲癇發作的方法，其包括給予患者包含有效量THCV和/或CBD的藥物。鑒于不同動物模型中和不同劑量下觀察到的不同結果，根據明顯不同的作用機制，預測組合的用途。附圖簡述參考附圖，下文進一步描述本發明的實施方案，其中圖1顯示至初期和后期癲癇發作嚴重程度的潛伏期。對于溶媒或對于低、中等或高劑量THCVBDS和70mg/kgPTZ，顯示至首次肌陣攣抽搐(FMJ)以及至3.5分的平均潛伏期±S.E.M.。n＝8-10；圖2顯示癲癇發作持續時間以及至死亡的時間。對于溶媒或對于低、中等或高劑量THCVBDS和70mg/kgPTZ，顯示存活的動物中發作的平均持續時間以及死亡動物中從首次發作征兆至死亡的時間±S.E.M.。取決于在實驗組內死亡動物比例，n＝3-10。∫＝無死亡的溶媒組，因而此處未顯示值；圖3顯示中值嚴重程度分數。在用70mg/kgPTZ處理之前，用溶媒或用低、中等或高劑量THCVBDS處理的動物組的中值嚴重程度分數。對于所有組n＝10；圖4顯示死亡率。對于用溶媒或用低、中等或高劑量THCVBDS和70mg/kgPTZ處理的動物，死亡率表示為百分比。對于所有組n＝10。∫＝無死亡的溶媒組，因而未顯示值；圖5顯示至初期和后期癲癇發作嚴重程度的潛伏期。對于溶媒或對于低、中等或高劑量THCVBDS和80mg/kgPTZ，顯示至首次肌陣攣抽搐(FMJ)以及至3.5分的平均潛伏期±S.E.M.。n＝7-10；圖6顯示癲癇發作持續時間以及至死亡的時間。對于溶媒或對于低、中等或高劑量THCVBDS和80mg/kgPTZ，顯示存活的動物中發作的平均持續時間以及死亡動物中從首次發作征兆至死亡的時間±S.E.M.。取決于在實驗組內死亡的動物比例，n＝3-7；圖7顯示中值嚴重程度分數。在用80mg/kgPTZ處理之前，用溶媒或用低、中等或高劑量THCVBDS處理的動物組的中值嚴重程度分數。對于所有組n＝10；圖8顯示死亡率。對于用溶媒或用低、中等或高劑量THCVBDS和80mg/kgPTZ處理的動物，死亡率表示為百分比。對于所有組n＝10；圖9A-D顯示使用純THCV的PTZ-誘導的癲癇發作發展和持續時間。A、B和C顯示對于溶媒和THCV給藥組，從注射80mg/kgPTZ至首次發作征兆(A)；肌陣攣發作發展(B)和完全強直-陣攣發作(C)的平均潛伏期(s)。取決于特定組內每一標記的發生率，n＝5-16。(D)顯示發作后存活動物中的平均發作持續時間(s)。所有值±S.E.M.，*表明與溶媒差異顯著(P＜0.05；曼-惠特尼(Mann-Whitney)U檢驗)；圖10A-B顯示CBD對PTZ-誘導的癲癇發作的作用。A：在給予溶媒和CBD(1、10、100mg/kgCBD)的動物中，由于IP注射80mg/kgPTZ而遭受的％死亡率(對于所有組n＝15)。B：由于IP注射80mg/kgPTZ而遭受強直-陣攣發作的給予溶媒和CBD(1、10、100mg/kgCBD)的動物％。*表明顯著結果(p＜0.01)；圖11顯示THCV對百分比死亡率無作用。采用二項檢驗通過與對照比較評估顯著性，P＜0.05時認為具有顯著性。在任何劑量下未發現與對照的顯著差異。圖12顯示THCV對平均最大癲癇發作嚴重程度無作用。通過單向ANOVA用Tukey’spost-hoc檢驗評估顯著性；對于所有比較對比對照，P＞0.5；圖13A-D顯示當用THCV處理時，達到特定發作狀態的每組動物百分比。采用二項檢驗評估與對照的顯著差異。P≤0.05。圖14顯示CBD對百分比死亡率的作用。用二項檢驗評估顯著性；*顯示死亡率顯著增加(P＜0.05)。注意該作用僅在10mg/kg時出現并且在100mg/kg消失，暗示為雙相作用。圖15顯示平均最大癲癇發作嚴重程度。用Tukey’spost-hoc檢驗通過單向ANOVA評估顯著性。對于所有比較對比對照，P＞0.5；圖16A-D描述達到特定癲癇發作狀態的每組動物百分比。采用二項檢驗評估與對照的顯著差異。