抗篡改和抗劑量-傾瀉藥物劑型的制作方法
【專利摘要】本發明涉及一種抗篡改藥物劑型，所述劑型包含包埋在延長釋放基質中的藥理活性成分，所述基質包含選自非離子丙烯酸類聚合物和蠟狀材料的延長釋放基質材料，并且提供藥理活性成分的延長釋放、對溶劑萃取的抗性、對研磨的抗性和對含水乙醇中劑量-傾瀉的抗性。
【專利說明】抗篡改和抗劑量-傾瀉藥物劑型 發明領域
[0001] 本發明涉及一種抗篡改藥物劑型，所述劑型包含包埋在延長釋放基質中的藥理 活性成分，所述基質包含選自非離子丙烯酸類聚合物和蠟狀材料的延長釋放基質材料，并 且提供藥理活性成分的延長釋放、對溶劑萃取的抗性、對研磨的抗性和對含水乙醇中劑 量-傾瀉（dumping)的抗性。
[0002] 發明背景 大量的藥理學活性物質具有被濫用或誤用的可能，即，它們可用于產生與它們的預期 用途不一致的效果。因此，例如，在控制嚴重的至極其嚴重的疼痛方面呈現優良效力的阿片 樣物質經常被濫用，以誘導與陶醉類似的愉快的狀態。特別是，具有治療精神病效果的活性 物質因此被濫用。
[0003] 為了能夠濫用，將相應的藥物劑型（例如藥物劑型或膠囊）碾碎，例如被濫用者研 磨，使用優選含水液體從這樣得到的粉末提取活性物質，并且在任選通過棉絨或纖維素填 塞物過濾之后，將所得到的溶液腸胃外給予，特別是靜脈內。與口服濫用相比，這種類型的 劑量導致活性物質甚至更快速地擴散，具有濫用者期望的結果，即有生氣精力充沛。如果粉 末狀藥物劑型經鼻給予（即，用鼻子吸），也達到該有生氣精力充沛或這些陶醉樣愉快的狀 態。
[0004] 已發展用于避免藥物濫用的各種觀念。
[0005] 已提議在藥物劑型中摻入反感劑和/或拮抗劑，其方式使得當藥物劑型被篡改 (tampered)時，它們僅產生反感和/或拮抗效果。然而，存在這樣的反感劑在原則上是不期 望的，因此需要提供足夠的篡改抗性，而不是依賴反感劑和/或拮抗劑。
[0006] 防止濫用的另一個觀念依賴于藥物劑型的機械性質，特別是提高的斷裂強度（耐 碾碎）。這樣的藥物劑型的主要優點在于，通過常規的手段（例如在研缽中研磨或借助錘 子破碎）研成粉末（特別是研碎）是不可能的或至少實質受妨礙。因此，防止通過潛在的 濫用者通常可用的手段來研碎（濫用所需的）藥物劑型或至少復雜化。這樣的藥物劑型可 用于避免其中包含的藥理活性成分的藥物濫用，由于它們不可能通過常規的手段粉末化， 因此，不能以粉末形式給予，例如，經鼻。這些藥物劑型的機械性質（特別是高斷裂強度） 使得它們抗篡改。在這樣的抗篡改藥物劑型的上下文中，可參考例如W0 2005/016313、W0 2005/016314、W0 2005/ 063214、W0 2005/102286、W0 2006/002883、W0 2006/002884、W0 2006/002886、W0 2006/082097、W0 2006/082099 和W02009/092601。
[0007] 除了篡改藥物劑型以濫用其中包含的藥物以外，近來日益關注伴隨的乙醇攝入對 藥物從改變釋放的口服制劑（劑量_傾瀉）體內釋放的潛在的影響。相對于其立即釋放對 應物，控制或改變釋放的制劑通常含有較高量的藥理活性成分。如果容易擊敗制劑的控制 釋放部分，最終結果是潛在地提高暴露于活性藥物和可能的安全性問題。為了改善安全性 和防止故意篡改（例如，在乙醇中溶解控制釋放的藥物劑型以提取藥物），降低這樣的制劑 的改變釋放的部分在乙醇中的溶解可能有益。因此，需要開發在醇中具有降低的劑量傾瀉 的可能的新的制劑。
[0008] WO 2004/026262公開了一種抗濫用控制釋放藥物組合物，該組合物包含藥物有效 量的能濫用的活性物質的離散的顆粒，其中所述顆粒的表面被水不溶性涂層材料潤濕，并 且優選其中所述組合物包含基質，所述顆粒在基質中分布。
[0009] W0 2005/079760涉及一種中性聚（丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯）共聚物，其 在制造含有活性成分的藥物制劑中用作載體。該制劑優選通過熔體擠出制備，并且可具 有橡膠狀特性并且可呈現抗篡改性。然而，W0 2005/079760的多顆粒仍多少易受通過醇 萃取而濫用的影響。已知，例如，比起不存在醇，在醇存在下，這些多顆粒釋放2-3倍更多 的阿片樣物質。認為這通過從在造粒過程期間切割熔體擠出物產生的表面發生的藥物釋 放而引起，以產生多顆粒。然而，當濫用的可能性相對高時，這是非常不期望的（參考W0 2010/140007,第2頁）。
[0010] US 2007/0190142公開了一種用于遞送藥物（特別是濫用的藥物）的藥物劑型和 方法，其特征為耐溶劑萃取、篡改、碾碎或研磨，并且提供藥物釋放的初始突釋，接著延長時 間的控制藥物釋放。
[0011] W0 2008/033523公開了一種藥物組合物，該組合物可包含顆粒，該顆粒可至少包 括一種易受濫用影響的活性藥物成分。顆粒含有醇溶性和醇不溶性和至少部分水溶性材料 二者。在醇和水存在下使兩種材料粒化。顆粒還可在呈現耐碾碎的顆粒上包括涂層。使用 基于醇的溶劑實施在顆粒上的材料沉積。
[0012] W0 2008/107149公開了具有妨礙的濫用的多顆粒藥物劑型，該劑型含有一種或多 種具有濫用可能性的活性物質、至少一種合成的或天然聚合物和至少一種崩解劑，其中藥 物劑型的單個顆粒的斷裂強度為至少500N，并且在45分鐘后釋放至少75%的活性物質。 例證的膠囊提供藥理活性成分的快速釋放。
[0013] US 2009/0317355和US 2010/0172989涉及具有降低的濫用可能的用于口服給予 的組合物。在某些優選的實施方案中，藥物劑型的特征為耐溶劑萃取、篡改、碾碎或研磨。某 些實施方案提供藥物劑型，該劑型提供藥物釋放的初始突釋，接著延長時間的控制藥物釋 放。
[0014] W0 2010/140007公開了藥物劑型，該劑型包含熔體擠出的顆粒，該顆粒包含藥物， 其中所述熔體擠出的顆粒作為不連續相存在于基質中。藥物劑型提供藥物的延長釋放。熔 體擠出的顆粒在乙醇中自由可溶，因此不提供免于乙醇萃取的保護和相應的劑量-傾瀉。
[0015] US 2010/0092553公開了固體多顆粒口服藥物形式，其組合物和結構使得可能避 免誤用。微顆粒具有極厚的涂層，這樣確保藥物的改變釋放，并且同時賦予涂布的微顆粒耐 碾碎，以避免誤用。
[0016] US 2010/249045公開了阿片樣物質激動劑的口服抗濫用藥物組合物、阿片樣物質 激動劑的延長釋放藥物組合物和阿片樣物質激動劑的延長釋放抗濫用藥物組合物及其應 用。
[0017] 然而，這些藥物劑型的性質不是在每一方面都令人滿意。
[0018] 本發明的目的是提供抗篡改和抗劑量-傾瀉藥物劑型，該劑型提供藥理活性成分 的延長釋放，并且與現有技術的藥物劑型相比，具有優點。
[0019] 通過專利權利要求，已實現該目的。
[0020] 已經意外地發現，當在包含足夠量的選自非離子丙烯酸類聚合物和蠟狀材料的延 長釋放基質材料的延長釋放基質中包埋藥理活性成分時，延長釋放基質同時提供藥理活性 成分的延長釋放和抗篡改性，尤其是在對藥理活性成分的溶劑萃取抗性、分別對延長釋放 基質和藥物劑型的研磨抗性，以及對藥理活性成分在含水乙醇中的劑量-傾瀉抗性方面。
[0021] 本發明的第一方面涉及一種抗篡改藥物劑型，所述劑型包含包埋在延長釋放基質 中的藥理活性成分，所述基質包含選自非離子丙烯酸類聚合物和蠟狀材料的延長釋放基質 材料，并且提供藥理活性成分的延長釋放、對溶劑萃取的抗性、對研磨的抗性和對含水乙醇 中劑量-傾瀉的抗性。
[0022] 本發明的另一方面涉及一種藥物劑型，所述劑型包含包埋在延長釋放基質中的藥 理活性成分，所述基質包含選自非離子丙烯酸類聚合物和蠟狀材料的延長釋放基質材料， 并且提供藥理活性成分的延長釋放，其中所述藥物劑型優選抗篡改，并且其中抗篡改優選 指藥物劑型 (i) 優選提供對溶劑萃取的抗性，和/或 (ii) 優選提供對研磨的抗性，和/或 (iii) 優選提供對在含水乙醇中劑量-傾瀉的抗性。
[0023] 因此，根據本發明的該方面，本發明的藥物劑型不必然需要呈現抗性（i)至（iii) 中的任一種；但是可優選呈現抗性（i)至（iii)中的任一種以及它們的任何組合；即僅 (i);僅（ii);僅（iii);僅⑴和（ii)的組合；僅⑴和（iii)的組合；僅（ii)和（iii) 的組合；或⑴和（ii)和（iii)組合。
[0024] 本發明的再一方面涉及一種用于生產抗篡改藥物劑型的方法，所述劑型包含包埋 在延長釋放基質中的藥理活性成分，所述基質包含選自非離子丙烯酸類聚合物和蠟狀材料 的延長釋放基質材料，并且提供藥理活性成分的延長釋放，其中以含水分散體的形式使用 所述延長釋放基質材料，并且其中包含藥理活性成分和延長釋放基質材料的混合物在水存 在下擠出，并且其中在擠出過程期間水從擠出的材料蒸發，即，優選在擠出的材料離開擠出 機的出口孔之前；和優選其中所述抗篡改藥物劑型為本發明的抗篡改藥物劑型，所述劑型 包含包埋在延長釋放基質中的藥理活性成分，所述基質包含選自非離子丙烯酸類聚合物和 蠟狀材料的延長釋放基質材料，并且提供藥理活性成分的延長釋放、對溶劑萃取的抗性、對 研磨的抗性和對含水乙醇中劑量-傾瀉的抗性。
[0025] 本發明的又一方面涉及一種抗篡改藥物劑型，所述劑型可通過用于生產抗篡改藥 物劑型的方法得到，所述劑型包含包埋在延長釋放基質中的藥理活性成分，所述基質包含 選自非離子丙烯酸類聚合物和蠟狀材料的延長釋放基質材料，并且提供藥理活性成分的延 長釋放，其中以含水分散體的形式使用所述延長釋放基質材料，并且其中包含藥理活性成 分和延長釋放基質材料的混合物在水存在下擠出，并且其中在擠出過程期間水從擠出的材 料蒸發，即，優選在擠出的材料離開擠出機的出口孔之前。
[0026] 本發明的再一個方面涉及一種抗篡改藥物劑型，所述劑型可通過用于生產抗篡改 藥物劑型的方法得到，所述劑型包含包埋在延長釋放基質中的藥理活性成分，所述基質包 含選自非離子丙烯酸類聚合物和蠟狀材料的延長釋放基質材料，并且提供藥理活性成分的 延長釋放，其中以含水分散體的形式使用所述延長釋放基質材料，并且其中包含藥理活性 成分和延長釋放基質材料的混合物在水存在下擠出，并且其中在擠出過程期間水從擠出的 材料蒸發，即，優選在擠出的材料離開擠出機的出口孔之前；和其中所述抗篡改藥物劑型為 本發明的抗篡改藥物劑型，所述劑型包含包埋在延長釋放基質中的藥理活性成分，所述基 質包含選自非離子丙烯酸類聚合物和蠟狀材料的延長釋放基質材料，并且提供藥理活性成 分的延長釋放、對溶劑萃取的抗性、對研磨的抗性和對含水乙醇中劑量-傾瀉的抗性。
[0027] 在一個優選的實施方案中，特別是當延長釋放基質材料包含蠟狀材料時，本發明 的藥物劑型從粉末狀混合物轉化為在室溫下粘結的、不滴下主體。優選，在足以得到粘結 的、不滴下形式的壓力（優選至少10巴或至少30巴的壓力）下，在環境溫度下，通過壓縮 實施轉化。
[0028] 在另一個優選的實施方案中，將本發明的藥物劑型熱成形，更優選熔體擠出。熱成 形優選指在制造藥物劑型的過程中，將物質加熱至超過環境溫度的溫度，優選加熱至至少 30°C，至少40°C，至少50°C，至少60°C，至少70°C，或至少80°C，并且壓縮，優選在足以得到 粘結的、不滴下形式的壓力下，優選在至少10巴或至少30巴壓力下。可在施用熱量之前、 期間或隨后，施加壓縮力。
[0029] 本文使用的術語〃藥物劑型〃指包含藥理活性成分并且實際上給予患者或被患者 服用的藥物實體。在其制造中，其可被壓縮或模塑，并且其可具有幾乎任何尺寸、形狀、重量 和顏色。
[0030] 藥物劑型優選為固體或半固體。
[0031] 本發明的藥物劑型的實例包括但不限于片劑、膠囊、丸劑、顆粒劑、小丸劑、膜、小 藥囊和泡騰劑、散劑等。在本發明的一個實施方案中，組合物在膠囊中配制。根據該實施方 案，藥物劑型包含硬明膠膠囊或軟明膠膠囊。
[0032] 大多數藥物劑型可打算整個吞咽，因此，本發明的優選的藥物劑型設計用于口服 給予。然而，或者藥物劑型可溶解于口中，咀嚼，并且一些可放置在體腔中。因此，本發明的 藥物劑型可或者適于頰、舌、直腸或陰道給予。植入也是可能的。
[0033] 在一個優選的實施方案中，本發明的藥物劑型為整體式劑型。在這些情況下，延長 釋放基質優選形成藥物劑型的主體。關于這一點，整體式優選指藥物劑型由沒有接合或接 縫的材料形成或組成，或由單一單位組成或構成單一單位。為了定義的目的，為膜_涂布的 整體芯也認為是本發明的整體式劑型。特別是，關于這一點，整體式優選指藥物劑型優選不 包含壓縮為劑型的宏觀的低聚顆粒或多顆粒，例如，片劑，其任選還包含所述低聚顆粒或多 顆粒包埋在其中的外部基質材料。優選，當本發明的藥物劑型為整體式劑型時，其重量為至 少200mg,更優選至少250mg,最優選至少300mg,特別是至少350mg。
[0034] 在另一個優選的實施方案中，本發明的藥物劑型不是整體式劑型。優選，本發明的 非整體式藥物劑型為低聚顆粒劑。關于這一點，低聚顆粒劑優選指含有包含在藥物劑型中 的藥理活性成分的所有顆粒（=含藥物的顆粒）的重量為20mg或更多。根據該實施方案， 所有含藥物的低聚顆粒優選重量為至少30mg,更優選至少40mg,還更優選至少50mg,最 優選至少60mg，特別是至少100mg。優選，所有含藥物的低聚顆粒的重量為20-1000mg， 更優選30-800mg,還更優選40-600mg,然而更優選50-400mg,甚至更優選60-200mg,最 優選70-150mg，特別是80-120mg。此外，根據該實施方案，本發明的低聚顆粒藥物劑型優 選包含至多10種，更優選至多9種，還更優選至多8種，但是更優選至多7種，甚至更優選 至多6種，最優選至多5種，特別是至多4或3或2種含藥物的低聚顆粒。當本發明的藥物 劑型為低聚顆粒劑時，其還可包含不含藥物的顆粒，其重量可小于20mg。
[0035] 在再一個優選的實施方案中，本發明的藥物劑型也不是整體式劑型。優選，本發明 的藥物劑型為多顆粒劑，即，包含許多顆粒。關于這一點，多顆粒劑優選指包含在藥物劑型 中的所有含藥物的顆粒的重量小于20mg。根據該實施方案，所有含藥物的多顆粒優選重量 小于18mg,更優選小于16mg,還更優選小于14mg,但是更優選小于12mg,甚至更優選小 于10mg，最優選小于8mg，特別是小于6或4mg。進一步根據該實施方案，本發明的多顆 粒藥物劑型優選包含至少2個，更優選至少4個，還更優選至少6個，但是更優選至少8個， 甚至更優選至少10個，最優選至少15個，特別是至少20個或100個或1000個含藥物的多 顆粒。多顆粒藥物劑型的優點在于，顆粒可以不同的量混合，從而產生具有不同強度的藥物 劑型。
[0036] 然而，比起整體式劑型和低聚顆粒劑型，多顆粒劑型是較少優選的。
[0037] 在一個優選的實施方案中，本發明的藥物劑型可看做是MUPS制劑（多單位小丸系 統）。優選，本發明的藥物劑型在致密壓縮單位中含有所有成分，與膠囊相比，具有相對高密 度。在這些情況下，本發明的藥物劑型優選包含具有不同形態和性質的亞單位（即含藥物 的顆粒）和外部基質材料，其中顆粒在外部基質材料內形成不連續相。外部基質材料不是 延長釋放基質的組成成分，并區別于本發明的藥物劑型的延長釋放基質的延長釋放基質材 料和任選的另外的延長釋放基質材料。
[0038] 顆粒通常具有不同于外部基質材料的機械性質的機械性質。優選，比起外部基質 材料，顆粒具有較高的機械強度。顆粒可優選通過常規的手段目測，例如固態芯磁共振光 譜、掃描電子顯微術、萬億光譜學等。