P≤0.05(*)；P≤0.001(***)；圖17顯示CBD對強直-陣攣平均頻率的作用。采用單向ANOVA用Tukey’spost-hoc檢驗評估顯著性。P≤0.05(*)；P≤0.01(**)；圖18描述與發作期總持續時間相比，強直-陣攣狀態中所用時間的百分比持續時間。采用單向ANOVA用Tukey’spost-hoc檢驗評估顯著性。P≤0.05(*)；圖19A-B描述CBD對無姿勢控制的強直-陣攣發作的作用。A：遭受無姿勢控制的強直-陣攣發作的動物％。B：在2小時記錄期間內(或直至死亡)顯示無姿勢控制的強直-陣攣發作的動物的頻率。A；二項統計檢驗；B：單向ANOVA隨后進行Tukey檢驗。**、***和#分別表明p≤0.01、0.001和0.1；和圖20A-C描述CBD對青霉素-誘導的癲癇發作嚴重程度和死亡率的作用。A：中值發作嚴重程度(灰線)，還顯示的是第25和75百分位數(黑色水平線)以及最大和最小值(分別為向上和向下誤差條)。B：自始至終保持不發作動物的百分比。C：百分比死亡率。A：單向ANOVA隨后用Tukey檢驗。B和C：二項統計檢驗；*、***和#表明p≤0.05，0.001和0.1。詳述PTZ模型-實施例1-3PTZ模型的通用方法動物將Wistar雄性大鼠(P24-29；75-110g)用于評估大麻素：THCV(BDS和純的)和CBD對全身性癲癇發作PTZ模型的作用。實驗前，使動物適應試驗環境、鼠籠、注射方案和操作。將動物置于21℃、50％濕度和12小時光：暗循環(0900開燈)的房間，動物可自由獲取食物和水。實驗設置將5個6L帶蓋的Perspex槽置于單個實驗臺上，槽之間有隔板。將閉路電視(CCTV)攝像機安裝在隔板上以觀察大鼠行為。通過Brooktree數字捕獲卡(Bluecherry，USA)將SonyTopicaCCD攝像機(Bluecherry，USA)經BNC導線連接至低噪音PC。Zoneminder(http：//www.zoneminder.com)軟件用于監測大鼠、啟動和結束錄像以及管理視頻文件。使用TheObserver(NoldusTechnologies)，內部Linux腳本用于將視頻文件編碼為適當格式用于進一步脫機分析。劑量將一系列劑量的PTZ(50-100mg/kg體重)用于確定誘導癲癇發作的最佳劑量(參見下文)。因此，腹膜內(IP；含50mg/ml貯存液的0.9％鹽水)注射的70和80mg/kg劑量用于篩選大麻素。實驗方案在試驗當天，動物接受大麻素(低、中等或高劑量)或匹配量的大麻素溶媒(1∶1∶18乙醇∶Cremophor∶0.9％w/vNaCl溶液)的IP注射，接受溶媒的動物作為陰性對照組。隨后觀察動物30分鐘，這段時間后，它們接受70或80mg/kgPTZ的IP注射。陰性溶媒對照與給予大麻素的對象平行進行。接受PTZ給藥后，觀察動物并攝像以確定癲癇發作嚴重程度以及至若干發作行為類型的潛伏期(參見下文的體內分析)。在最后一次發作征兆后，對動物進行拍攝半小時，隨后放回它們的籠中。體內分析在實驗過程期間觀察動物，但使用觀察行為分析軟件(TheObserverbehaviouralanalysissoftware)(Noldus，Netherlands)對錄制的視頻文件脫機進行所有的分析。癲癇發作嚴重程度評分系統用于確定對象遭受的發作水平(Pohl和Mares，1987)。詳細記錄全部動物的所有發作征兆。表1癲癇發作嚴重程度評分等級，改編自Pohl和Mares，1987.癲癇發作分數行為表示翻正反射0無行為改變保留0.5異常行為(嗅、過度洗滌、定向)保留1孤立的肌陣攣抽搐保留2非典型陣攣發作保留3完全發展的兩側前肢陣攣保留3.5帶有強直性成分和身體扭轉的前肢陣攣保留4強直性階段被抑制的強直-陣攣發作喪失5完全發展的強直-陣攣發作喪失6死亡從PTZ注射到特定指征癲癇發作出現的潛伏期：記錄從PTZ注射到首次肌陣攣抽搐(FMJ；1分)以及到動物達到“帶有強直性成分和身體扭轉的前肢陣攣”(3.5分)的潛伏期(以秒計)。