[0039] 本發明的藥物劑型優選總重量在0.01-1. 5g范圍，更優選在0.05-1. 2g范圍，還 更優選在〇. 1g-l.og范圍，仍更優選在〇. 2g-0.9g范圍，最優選在0. 3g-0.8g范圍。 在一個優選的實施方案中，藥物劑型的總重量在500±450mg范圍內，更優選500±300mg， 還更優選500±200mg，仍更優選500 ±150mg，最優選500±100mg，特別是500±50mg。
[0040] 在一個優選的實施方案中，本發明的藥物劑型為圓形藥物劑型。該實施方案的藥 物劑型優選直徑在約1mm-約30mm范圍，特別是在約2mm-約25mm范圍，更特別是約5 mm-約23mm,甚至更特別是約7mm-約13mm;和厚度在約1.0mm-約12mm范圍，特別是 在約2.0mm-約10mm范圍，甚至更特別是3.0mm-約9.0mm,甚至進一步特別是約4.0 mm-約 8. 0mm。
[0041] 在另一個優選的實施方案中，本發明的藥物劑型為長方形藥物劑型。該實施方案 的藥物劑型優選縱長延伸（縱向延伸）為約1mm-約30mm，特別是在約2mm-約25mm 范圍，更特別是約5mm-約23mm,甚至更特別是約7mm-約20mm;寬度在約1mm-約30 mm范圍，特別是在約2mm-約25mm范圍，更特別是約5mm-約23mm,甚至更特別是約7 mm-約13mm;和厚度在約1. 0mm-約12mm范圍，特別是在約2. 0mm-約10mm范圍，甚至 更特別是3. 0mm-約9. 0mm,甚至進一步特別是約4. 0mm-約8. 0mm。
[0042] 優選，本發明的藥物劑型不是膜形式。
[0043] 本發明的藥物劑型可任選包含涂層，例如，表面涂層。在一個優選的實施方案中， 本發明的涂布的藥物劑型為整體式劑型。涂層優選在形成藥物劑型之后施用。涂層可在固 化過程之前或之后施用。本發明的藥物劑型優選為涂布有常規的膜涂層組合物的膜。合適 的涂層材料為市售可得的，例如，商標為Opadry?和Eudragit?。
[0044] 合適的材料的實例包括纖維素酯和纖維素醚，例如甲基纖維素（MC)、羥丙基甲基 纖維素（HPMC)、羥丙基纖維素（HPC)、羥乙基纖維素（HEC)、羧甲基纖維素鈉（Na-CMC)、聚 (甲基）丙烯酸酯，例如氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物、甲基丙烯酸甲基丙烯酸甲酯共聚 物、甲基丙烯酸甲基丙烯酸甲酯共聚物；乙烯基聚合物，例如聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇、 聚乙酸乙烯酯；和天然成膜劑。
[0045] 涂層可耐胃液，并且以釋放環境的pH值的函數溶解。借助該涂層，可確保本發明 的藥物劑型經過胃不溶解，而活性化合物僅在腸中釋放。耐胃液的涂層優選在5-7. 5的pH 值下溶解。
[0046] 還可施用涂層，例如，用于改善外觀印象和/或藥物劑型的味道和它們可被吞咽 的容易性。涂布本發明的藥物劑型還可用于其它目的，例如，改善穩定性和保存期限。合適 的涂層制劑包含成膜聚合物，例如，像聚乙烯醇或羥丙基甲基纖維素，例如，羥丙甲纖維素； 增塑劑，例如，像二醇，例如，丙二醇或聚乙二醇；遮光劑，例如，像二氧化鈦；和膜光滑劑， 例如，像滑石。合適的涂層溶劑為水以及有機溶劑。有機溶劑的實例為醇，例如乙醇或異丙 醇；酮，例如，丙糖；或鹵代烴，例如，二氯甲烷。本發明的涂布的藥物劑型優選如下制備：首 先制備芯，隨后使用常規的技術涂布所述芯，例如在包衣鍋中涂布。
[0047] 本發明的藥物劑型包含延長釋放基質。延長釋放基質進而包含延長釋放基質材料 和藥理活性成分。藥理活性成分包埋在通過延長釋放基質材料形成的延長釋放基質中。優 選，藥理活性成分在延長釋放基質材料中分散。
[0048] 當藥物劑型為低聚顆粒劑或多顆粒劑，例如，小丸形式時，顆粒優選包含延長釋放 基質，以及因此包含在藥物劑型中的藥理活性成分總量的至少一部分。優選，顆粒包含包含 在藥物劑型中的藥理活性成分的總量。
[0049] 就本說明書的目的而言，術語〃顆粒"、〃低聚顆粒〃或〃多顆粒〃指例如在20°C 或在室溫下或環境溫度下為固體的材料的離散的塊。優選顆粒在20°C下為固體。優選，顆 粒為整體式的。優選，藥理活性成分和延長釋放基質材料在顆粒中緊密地均勻分布，使得顆 粒不含其中存在藥理活性成分而不存在延長釋放基質材料或其中存在延長釋放基質材料 而不存在藥理活性成分的任何部分。
[0050] 當顆粒為膜涂布的時，延長釋放基質材料優選在顆粒芯中均勻分布，即，膜涂層優 選不含延長釋放基質材料。
[0051] 在一個特別優選的實施方案中，整體式藥物劑型或包含在藥物劑型中的含藥物的 顆粒在任何給定的方向的延伸為至少2.0 _，更優選至少2.2 _，還更優選至少2.5 _，仍 更優選至少2. 8mm,甚至更優選至少3.0mm,最優選至少3. 2mm,特別是至少3. 5mm或4.0 mm。根據該實施方案，顆粒特別優選在任何給定的方向的延伸為至少2.0mm或3.0 _，并 且重量為至少20mg。
[0052] 顆粒優選具有宏觀尺寸，通常平均直徑在100Mm-1500Mm或2000Mm-5000Mm范 圍內，優選 200Mm-1500Mm或 2200Mm-4500Mm，更優選 300Mm-1500Mm或 2500Mm-4200 Mm，還更優選 400Mm-1500Mm或 2800Mm-4000Mm，最優選 500Mm-1500Mm或 2900Mm-3700 Mm，特別是600Mm-1500Mm或3000Mm-3500Mm。優選，藥物劑型中的顆粒的平均粒徑為至 少50Mm,更優選至少100Mm,還更優選至少150Mm或至少200Mm,仍更優選至少250Mm 或至少300Mm,最優選至少400Mm或至少500Mm,特別是至少550Mm或至少600Mm。
[0053] 在一個優選的實施方案中，本發明的藥物劑型作為不連續相包含顆粒，S卩，顆粒在 外部基質材料中形成不連續相，外部基質材料反過來優選形成連續相。關于這一點，不連續 指不是每一個和所有的顆粒與另一個顆粒密切接觸，而是該顆粒通過其中包埋顆粒的外部 基質材料至少部分彼此分隔。換言之，優選顆粒在本發明的藥物劑型內不形成單一粘結的 塊。
[0054] 優選，當藥物劑型為低聚顆粒或多顆粒時，在本發明的藥物劑型中顆粒的含量為 至多95%重量，更優選至多90%重量，還更優選至多85%重量，仍更優選至多80%重量，最優 選至多75%重量，特別是至多70%重量，基于藥物劑型的總重量。
[0055] 優選，當藥物劑型為低聚顆粒或多顆粒時，在本發明的藥物劑型中顆粒的含量為 至少10%重量，至少15%重量，至少20%重量或至少25%重量；更優選至少30%重量，至少 35%重量，至少40%重量或至少45%重量；最優選至少50%重量，至少55%重量，至少60%重 量或至少65%重量；特別是至少70%重量，至少75%重量，至少80%重量或至少85%重量；基 于藥物劑型的總重量。
[0056] 當藥物劑型為整體式劑型時，整體的形狀優選為球形或長方形。根據該實施方案， 整體的表面優選為凸的。優選，本發明的整體式劑型的表面沒有哪部分為凹的。特別優選， 本發明的整體式藥物劑型具有球形或長方形形狀和凸的表面。
[0057] 當藥物劑型為低聚顆粒劑時，顆粒的形狀可為圓柱形、球形或長方形。優選，低聚 顆粒的形狀為球形或長方形。根據該實施方案，低聚顆粒的表面優選為凸的。優選，本發明 的低聚顆粒的表面沒有哪部分為凹的。特別優選，本發明的低聚顆粒為表面為凸的球形或 長方形低聚顆粒。
[0058] 當藥物劑型為多顆粒劑時，不特別限制顆粒的形狀。由于顆粒優選通過熱熔體擠 出制造，存在于本發明的藥物劑型中的優選的顆粒通常為圓柱形形狀。這樣的顆粒的直徑 因此為它們的圓形橫截面的直徑。通過擠出過程引起圓柱形形狀，據此，圓形橫截面的直徑 為擠出沖模的函數，而圓柱狀物的長度為切割長度的函數，據此，將材料的擠出的線材切割 成為優選或多或少預定的長度的塊。
[0059] 通常，縱橫比看作是球形形狀的重要的度量。縱橫比定義為最大直徑（d_)與其正 交Feret-直徑的比率。對于球形顆粒，縱橫比具有超過1的值。該值越小，則顆粒更具球 形。在一個優選的實施方案中，顆粒的縱橫比為至多1. 40,更優選至多1. 35,還更優選至多 1. 30,仍更優選至多1. 25,甚至更優選至多1. 20,最優選至多1. 15,特別是至多1. 10。在另 一個優選的實施方案中，顆粒的縱橫比為至少1. 10,更優選至少1. 15,還更優選至少1. 20， 仍更優選至少1. 25,甚至更優選至少1. 30,最優選至少1. 35,特別是至少1. 40。
[0060] 優選的顆粒的平均長度和平均直徑為約1000ym或更少。在另一個優選的實施 方案中，顆粒的平均長度和平均直徑為至少2000Mm或至少3000iim。當顆粒通過擠出技 術制造時，顆粒的"長度"為平行于擠出方向的顆粒的尺寸。顆粒的"直徑"為垂直于擠 出方向的最大尺寸。
[0061] 特別優選的顆粒的平均直徑小于約1000ilm或小于約10000Mm，更優選小于約 800iim或小于約8000Mm，還更優選小于約650iim或小于約6000Mm。尤其優選的顆粒 的平均直徑小于700iim，特別是小于600iim，還更特別是小于500iim，例如，小于400 um。特別優選的顆粒的平均直徑在200-1000iim或2000-8000Mm范圍，更優選400-800 iim或 2200-7000Mm，還更優選 450-700iim或 2500-6000Mm，仍更優選 500-650iim，例 如，約500-600iim或2800-5000Mm。進一步優選的顆粒的平均直徑為約300iim-約400 ym，約 400um-500um，或約 500um-600um，或 600Mm-700Mm或 700Mm-800Mm。
[0062] 存在于本發明的藥物劑型中的優選的顆粒的平均長度小于約1000ym或10000 Mm，優選平均長度小于約800iim或8000Mm，還更優選平均長度小于約650iim或5000 Mm，例如，長度為約 800Mm或4700Mm，約 700Mm或4500Mm，約 600um或4200Mm，約 500 iim或4000Mm，約400iim或3700Mm，或約300iim或3500Mm。尤其優選的顆粒的平 均長度小于700iim，特別是小于650iim，還更特別是小于550iim，例如，小于450iim。 因此，特別優選的顆粒的平均長度在200-1000iim或2000-8000Mm范圍，更優選400-800 iim或 2200-7000Mm，還更優選 450-700iim或 2400-6000Mm，仍更優選 500-650iim，例 如，約500-600iim或2600-5000Mm。微顆粒的最小平均長度通過切割步驟確定，并且可 為例如，8000Mm，6000Mm，4000Mm，3000Mm，2000Mm，1000Mm，500um，400um，300um 或 200um。
[0063] 存在于本發明的藥物劑型中的優選的顆粒的表面與體積比小于25mmS更優選小 于20mnT1，還更優選小于15mnT1，仍更優選小于10mnT1，甚至更優選小于8mnT1，最優選小 于5mnT1，特別是小于3mnT1。
[0064] 顆粒的尺寸可通過本領域已知的任何常規的程序測定，例如，激光散射、篩分分 析、光學顯微術或圖像分析。
[0065] 優選，當藥物劑型為低聚顆粒或多顆粒時，包含在本發明的藥物劑型中的許多 顆粒具有算數平均重量，在以下稱為"aaw〃，其中至少70%，更優選至少75%，還更優選至 少80%，仍更優選至少85%，最優選至少90%，特別是至少95%的包含在所述許多顆粒中的 單個顆粒的單獨重量在aaw±30%范圍，更優選aaw±25%，還更優選aaw±20%，仍更優選 aaw± 15%，最優選aaw± 10%，特別是aaw±5%。例如，如果本發明的藥物劑型含有許多100 個顆粒，并且所述許多顆粒的aaw為1.00mg，則至少75個單個顆粒（即，75%)的單獨重量 在 0.70-1. 30mg(1.00mg±30%)范圍。
[0066] 在一個優選的實施方案中，當藥物劑型為低聚顆粒或多顆粒時，顆粒不是膜涂布 的。
[0067] 在另一個優選的實施方案中，當藥物劑型為低聚顆粒或多顆粒時，顆粒為膜涂布 的。本發明的顆粒可任選部分或完全提供有常規的涂層。顆粒優選為涂布有常規的膜涂層 組合物的膜。合適的涂層材料為市售可得的，例如，商標為Opadry?和Eudragit?。
[0068] 合適的材料的實例包括纖維素酯和纖維素醚，例如甲基纖維素（MC)、羥丙基甲基 纖維素（HPMC)、羥丙基纖維素（HPC)、羥乙基纖維素（HEC)、羧甲基纖維素鈉（Na-CMC)、乙 基纖維素（EC)、鄰苯二甲酸乙酸纖維素（CAP)、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素（HPMCP);聚 (甲基）丙烯酸酯，例如氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物、丙烯酸乙酯甲基丙烯酸甲酯共聚 物、甲基丙烯酸甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸甲基丙烯酸甲酯共聚物；乙烯基聚合 物，例如聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙酸乙烯酯鄰苯二甲酸酯、聚乙烯醇、聚乙烯醇-聚乙二醇 接枝共聚物、聚乙酸乙烯酯；和天然成膜劑。
[0069] 涂層材料可含有賦形劑，例如穩定劑（例如，表面活性劑例如聚乙二醇十六/十八 燒基釀、十-燒基硫酸納等）。I吳涂層材料的合適的賦形劑為技術人員已知的。
[0070] 在一個特別優選的實施方案中，涂層為水溶性的。
[0071] 雖然較少優選，但是涂層可原則上耐胃液，并且作為釋放環境的pH值的函數溶 解。借助該涂層，可確保本發明的藥物劑型經過胃不溶解，并且活性化合物僅在腸中釋放。 耐胃液的涂層優選在5-7. 5的pH值下溶解。用于活性化合物延遲釋放和用于施用耐胃液 的涂層的相應的材料和方法為本領域技術人員已知的，例如由〃CoatedPharmaceutical dosageforms-Fundamentals,ManufacturingTechniques,Biopharmaceutical Aspects,TestMethodsandRawMaterials(涂布的藥物劑型-原理、制造技術、生物 藥物方面、測試方法和原料）〃，KurtH.Bauer，K.Lehmann，HermannP.Osterwald， Rothgang,Gerhart,第 1 版，1998,MedpharmScientificPublishers。
[0072] 特別優選的涂層含有聚乙烯醇，并且任選含有其他的賦形劑，例如黃原膠和/或 滑石。
[0073] 當藥物劑型為低聚顆粒或多顆粒時，顆粒含有至少藥理活性成分和延長釋放基質 材料。延長釋放基質材料選自非離子丙烯酸類聚合物和蠟狀材料。然而，優選，顆粒含有另 外的藥物賦形劑，例如抗氧化劑和增塑劑。
[0074] 當藥物劑型為低聚顆粒或多顆粒時，顆粒可例如疏松地包含在膠囊中，或者顆粒 可摻入到外部基質材料中。從宏觀的角度，外部基質材料優選形成連續相，顆粒作為不連續 相包埋在其中。
[0075] 優選，外部基質材料優選為均勻粘結的塊，優選固體組分的均勻混合物，顆粒包埋 在其中，從而在空間上使顆粒彼此分隔。雖然可能顆粒的表面彼此接觸或至少非常密切接 近，多個顆粒優選不能看作是在藥物劑型內的單一連續的粘結的塊。