FMJ是發作活性發病的指征(indicator)，同時＞90％的動物出現3.5分，因此是出現更嚴重發作的良好標記。實驗組內數據呈現為平均值±S.E.M.。最大癲癇發作嚴重程度：基于下述評分等級，將其表示為對于每一實驗組的中值。％死亡率：實驗組內由于PTZ-誘導的癲癇發作而導致死亡的動物百分比。注意THCV(BDS)研究中出現強直-陣攣發作(4和5分)的大多數動物因此死亡，并且6分(死亡)自動表明動物還遭受強直-陣攣發作。癲癇發作持續時間從第一次發作征兆(通常為FMJ)到最后一次發作征兆或死亡時間(在對象死亡的情況下)的時間(以秒計)——分為存活的動物和未存活的動物。對于每一實驗組將其表示為平均值±S.E.M.。統計：通過單向方差分析(ANOVA)用post-hocTukey’s檢驗評估潛伏期和持續時間的差異。P≤0.05被認為是顯著的。實施例1-THCV(BDS)THCVBDS構成化學變型的整體提取物，其中THCV是最普遍的大麻素。(即它是存在于提取物中主要的大麻素，占大麻素總含量的80％重量)。THC是第二最普遍的大麻素，并且以顯著量存在。(即它構成大麻素總含量的大于10％重量，以約16％存在)，并且鑒定了許多次要大麻素，每一種構成大麻素總含量的小于2％重量，這通過HPLC分析測量。該提取物中THCV與THC的比率約為5∶1。實際上，THCV含量是提取物的67.5％重量并且THC含量是提取物的13.6％重量，其它鑒定的大麻素總共構成提取物的約3％重量，剩余的16％構成非-大麻素。PTZ試驗研究在大麻素作用研究前，研究大鼠中由一系列濃度(50-100mg/kg；文獻中出現的范圍)的PTZ誘導的癲癇發作以確定最佳劑量。以下濃度的PTZ劑量：·50mg/kg和60mg/kg誘導極少的類似發作的活動(n＝4)；·70mg/kg通常誘導陣攣發作(3.5分；13個對象中的8個)；·80mg/kg通常誘導強直-陣攣發作(4和5分；10個對象中的6個)。此外，發現重復給予PTZ導致隨時間的敏感度增加；因此不對已接受PTZ劑量的動物進行實驗。首先針對70mg/kg的PTZ劑量評估THCVBDS對PTZ-誘導的癲癇發作的作用。如下文描述的，這產生通常不遭受嚴重發作分數的溶媒對照組。因此還針對80mg/kg劑量的PTZ篩選THCVBDS。認為暴露于80mg/kgPTZ的溶媒對照動物遭受的發作嚴重程度增加是更加合適的潛在抗-驚厥劑活性試驗。THCVBDS對中等嚴重(70mg/kg)PTZ-誘導的癲癇發作的作用針對已知誘導大鼠中等發作的PTZ濃度，評估3種劑量的THCVBDS(70mg/kg；參見上文試驗)。所用的低、中等和高劑量THCVBDS分別是0.37、3.70和37.04mg/kg，并且產生的實際THCV劑量分別為0.25、2.5和25mg/kg。這些劑量通過THCV含量與那些用于篩選針對PTZ-誘導的癲癇發作的純THCV劑量相匹配。THCVBDS對至首次肌陣攣抽搐的潛伏期或對至達到發作嚴重程度等級上3.5嚴重程度分數的潛伏期無任何顯著影響(圖1)。應注意的是，盡管與對照相比，用中等和高劑量THCVBDS處理的動物的這兩個變量值更高，但這未能達到顯著性(P＞0.05)。同樣，觀察到對發作持續時間沒有顯著影響(圖2)。THCVBDS對接受70mg/kg劑量PTZ的動物的發作嚴重程度(圖3)和死亡率(圖4)的影響與簡單模式不一致。該組僅周溶媒注射的動物無一超過中值嚴重程度3.5分，并且無動物死亡(n＝10)。相比之下，在50％的用低劑量THCVBDS注射的動物中，70mg/kgPTZ誘導嚴重強直-陣攣發作和死亡，這表明中值嚴重程度4.75分。該嚴重程度的增加是非顯著的。然而，用中等和高劑量THCVBDS注射的動物比那些暴露于低劑量的動物顯示更低的中值嚴重程度分數和更低死亡率(圖3和4)。中等和高劑量的死亡率高于溶媒組的死亡率，但為非顯著的(P＞0.05；圖4)。