[0076]換言之，當藥物劑型為低聚顆粒或多顆粒并且顆粒包含在外部基質材料中時，本 發明的藥物劑型優選作為其中含有藥理活性成分和延長釋放基質的第一類型的體積要素 包含顆粒，而外部基質材料作為不同于形成顆粒的材料的第二類型的體積要素，優選既不 含藥理活性成分也不含延長釋放基質。
[0077] 當藥物劑型為低聚顆粒或多顆粒并且顆粒包含在外部基質材料中時，不特別限制 顆粒與外部基質材料的相對重量比。優選，所述相對重量比在1:1. 〇〇±〇. 75范圍內，更優 選 1:1. 00±0. 50,還更優選 1:1. 00±0. 40,仍更優選 1:1. 00±0. 30,最優選 1:1. 00±0. 20， 特別是 1:1. 〇〇±〇. 10。
[0078] 優選，外部基質材料的含量為至少2. 5%重量，至少5%重量，至少7. 5%重量或至少 10%重量；至少12. 5%重量，至少15%重量，至少17. 5%重量或至少20%重量；至少22. 5%重 量，至少25%重量，至少27. 5%重量或至少30%重量；至少32. 5%重量，至少35%重量，至少 37. 5%重量或至少40%重量；更優選至少42. 5%重量，至少45%重量，至少47. 5%重量或至少 50%重量；還更優選至少52. 5%重量，至少55%重量，至少57. 5%重量或至少60%重量；仍更 優選至少62. 5%重量，至少65%重量，至少67. 5%重量或至少60%重量；最優選至少72. 5% 重量，至少75%重量，至少77. 5%重量或至少70%重量；特別是至少82. 5%重量，至少85%重 量，至少87. 5%重量或至少90%重量；基于藥物劑型的總重量。
[0079] 優選，外部基質材料的含量為至多90%重量，至多87. 5%重量，至多85%重量，或至 多82. 5%重量；更優選至多80%重量，至多77. 5%重量，至多75%重量或至多72. 5%重量；還 更優選至多70%重量，至多67. 5%重量，至多65%重量或至多62. 5%重量；仍更優選至多60% 重量，至多57. 5%重量，至多55%重量或至多52. 5%重量；最優選至多50%重量，至多47. 5% 重量，至多45%重量或至多42. 5%重量；特別是至多40%重量，至多37. 5%重量，或至多35% 重量；基于藥物劑型的總重量。
[0080] 優選，外部基質材料為混合物，優選至少兩種不同組分，更優選至少三種不同組分 的均勻混合物。在一個優選的實施方案中，外部基質材料的所有組分在通過外部基質材料 形成的連續相中均勻分布。
[0081] 優選，外部基質材料還以顆粒形式提供，即，在制造本發明的藥物劑型的過程中， 優選將外部基質材料的組分加工成為顆粒，隨后與含有藥理活性成分和延長釋放基質的顆 粒混合，隨后壓縮成為藥物劑型。
[0082] 優選，外部基質材料的顆粒的平均尺寸在含有藥理活性成分和延長釋放基質的 顆粒的平均尺寸的±60%范圍內，更優選±50%，還更優選±40%，仍更優選±30%，最優選 ±20%，特別是 ±10%。
[0083] 外部基質材料的顆粒可通過用于由粉末混合物制備聚集體和附聚物的常規的方 法（例如造粒和壓縮）來制造。
[0084] 在一個優選的實施方案中，將外部基質材料的所有組分的混合物共混和預先壓 縮，從而得到預先壓縮的外部基質材料。
[0085] 外部基質材料優選不含任何藥理活性成分。
[0086] 此外，外部基質材料優選不賦予藥物劑型任何顯著的對在含水乙醇中劑量-傾瀉 的抗性。根據該實施方案，外部基質材料優選不含任何賦予藥物劑型任何顯著抗含水乙醇 中劑量_傾瀉的抗性的化合物，例如非離子丙烯酸類聚合物或蠟狀材料。
[0087] 優選，外部基質材料包含填充劑或粘合劑。由于許多填充劑可看作是粘合劑并且 反之亦然，就本說明書的目的而言，"填充劑/粘合劑"指適合作為填充劑、粘合劑或二者 的任何賦形劑。因此，外部基質材料優選包含填充劑/粘合劑。
[0088] 優選的填充劑（=填充劑/粘合劑）選自二氧化娃（例如，Aerosil?)、微晶纖維 素（例如，Avicel?、Elcema?、Emocel?、ExCel?、Vitacell?);纖維素釀（例如，Natrosol?、 Klucel?、Methocel?、Blanose?、Pharmacoat?、Viscontran?);甘露糖醇；糊精；右旋糖；憐酸 氫隹丐（例如，Emcompress?);磷酸三f丐、麥芽糖糊精（例如，Emdex?);乳糖（例如，Fast-Flow Lactose? ；Ludipress?>Pharmaceuticaldosageformtose?、Zeparox?);聚乙烯基批咯燒酮 (卩/?)(例如，1(〇111(1〇116*、？〇15^138(1〇116*、？〇17(1〇116*);鹿糖（例如，池-了313*、31^31'1313?); 鎂鹽（例如，MgC03、MgO、MgSi03);淀粉和預處理的淀粉（例如，Prejel?、Primotab?ET、 Starch? 1500)。優選的粘合劑選自藻酸鹽；殼聚糖；和以上提及的任何填充劑（=填充劑/ 粘合劑）。
[0089] 一些填充劑/粘合劑還可用于其它目的。例如，已知二氧化硅作為助流劑呈現優 良功能。因此，優選，外部基質材料包含助流劑，例如二氧化硅。
[0090] 在一個優選的實施方案中，在外部基質材料中填充劑/粘合劑或多種填充劑/粘 合劑的混合物的含量在50±25%重量范圍內，更優選50±20%重量，還更優選50± 15%重 量，仍更優選50 ± 10%重量，最優選50 ± 7. 5%重量，特別是50 ± 5%重量，基于外部基質材料 的總重量。在另一個優選的實施方案中，在外部基質材料中填充劑/粘合劑或多種填充劑/ 粘合劑的混合物的含量在65 ± 25%重量范圍內，更優選65 ± 20%重量，還更優選65 ± 15%重 量，仍更優選65 ± 10%重量，最優選65 ± 7. 5%重量，特別是65 ± 5%重量，基于外部基質材料 的總重量。在再一個優選的實施方案中，在外部基質材料中填充劑/粘合劑或多種填充劑/ 粘合劑的混合物的含量在80± 19%重量范圍內，更優選80± 17. 5%重量，還更優選80± 15% 重量，仍更優選80 ± 10%重量，最優選80 ± 7. 5%重量，特別是80 ± 5%重量，基于外部基質材 料的總重量。在另一個優選的實施方案中，在外部基質材料中填充劑/粘合劑或多種填充 劑/粘合劑的混合物的含量在90±9%重量范圍內，更優選90±8%重量，還更優選90±7% 重量，仍更優選90 ±6%重量，最優選90 ±5%重量，特別是90 ±4%重量，基于外部基質材料 的總重量。
[0091] 在一個優選的實施方案中，在藥物劑型中填充劑/粘合劑或多種填充劑/粘合劑 的混合物的含量在25 ± 24%重量范圍內，更優選25 ± 20%重量，還更優選25 ± 16%重量，仍 更優選25 ±12%重量，最優選25 ±8%重量，特別是25 ±4%重量，基于藥物劑型的總重量。 在另一個優選的實施方案中，在藥物劑型中填充劑/粘合劑或多種填充劑/粘合劑的混合 物的含量在30±29%重量范圍內，更優選30±25%重量，還更優選30±20%重量，仍更優選 30 ± 15%重量，最優選30±10%重量，特別是30±5%重量，基于藥物劑型的總重量。在再一個 優選的實施方案中，在藥物劑型中填充劑/粘合劑或多種填充劑/粘合劑的混合物的含量 在35±34%重量范圍內，更優選35±28%重量，還更優選35±22%重量，仍更優選35±16%重 量，最優選35± 10%重量，特別是35±4%重量，基于藥物劑型的總重量。在另一個優選的實 施方案中，在藥物劑型中填充劑/粘合劑或多種填充劑/粘合劑的混合物的含量在40±39% 重量范圍內，更優選40±32%重量，還更優選40±25%重量，仍更優選40±18%重量，最優選 40±11%重量，特別是40±4%重量，基于藥物劑型的總重量。
[0092]優選，填充劑/粘合劑包含在外部基質材料中，但是不在本發明的藥物劑型的顆 粒中。
[0093]優選，外部基質材料包含稀釋劑或潤滑劑，優選選自硬脂酸鈣；硬脂酸鎂；甘油單 山箭酸酯（例如，Compritol?) ;Myvatex? ;Precirol? ;Precirol? Ato5 ;硬脂基富馬酸鈉（例 如，Pru/);和滑石。特別優選硬脂酸鎂。優選，在外部基質材料中潤滑劑的含量為至多 10. 0%重量，更優選至多7. 5%重量，還更優選至多5. 0%重量，仍更優選至多2. 0%重量，甚至 更優選至多1.〇%重量，最優選至多〇.5%重量，基于外部基質材料的總重量并且基于藥物劑 型的總重量。
[0094]在特別優選的實施方案中，外部基質材料包含填充劑/粘合劑和潤滑劑的組合。[0095]本發明的藥物劑型的外部基質材料可另外含有本領域常規的其它賦形劑，例如， 稀釋劑、粘合劑、造粒助劑、著色劑、矯味劑、助流劑、濕調節劑和崩解劑。技術人員能夠容易 的確定這些賦形劑中的每一種的適當的量。
[0096] 然而，在一個優選的實施方案中，本發明的藥物劑型的外部基質材料由一種或多 種崩解劑、一種或多種填充劑/粘合劑和一種或多種潤滑劑組成，但是不含任何其它組分。
[0097] 在一個特別優選的實施方案中，本發明的藥物劑型的外部基質材料不含一種或多 種膠凝劑和/或硅酮。
[0098]在一個優選的實施方案中，本發明的藥物劑型的外部基質材料不含非離子丙烯酸 類聚合物或蠟狀材料。如果外部基質材料含有非離子丙烯酸類聚合物和/或蠟狀材料，則 非離子丙烯酸類聚合物和蠟狀材料的總含量優選不大于30%重量，更優選不大于25%重量， 還更優選不大于20%重量，仍更優選不大于15%重量，甚至更優選不大于10%重量,最優選 不大于5. 0%重量,特別是不大于1. 0%重量，相對于外部基質材料的總重量。
[0099] 本文使用的術語"膠凝劑"用于指當與溶劑（例如，水）接觸時吸收溶劑并且溶 脹的化合物，從而形成粘稠的或半粘稠的物質。優選的膠凝劑不交聯。該物質可在含水和 含水醇介質二者中調節藥理活性成分從包埋的顆粒釋放。當充分水合后，通常產生稠厚的 粘稠的溶液或分散體，其顯著降低可含有一定量的增溶的藥理活性成分的自由溶劑的量和 /或使之最小化，并且可取出至注射器中。通過在凝膠結構內截留藥理活性成分，形成的凝 膠還可降低可被溶劑提取的藥理活性成分的總量。因此，膠凝劑在賦予本發明的藥物劑型 抗篡改時可起到重要的作用。
[0100] 優選不包含在外部基質材料中的膠凝劑包括藥學上可接受的聚合物，通常為親水 聚合物，例如水凝膠。膠凝劑的代表性實例包括聚環氧烷例如聚環氧乙烷、聚乙烯醇、羥丙 基甲基纖維素、卡波姆、聚（糖醛）酸和它們的混合物。
[0101] 不管藥物劑型為低聚顆粒或多顆粒還是不是，本發明的藥物劑型包含藥理活性成 分包埋在其中的延長釋放基質。延長釋放基質包含選自非離子丙烯酸類聚合物和蠟狀材料 的延長釋放基質材料。
[0102] 延長釋放基質材料的含量優選在5. 0-95%重量范圍內，更優選10-90%重量，還更 優選15-90%重量，仍更優選20-90%重量，甚至更優選25-85%重量，最優選30-85%重量，特 別是35-80%重量，相對于藥物劑型的總重量。當藥物劑型為低聚顆粒或多顆粒時，這些百 分數值優選與顆粒的總重量，而不是所述藥物劑型的總重量相關。
[0103] 延長釋放基質材料的含量優選在5. 0-95%重量范圍內，更優選10-90%重量，還更 優選15-85%重量，仍更優選20-80%重量，甚至更優選25-75%重量，最優選30-70%重量，特 別是35-75%重量，相對于延長釋放基質的總重量。
[0104] 優選，延長釋放基質（即，延長釋放基質材料和任選存在的另外的延長釋放基質 材料）的總含量在5. 0-95%重量范圍內，相對于藥物劑型的總重量，或者當藥物劑型為低聚 顆粒或多顆粒時，基于含有藥理活性成分的顆粒的總重量。
[0105] 在一個優選的實施方案中，延長釋放基質的含量為至少2%重量，更優選至少5%重 量，還更優選至少10%重量，仍更優選至少15%重量，特別是至少20%重量，基于藥物劑型的 總重量，或者當藥物劑型為低聚顆粒或多顆粒時，基于含有藥理活性成分的顆粒的總重量。
[0106] 在一個優選的實施方案中，延長釋放基質的總含量在10±8%重量范圍內，更優選 10 ± 6%重量,最優選10 ± 4%重量,特別是10±2%重量，基于藥物劑型的總重量，或者當藥物 劑型為低聚顆粒或多顆粒時，基于含有藥理活性成分的顆粒的總重量。
[0107] 在另一個優選的實施方案中，延長釋放基質的總含量在15±12%重量范圍內，更 優選15±10%重量，最優選15±7%重量，特別是15±3%重量，基于藥物劑型的總重量，或者 當藥物劑型為低聚顆粒或多顆粒時，基于含有藥理活性成分的顆粒的總重量。
[0108] 在再一個優選的實施方案中，延長釋放基質的總含量在20±16%重量范圍內，更 優選20±12%重量，最優選20 ±8%重量，特別是20 ±4%重量，基于藥物劑型的總重量，或者 當藥物劑型為低聚顆粒或多顆粒時，基于含有藥理活性成分的顆粒的總重量。
[0109] 在又一個優選的實施方案中，延長釋放基質的總含量在25±20%重量范圍內，更 優選25±15%重量，最優選25±10%重量，特別是25 ±5%重量，基于藥物劑型的總重量，或 者當藥物劑型為低聚顆粒或多顆粒時，基于含有藥理活性成分的顆粒的總重量。
[0110] 在再一個優選的實施方案中，延長釋放基質的總含量在30±20%重量范圍內，更 優選30 ± 15%重量，最優選30 ± 10%重量，特別是30 ±5%重量，基于藥物劑型的總重量，或 者當藥物劑型為低聚顆粒或多顆粒時，基于含有藥理活性成分的顆粒的總重量。
[0111] 在還再一個優選的實施方案中，延長釋放基質的總含量在35±20%重量范圍內， 更優選35 ± 15%重量，最優選35 ± 10%重量，特別是35 ±5%重量，基于藥物劑型的總重量， 或者當藥物劑型為低聚顆粒或多顆粒時，基于含有藥理活性成分的顆粒的總重量。
[0112] 在還再一個優選的實施方案中，延長釋放基質的總含量在40±20%重量范圍內， 更優選40± 15%重量，最優選40± 10%重量，特別是40±5%重量，基于藥物劑型的總重量， 或者當藥物劑型為低聚顆粒或多顆粒時，基于含有藥理活性成分的顆粒的總重量。
[0113] 在還再一個優選的實施方案中，延長釋放基質的總含量在45±20%重量范圍內， 更優選45± 15%重量，最優選45± 10%重量，特別是45±5%重量，基于藥物劑型的總重量， 或者當藥物劑型為低聚顆粒或多顆粒時，基于含有藥理活性成分的顆粒的總重量。
[0114] 在另一個優選的實施方案中，延長釋放基質的總含量在50±20%重量范圍內，更 優選50 ± 15%重量，最優選50 ± 10%重量，特別是50 ±5%重量，基于藥物劑型的總重量，或 者當藥物劑型為低聚顆粒或多顆粒時，基于含有藥理活性成分的顆粒的總重量。
[0115] 在還再一個優選的實施方案中，延長釋放基質的總含量在55±20%重量范圍內， 更優選55 ± 15%重量，最優選55 ± 10%重量，特別是55 ±5%重量，基于藥物劑型的總重量， 或者當藥物劑型為低聚顆粒或多顆粒時，基于含有藥理活性成分的顆粒的總重量。
[0116] 在另一個優選的實施方案中，延長釋放基質的總含量在60±20%重量范圍內，更 優選60 ± 15%重量，最優選60 ± 10%重量，特別是60 ±5%重量，基于藥物劑型的總重量，或 者當藥物劑型為低聚顆粒或多顆粒時，基于含有藥理活性成分的顆粒的總重量。
[0117] 在還再一個優選的實施方案中，延長釋放基質的總含量在65±20%重量范圍內， 更優選65 ± 15%重量，最優選65 ± 10%重量，特別是65 ±5%重量，基于藥物劑型的總重量， 或者當藥物劑型為低聚顆粒或多顆粒時，基于含有藥理活性成分的顆粒的總重量。