然而，中等和高劑量之間的中值嚴重程度分數相同(圖3)。結果的模式暗示還需要一組實驗，其中在對照(溶媒-處理的)動物中針對可誘導嚴重發作的PTZ劑量篩選THCVBDS。THCVBDS對嚴重(80mg/kg)PTZ-誘導的癲癇發作的作用評估相同3種劑量的THCVBDS對由80mg/kgPTZ誘導的發作的作用。值得注意的是，溶媒對照組中80mg/kg比70mg/kg誘導顯著更嚴重的發作(P＝0.009)，中值發作嚴重程度分數分別為6和3.5分。THCVBDS對至FMJ或3.5嚴重程度分數的潛伏期無顯著作用(圖5)。同樣，對發作持續時間未觀察到作用(圖6)。在接受80mg/kg劑量PTZ的動物中，低劑量THCVBDS使發作嚴重程度(圖7)和死亡率(圖8)兩者均降低。接受低THCVBDS的動物比溶媒對照的中值嚴重程度分數(3.5相比6分)更低。然而，該差異是非顯著的(P＞0.5)。此外，低THCVBDS劑量組的死亡率是溶媒對照組的一半(30％對比60％)。分別與6和60％相比，用中等和高劑量THCVBDS處理的組具有4.75更低的發作嚴重程度分數(P＞0.5對比對照)，50％更低的死亡率。體內概要和總結PTZ模型中THCVBDS的篩選對中等或嚴重的PTZ-誘導的發作似乎不具有任何顯著抗-或促-驚厥劑作用。然而，在誘導嚴重(80mg/kgPTZ)發作之前，在接受低劑量THCVBDS的動物中，與溶媒對照相比，觀察到嚴重程度和死亡率更低的趨勢。可能的是，在較高劑量的THCVBDS下，該作用被存在于THCVBDS的非-THCV含量中的更高水平其它大麻素組分(例如THC)掩蓋。較高劑量的THCVBDS將含有增加劑量的非-THCV含量，例如THC，其可對抗THCV的任何潛在積極作用。實施例2-THCV(純的)純THCV對PTZ-誘導的癲癇發作的作用評估低(0.025mg/kg)、中等(0.25mg/kg)和高(2.5mg/kg)劑量的純THCV對其PTZ-誘導的發作的作用。此處值得注意的是，用于與實施例1(THCVBDS)比較，使用與THCVBDS相比不同劑量的純THCV。參見下表2。表2.用于PTZ模型的THCVBDS和純THCV劑量的比較試驗CB“低”劑量(mg/kg)“中等”劑量(mg/kg)“高”劑量(mg/kg)THCVBDS0.252.525純THCV0.0250.252.5所給的值是劑量的有效THCV含量(因此THCVBDS的實際劑量約為1.5倍)。在來自全部4個實驗組的動物中，80mg/kgPTZ成功誘導各種嚴重程度的發作(n＝16/組)。PTZ-誘導的發作導致僅接受溶媒的動物的44％死亡。接受低、中等和高THCV的組全部顯示更低的死亡率，分別為41％、33％和38％；然而這些值與溶媒組的值無顯著差異(p＞0.05，二項檢驗)。至首次發作征兆以及至所用發作評分等級[3]和[5]分的潛伏期平均值，以及存活動物發作的持續時間平均值描述于圖9A-D。可看出，與溶媒對照相比，在接受THCV的動物中發作開始更晚，這通過至首次出現類似發作行為的潛伏期增加(圖9A)而顯示。在最高劑量THCV(p＝0.02)下，發病的延遲是顯著的。對于至[3]和[5]分的潛伏期，觀察到相似模式(圖9B和9C)，其中所有THCV劑量顯示的潛伏期增加，在最高劑量THCV下達到顯著水平(對于[3]和[5]，p分別等于0.017和0.013)。還觀察到，與溶媒對照相比，在給予中等劑量的THCV后，實驗期間存活的動物中PTZ-誘導的發作持續時間顯著更短(圖9D；p＝0.03)。下表3顯示每一實驗組中發作嚴重程度的中值。表3.癲癇發作嚴重程度和發生率溶媒0.025mg/kgTHCV0.25mg/kgTHCV2.5mg/kgTHCV中值嚴重程度4.253.53.53.5％無發作12.55.933.3*18.8給出每一實驗組的最大嚴重程度的中值和未遭受任何發作征兆動物的％(對于每一數值，n＝16)。