[0118] 在另一個優選的實施方案中，延長釋放基質的總含量在70±20%重量范圍內，更 優選70 ± 15%重量，最優選70 ± 10%重量，特別是70 ±5%重量，基于藥物劑型的總重量，或 者當藥物劑型為低聚顆粒或多顆粒時，基于含有藥理活性成分的顆粒的總重量。
[0119] 在還再一個優選的實施方案中，延長釋放基質的總含量在75±20%重量范圍內， 更優選75 ± 15%重量，最優選75 ± 10%重量，特別是75 ± 5%重量，基于藥物劑型的總重量， 或者當藥物劑型為低聚顆粒或多顆粒時，基于含有藥理活性成分的顆粒的總重量。
[0120] 在另一個優選的實施方案中，延長釋放基質的總含量在80±20%重量范圍內，更 優選80 ± 15%重量，最優選80 ± 10%重量，特別是80 ±5%重量，基于藥物劑型的總重量，或 者當藥物劑型為低聚顆粒或多顆粒時，基于含有藥理活性成分的顆粒的總重量。
[0121] 優選，延長釋放基質與藥理活性成分的相對重量比在20:1-1:20范圍內，更優選 15:1-1:15,還更優選 10:1-1:10,仍更優選 7:1-1:7,最優選 5:1-1:5,特別是 2:1-1:2。
[0122] 在本發明的藥物劑型的一個優選的實施方案中，延長釋放基質包含非離子丙烯酸 類聚合物，所述聚合物衍生自包含第一（甲基）丙烯酸Q_4-烷基酯和不同于所述第一（甲 基）丙烯酸Ch-烷基酯的第二（甲基）丙烯酸Ch-烷基酯的單體混合物。
[0123] 就本說明書的目的而言，"（甲基）丙酰基"指丙酰基以及甲基丙酰基。
[0124] 就本說明書的目的而言，"非離子聚合物〃指不含多于1摩爾％離子（S卩，陰離子 或陽離子）單體單元的聚合物，優選根本不含離子單體單元。
[0125] 優選的（甲基）丙烯酸(V4_烷基酯包括甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸甲酯、甲基丙烯 酸乙酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丙酯、丙烯酸丙酯、甲基丙烯酸丁酯和丙烯酸丁酯。
[0126] 優選，第一（甲基）丙烯酸(；_4-烷基酯為丙烯酸乙酯，而第二（甲基）丙烯酸 (V4-烷基酯為甲基丙烯酸甲酯。
[0127] 優選，在非離子丙烯酸類聚合物內的丙烯酸乙酯的相對摩爾含量大于在非離子丙 烯酸類聚合物內的甲基丙烯酸甲酯的相對摩爾含量。
[0128] 優選，第一（甲基）丙烯酸Q-4-烷基酯（優選為丙烯酸乙酯）與第二（甲 基）丙烯酸Ch-烷基酯（優選為甲基丙烯酸甲酯）的摩爾比在5:1-1:3范圍內，更優 選4. 5:1-1:2. 5,還更優選4:1-1:2,仍更優選3. 5:1-1:1. 5,甚至更優選3:1-1:1，最優選 2. 5:1-1. 5:1，特別是約 2:1。
[0129] 優選，非離子丙烯酸類聚合物的重均分子量在100, 000g/mol-2, 000, 000g/mol 范圍內。在一個優選的實施方案中，非離子丙烯酸類聚合物的重均分子量（Mw)或粘均分子 量（Mn)為至少 150, 000 或至少 200, 000g/mol，優選至少 250, 000g/mol或至少 300, 000 g/mol，更優選在約 300, 000g/mol-約 2, 000, 000g/mol范圍，最優選在約 300, 000g/ mol-約1，000, 000g/mol范圍。測定的合適的方法為本領域技術人員已知的。 Mn優選通過流變學測量來測定，而^可通過凝膠滲透色譜法（GPC)測定。
[0130] 在一個優選的實施方案中，非離子丙烯酸類聚合物的重均分子量 在 675,000±500,000g/mol范圍內，更優選 675,000±450,000g/mol，還更優 選 675,000±400,000g/mol，仍更優選 675,000±350,000g/mol，甚至更優選 675,000±300,000g/mol，最優選675, 000±250, 000g/mol，特別是675, 000±200, 000g/ mol〇
[0131] 非離子丙烯酸類聚合物可包含具有特定的平均分子量的單一非離子丙烯酸類聚 合物，或不同非離子丙烯酸類聚合物的混合物（共混物），例如兩種、三種、四種或五種非離 子丙烯酸類聚合物，例如，相同化學性質但是不同平均分子量的非離子丙烯酸類聚合物、不 同化學性質但是相同平均分子量的非離子丙烯酸類聚合物或不同化學性質以及不同分子 量的非離子丙烯酸類聚合物。
[0132] 在一個優選的實施方案中，非離子丙烯酸類聚合物在本發明的藥物劑型中均勻分 布。當藥物劑型為整體式劑型時，特別優選該實施方案。
[0133] 當藥物劑型為低聚顆粒或多顆粒時，非離子丙烯酸類聚合物優選在含有藥理活性 成分的本發明的顆粒中均勻分布。優選，藥理活性成分和非離子丙烯酸類聚合物分別在藥 物劑型和顆粒中緊密地均勻分布，使得藥物劑型和顆粒分別不含其中存在藥理活性成分而 不存在非離子丙烯酸類聚合物或其中存在非離子丙烯酸類聚合物而不存在藥理活性成分 的任何部分。
[0134]當藥物劑型和顆粒分別為膜涂布的時，非離子丙烯酸類聚合物優選分別在藥物劑 型和顆粒的芯中均勻分布，即，膜涂層優選不含非離子丙烯酸類聚合物。然而，膜涂層因此 可當然含有一種或多種聚合物，然而，優選不同于包含在芯中的非離子丙烯酸類聚合物。
[0135] 非離子丙烯酸類聚合物優選玻璃化轉變溫度（Tg)在1±15°C范圍內，更優選 i±irc。
[0136] 非離子丙烯酸類聚合物優選最小成膜溫度（MFT)在5±5°C范圍內，更優選 5±2。。。
[0137] 適用于本發明的藥物劑型的非離子丙烯酸類聚合物為市售可得的，例如，得自 Evonik。例如，作為2:1的丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物的含水分散體提供的 Eudragit?NE30D、Eudragit?NE40D和Eudragit?NM30D可用于本發明的藥物劑型。關于這 些產品的性質的細節，可參考例如產品說明書。
[0138] 優選，非離子丙烯酸類聚合物的含量在1-90%重量范圍內，更優選3-85%重量，還 更優選5-80%重量，仍更優選7-75%重量，最優選10-70%重量，特別是15-65%重量，基于藥 物劑型的總重量，或者當藥物劑型為低聚顆粒或多顆粒時，基于含有藥理活性成分的顆粒 的總重量。
[0139] 在一個優選的實施方案中，非離子丙烯酸類聚合物的含量為至少2%重量，更優選 至少5%重量，還更優選至少10%重量，仍更優選至少15%重量，特別是至少20%重量，基于 藥物劑型的總重量，或者當藥物劑型為低聚顆粒或多顆粒時，基于含有藥理活性成分的顆 粒的總重量。
[0140] 非離子丙烯酸類聚合物的含量優選在5. 0-95%重量范圍內，更優選10-90%重量， 還更優選15-85%重量，仍更優選20-80%重量，甚至更優選25-75%重量，最優選30-70%重 量，特別是35-75%重量，相對于延長釋放基質的總重量。
[0141] 在一個優選的實施方案中，非離子丙烯酸類聚合物的總含量在1〇±8%重量范圍 內，更優選1〇±6%重量，最優選10±4%重量，特別是10±2%重量，基于藥物劑型的總重量， 或者當藥物劑型為低聚顆粒或多顆粒時，基于含有藥理活性成分的顆粒的總重量。
[0142] 在另一個優選的實施方案中，非離子丙烯酸類聚合物的總含量在15± 12%重量范 圍內，更優選15 ± 10%重量，最優選15 ± 7%重量，特別是15 ± 3%重量，基于藥物劑型的總重 量，或者當藥物劑型為低聚顆粒或多顆粒時，基于含有藥理活性成分的顆粒的總重量。
[0143] 在再一個優選的實施方案中，非離子丙烯酸類聚合物的總含量在20± 16%重量范 圍內，更優選20 ± 12%重量，最優選20 ± 8%重量，特別是20 ± 4%重量，基于藥物劑型的總重 量，或者當藥物劑型為低聚顆粒或多顆粒時，基于含有藥理活性成分的顆粒的總重量。