*表明與溶媒組的差異顯著(二項顯著性檢驗，P＜0.05)。溶媒對照動物顯示中值發作嚴重程度為4.25，而所有接受THCV的組的中值嚴重程度分數為3.5。該降低是非顯著差異的。12.5％的溶媒對照動物未顯示發作指征，這表明這些動物在給予PTZ后未出現發作。在接受0.25mg/kg(表3；p＝0.031)的組中，顯著更多數量的動物(33.3％)未顯示發作征兆。該數據表明中等劑量(0.25mg/kg)THCV的保護免于出現發作。體內概要和總結高劑量THCV對潛伏期數值的作用表明THCV可延緩發病和癲癇發作出現兩者，而中等劑量對中等(0.25mg/kg)THCV劑量下癲癇發作發生率的顯著作用表明對PTZ-誘導的癲癇發作的顯著抗驚厥作用。實施例3-CBD(純的)除了THCV之外，還在PTZ模型中篩選CBD。結果充分表明該模型中的CBD(在100mg/kg水平下)是抗驚厥劑，這是因為與溶媒對照動物相比，它顯著降低死亡率和最嚴重癲癇發作的發生率。純CBD對PTZ-誘導的癲癇發作的作用以1、10和100mg/kg的劑量于標準溶媒(1∶1∶18乙醇∶Cremophor∶0.9％w/vNaCl)中腹膜內(IP)注射純CBD，這與僅接受匹配量溶媒的動物并行進行(每組n＝15)。60分鐘后，給予PTZ(80mg/kg，IP)。僅接受溶媒的對照動物的46.7％在給予PTZ的30分鐘內死亡(圖10)。相比之下，接受100mg/kgCBD的動物僅6.7％(15只中僅一只)死亡，該明顯降低證明是顯著性的(p＜0.001)。此外，與溶媒對照動物的53.3％相比，接受100mg/kgCBD的動物僅6.7％遭受最嚴重癲癇發作(5分)，該降低也是顯著性的(p＜0.001；圖10體內)。與純THCV相比，在發作出現的潛伏期中，未觀察到顯著增加。然而，該明顯和顯著的降低表明對PTZ-誘導的發作顯著的抗驚厥劑作用。在高劑量(100mg/kg)CBD下，在PTZ模型中對死亡率水平和最嚴重發作發生率的純CBD篩選和分析表明CBD可減弱PTZ-誘導的發作的嚴重程度。毛果云香堿模型-實施例4和5實施例4-純THCV純THCV對毛果云香堿-誘導的癲癇發作的作用以0.025、0.25和2.5mg/kg的劑量于標準溶媒(1∶1∶18乙醇∶Cremophor∶0.9％w/vNaCl)中腹膜內(IP)注射純THCV，這與僅接受匹配量溶媒的動物并行進行(每組n≥14)。15分鐘后，接著給予甲基東莨菪堿(1mg/kg；以降低毛果云香堿的外周毒蕈堿作用)，45分鐘后，給予毛果云香堿(380mg/kg，IP)。結果至發作發病的潛伏期時，未觀察到任何劑量THCV的顯著作用(對于所有劑量對比對照，P＞0.5；用Tukey’spost-hoc檢驗的單向ANOVA)。與對照相比，對于任何THCV劑量，未觀察到百分比死亡率的顯著變化(圖11)。此外，THCV對每一動物組達到的發作最大嚴重程度平均值沒有作用(圖12)。還評估了達到特定發作狀態(單側前肢陣攣、雙側前肢陣攣、具有直立和跌落的雙側前肢陣攣和強直-陣攣)的每組動物的百分比(圖13A-D)。任何劑量的THCV未導致顯示單側前肢陣攣、雙側前肢陣攣或強直-陣攣發作的動物百分比的顯著變化。令人感興趣的是，0.25mg/kgTHCV導致顯示具有直立和跌落的雙側前肢陣攣的動物百分比顯著增加，但該作用未在任何其它劑量中觀察到。實施例5-純CBD純CBD對毛果云香堿-誘導的發作的作用以1、10和100mg/kg的劑量于標準溶媒(1∶1∶18乙醇∶Cremophor∶0.9％w/vNaCl)中腹膜內(IP)注射純CBD，這與僅接受匹配量溶媒的動物并行進行(每組n≥14)。15分鐘后，給予甲基東莨菪堿(1mg/kg；以降低毛果云香堿的外周毒蕈堿作用)，45分鐘后，給予毛果云香堿(380mg/kg，IP)。結果至發作發病的潛伏期時未觀察到任何劑量CBD的顯著作用(對于所有劑量對比對照，P＞0.5；用Tukey’spost-hoc檢驗的單向ANOVA)。如圖14所示，觀察到對于10mg/kgCBD劑量，百分比死亡率對比對照顯著增加。圖15詳述了CBD對每一動物組達到的發作最大嚴重程度平均值沒有作用。圖16A-D詳述了達到特定發作狀態(單側前肢陣攣、雙側前肢陣攣、具有直立和跌落的雙側前肢陣攣和強直-陣攣)的每組動物的百分比。在CBD劑量＞1mg/kg下，CBD導致顯示單側前肢陣攣的動物百分比的顯著降低。令人感興趣的是，盡管未發現顯示雙側前肢陣攣的動物百分比的顯著差異，但在所有CBD劑量＞1mg/kg下顯示具有直立和跌落的雙側前肢陣攣的動物百分比顯著減低。顯示強直-陣攣發作的動物百分比在1mg/kg和100mg/kg而非10mg/kg的CBD劑量下顯著降低(對照圖14)。通過檢驗強直-陣攣事件平均頻率，CBD對強直-陣攣發作事件的作用如圖17所示。CBD導致所有測試劑量下強直-陣攣平均頻率的顯著降低。還以同樣的方式評估了CBD對所有其它發作分數的平均頻率的作用，但與對照對比未發現顯著差異(對于所有發作，P＞0.5)。檢驗與發作期總持續時間相比強直-陣攣狀態中所用時間的百分比持續時間(圖18)。CBD顯著降低1mg/kg和100mg/kg而非10mg/kg劑量下的百分比持續時間。實施例6青霉素模型-實施例6(唯一)實施例6-純CBD純CBD對青霉素-誘導的癲癇發作的作用將CBD(1、10和100mg/kg)或CBD溶媒(1∶1∶18乙醇∶Cremophor∶0.9％w/vNaCl)腹膜注射給予Wistar成年雄性大鼠(＞250g)。在此一周前，已通過手術在麻醉下將插管植入動物的右側腦室。給予CBD1小時后，在1分鐘內將150IU青霉素于1.5μl鹽溶液中注入右側腦室并且記錄2小時發作行為錄像。在仔細檢驗動物對只有青霉素的反應后(采用得自溶媒對照組的數據)，得到用于青霉素-誘導的部分性癲癇發作的最終發作評分等級。用于該模型的源自若干現存和已公布評分系統的下列評分系統因此將用于分析對此類發作的藥效。用于青霉素-誘導的部分性癲癇發作的發作評分等級0潛伏期1瘋狂奔跑/跳躍2肌陣攣階段3單側前肢陣攣4雙側前肢陣攣5保留姿勢控制的強直-陣攣發作6無姿勢控制的強直-陣攣發作12只溶媒-處理的動物中的7只出現最嚴重發作(無姿勢控制的強直-陣攣發作；圖19A)，而給予100mg/kgCBD以顯著方式完全阻止這些發作的出現(p＝0.001)。在用1和10mg/kgCBD處理的動物中，觀察到這些發作出現的近-顯著(near-significant)降低(圖16A，對于兩者p＝0.076)。還顯著影響遭受最嚴重發作的動物的頻率(ANOVA，p＝0.009；圖19B)，與在100mg/kgCBD(p＝0.006)下的溶媒組和在10mg/kg(p＝0.071)下的近-顯著作用相比顯著降低。CBD處理對發作嚴重程度和動物死亡率的影響描述于圖20A-C。與溶媒-處理的動物相比，100mg/kg劑量的CBD顯著降低青霉素-誘導發作的中值嚴重程度(ANOVAp＝0.024；溶媒和100mg/kgCBD之間的差異p＝0.012；圖20A)。令人感興趣的是，所有劑量的CBD(1、10和100mg/kg)顯著增加保持不發作的動物比例(對于所有劑量p＜0.001；圖20B)。最后，與溶媒相比，100mg/kg對死亡率具有近-顯著作用(p＝0.057)。總體結論從這些研究可看出，THCV(純的)和CBD(純的)兩者均顯示作為用于全身性癲癇發作特別為陣攣/強直發作的抗癲癇藥的前景。包含其它大麻素(其包括顯著量THC)的富含THCV提取物生成的數據表明THC可抵消THCV的作用，并且含有作為主要或普遍大麻素的THCV，但還含有極少或基本上不含THC的大麻素提取物對于治療癲癇將是合乎需要的。此外，用純CBD的結果表明含有顯著量THCV和CBD兩者，但還含有極少或基本上不含THC的提取物可提供最佳組合。因此可證明是合乎需要的是，制備選擇性和基本上去除THC(至小于幾個百分比的水平)的主要含THCV的提取物。這可與其中CBD是主要和普遍大麻素(也具有低水平的THC)的富含CBD的提取物(其含有更低水平的THC)混合，以產生清楚限定且顯著水平的THCV和CBD兩者但不顯著水平THC的提取物。這樣的提取物可包含其它大麻素和通過例如WO04/016277所述二氧化碳提取得到的非-大麻素組分，這些組分可在內源性大麻素系統中支持“隨從”作用。關于劑量，大鼠/人轉化因子(x6)表明CBD的日劑量為至少600mg(以及任選介于400mg和800mg之間)并且THCV為至少1.5mg(中等)至優選至少15mg(高)。當使用植物大麻素提取物時，具有低水平或可忽略水平THC以及治療有效水平的THCV和/或CBD的提取物是合乎需要的。上文實施例中描述的數據清楚地表明，在所有3個所測試模型中，盡管CBD顯示一些抗-驚厥劑性質，但其在治療全身性或部分性癲癇發作中表現最佳。相比之下，THCV僅在PTZ-模型中有效。此發現表明這兩種大麻素可具有不同作用機制并且其組合可提供更通用的治療。在這點上，THCV對全身性癲癇發作更特別為強直-陣攣發作顯示出選擇性，并且CBD在全身性和部分性癲癇發作中顯示最有效。參考文獻ALGER，B.E.(2006)Nottooexcited？Thankyourendocannabinoids(不是太興奮？感謝你的內源性大麻素).Neuron，51，393-5.AMESFR.(1986)Anticonvulsanteffectofcannabidiol(大麻二酚的抗驚厥劑作用).SouthAfricanMedicalJournal69：14.AVOLI，M.，LOUVEL，J.，PUMAIN，R.&KOHLING，R.(2005)Cellularandmolecularmechanismsofepilepsyinthehumanbrain(人腦中癲癇的細胞和分子機制).ProgNeurobiol.BOSTANCI，M.O.&BAGIRICI，F.(2006)Theeffectsofoctanolonpenicillininducedepileptiformactivityinrats：aninvivostudy(辛醇對大鼠中青霉素誘導的癲癇樣活動的作用：一項體內研究).EpilepsyRes，71，188-94.BRUST，J.C.，NG，S.K.，HAUSER，A.W.&SUSSER，M.(1992)Marijuanauseandtheriskofnewonsetseizures(大麻用途和新發作癲癇的風險).TransAmClinClimatolAssoc，103，176-81.CONSROE，P.F.，WOOD，G.C.&BUCHSBAUM，H.(1975)AnticonvulsantNatureofMarihuanaSmoking(吸大麻的抗驚厥劑性質).J.AmericanMedicalAssociation234306-307CUNHA，J.M.，CARLINI，E.A.，PEREIRA，A.E.，RAMOS，O.L.，PIMENTEL，C.，GAGLIARDI，R.，SANVITO，W.L.，LANDER，N.&MECHOULAM，R.(1980)Chronicadministrationofcannabidioltohealthyvolunteersandepilepticpatients(將大麻二酚長期給予健康志愿者和癲癇患者).Pharmacology，21，175-85.DAVIS，JP.，&RAMSEY，H.H.(1949)AntiepilepticActionofMarijuana-activeSubstances(大麻活性物質的抗癲癇作用).FederationProceedings8284-28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