[0144] 在又一個優選的實施方案中，非離子丙烯酸類聚合物的總含量在25±20%重量范 圍內，更優選25 ± 15%重量，最優選25 ± 10%重量，特別是25 ± 5%重量，基于藥物劑型的總 重量，或者當藥物劑型為低聚顆粒或多顆粒時，基于含有藥理活性成分的顆粒的總重量。
[0145] 在再一個優選的實施方案中，非離子丙烯酸類聚合物的總含量在30±20%重量范 圍內，更優選30 ± 15%重量，最優選30 ± 10%重量，特別是30 ± 5%重量，基于藥物劑型的總 重量，或者當藥物劑型為低聚顆粒或多顆粒時，基于含有藥理活性成分的顆粒的總重量。
[0146] 在還再一個優選的實施方案中，非離子丙烯酸類聚合物的總含量在35±20%重量 范圍內，更優選35 ± 15%重量，最優選35 ± 10%重量，特別是35 ± 5%重量，基于藥物劑型的 總重量，或者當藥物劑型為低聚顆粒或多顆粒時，基于含有藥理活性成分的顆粒的總重量。
[0147] 在還再一個優選的實施方案中，非離子丙烯酸類聚合物的總含量在40±20%重量 范圍內，更優選40 ± 15%重量，最優選40 ± 10%重量，特別是40 ± 5%重量，基于藥物劑型的 總重量，或者當藥物劑型為低聚顆粒或多顆粒時，基于含有藥理活性成分的顆粒的總重量。
[0148] 在還再一個優選的實施方案中，非離子丙烯酸類聚合物的總含量在45±20%重量 范圍內，更優選45 ± 15%重量，最優選45 ± 10%重量，特別是45 ± 5%重量，基于藥物劑型的 總重量，或者當藥物劑型為低聚顆粒或多顆粒時，基于含有藥理活性成分的顆粒的總重量。
[0149] 在另一個優選的實施方案中，非離子丙烯酸類聚合物的總含量在50±20%重量范 圍內，更優選50 ± 15%重量，最優選50 ± 10%重量，特別是50 ± 5%重量，基于藥物劑型的總 重量，或者當藥物劑型為低聚顆粒或多顆粒時，基于含有藥理活性成分的顆粒的總重量。
[0150] 在還再一個優選的實施方案中，非離子丙烯酸類聚合物的總含量在55±20%重量 范圍內，更優選55 ± 15%重量，最優選55 ± 10%重量，特別是55 ± 5%重量，基于藥物劑型的 總重量，或者當藥物劑型為低聚顆粒或多顆粒時，基于含有藥理活性成分的顆粒的總重量。
[0151] 在另一個優選的實施方案中，非離子丙烯酸類聚合物的總含量在60±20%重量范 圍內，更優選60 ± 15%重量，最優選60 ± 10%重量，特別是60 ± 5%重量，基于藥物劑型的總 重量，或者當藥物劑型為低聚顆粒或多顆粒時，基于含有藥理活性成分的顆粒的總重量。
[0152] 在還再一個優選的實施方案中，非離子丙烯酸類聚合物的總含量在65±20%重量 范圍內，更優選65 ± 15%重量，最優選65 ± 10%重量，特別是65 ± 5%重量，基于藥物劑型的 總重量，或者當藥物劑型為低聚顆粒或多顆粒時，基于含有藥理活性成分的顆粒的總重量。
[0153] 在另一個優選的實施方案中，非離子丙烯酸類聚合物的總含量在70±20%重量范 圍內，更優選70 ± 15%重量，最優選70 ± 10%重量，特別是70 ± 5%重量，基于藥物劑型的總 重量，或者當藥物劑型為低聚顆粒或多顆粒時，基于含有藥理活性成分的顆粒的總重量。
[0154] 在還再一個優選的實施方案中，非離子丙烯酸類聚合物的總含量在75±20%重量 范圍內，更優選75 ± 15%重量，最優選75 ± 10%重量，特別是75 ± 5%重量，基于藥物劑型的 總重量，或者當藥物劑型為低聚顆粒或多顆粒時，基于含有藥理活性成分的顆粒的總重量。
[0155] 在另一個優選的實施方案中，非離子丙烯酸類聚合物的總含量在80±20%重量范 圍內，更優選80 ± 15%重量，最優選80 ± 10%重量，特別是80 ± 5%重量，基于藥物劑型的總 重量，或者當藥物劑型為低聚顆粒或多顆粒時，基于含有藥理活性成分的顆粒的總重量。
[0156] 優選，非離子丙烯酸類聚合物與藥理活性成分的相對重量比在20:1-1:20范圍 內，更優選15:1-1:15,還更優選10:1-1:10,仍更優選7:1-1:7,最優選5:1-1:5,特別是 2:1-1:2。
[0157] 在本發明的藥物劑型的另一個優選的實施方案中，延長釋放基質材料為選自以下 的蠟狀材料： 一甘油酯，尤其是甘油單酯、甘油二酯、甘油三酯， 一脂肪酸與脂肪醇的酯，和 -石錯。
[0158]當延長釋放基質的延長釋放基質材料包含蠟狀材料時，其優選不另外包含非離子 丙烯酸類聚合物，并且反之亦然。然而，原則上可能延長釋放基質的延長釋放基質材料包含 蠟狀材料以及非離子丙烯酸類聚合物二者。
[0159] 本文使用的"蠟狀材料"指當加熱后熔融成為具有低粘度的液體形式并且當冷卻 后再次凝固成為固態的材料。優選，蠟狀材料的熔點為至少30°C，更優選至少35°C，還更 優選至少40°C，仍更優選至少45°C，甚至更優選至少50°C，最優選至少55°C，特別是至少 60。。。
[0160]當蠟狀材料為或包含甘油單酯、甘油二酯、甘油三酯或它們的混合物時，優選為甘 油和羧酸的單酯、二酯或三酯，而羧酸優選選自脂肪酸、羥基脂肪酸和芳族酸。
[0161] 在另一個優選的實施方案中，甘油酯為脂肪酸聚乙二醇甘油酯，例如，月桂酰基聚 乙二醇甘油酯，例如Gelucire44/14,其可看做是非離子水可分散的表面活性劑，由充分表 征的PEG-酯、小部分甘油酯和游離PEG組成。
[0162] 脂肪酸的優選的甘油酯包括甘油單酯、甘油二酯、甘油三酯，和它們的混合物；優 選c6-c22脂肪酸。尤其優選c16-c22脂肪酸的部分甘油酯，例如甘油山崳酸酯、甘油單硬脂酸 酯、甘油棕櫚酰基硬脂酸酯和甘油基二硬脂酸酯，以及c16-c22脂肪酸的甘油三酯例如甘油 三硬脂酸酯。
[0163] 術語〃脂肪酸〃為本領域公知的，并且包括例如不飽和代表，例如肉豆蘧腦酸、棕 櫚油酸、sapienicacid、油酸、反油酸、11-十八碳烯酸、亞油酸、反亞油酸、a-亞麻酸、花生 四烯酸、二十碳五烯酸、芥酸和二十二碳六烯酸；以及飽和代表，例如辛酸、癸酸、月桂酸、肉 豆蘧酸、棕櫚酸、硬脂酸、花生酸、山崳酸、二十四酸和二十六酸。
[0164]術語〃羥基脂肪酸〃也是本領域公知的，并且包括例如2-羥基己酸、2-羥基辛 酸、2-羥基癸酸、2-羥基十二烷酸、羥基月桂酸、2-羥基十四烷酸、羥基肉豆蘧酸、 15-羥基十五烷酸、16-羥基十六烷酸、0 -羥基棕櫚酸、12-羥基十八烷酸、a-羥基硬脂酸 和a-羥基花生酸。
[0165] 脂肪酸和羥基脂肪酸優選為飽和的。
[0166] 當蠟狀材料為或包含甘油二酯或甘油三酯時，脂肪酸、羥基脂肪酸和芳族酸分別 可相同或不同。
[0167] 根據本發明的該實施方案，根據歐洲藥典，蠟狀材料優選為硬脂（動物脂肪固 相）。
[0168] 優選，蠟狀材料為甘油單酯、甘油二酯、甘油三酯或它們的混合物，選自氫化大豆 油、氫化棕櫚油、氫化蓖麻油、氫化棉籽油，和它們的混合物。
[0169] 當蠟狀材料為或包含脂肪酸與脂肪醇的酯時，脂肪酸優選為飽和脂肪酸。脂肪酸 的優選的實例以上關于甘油酯已提及。脂肪醇優選衍生自脂肪酸并且優選也是飽和的。
[0170] 脂肪酸與脂肪醇的酯的優選的代表包括但不限于天然蠟例如蜂蠟、巴西棕櫚蠟、 小燭樹蠟、小冠巴西棕蠟、甘蔗蠟、棕櫚酸鯨蠟酯、油酸油醇酯、鯨蠟和retamo蠟。
[0171] 當蠟狀材料為或包含石蠟時，根據歐洲藥典，石蠟優選為硬石蠟（硬石蠟、石地 錯、zeresin) 〇
[0172] 蠟狀材料可包含單一蠟狀材料，或不同蠟狀材料的混合物（共混物），例如兩種、 三種、四種或五種蠟狀材料，其中的每一種優選選自甘油酯，尤其是甘油單酯、甘油二酯、甘 油三酯；脂肪酸與脂肪醇的酯；和石蠟。
[0173] 在一個優選的實施方案中，蠟狀材料在本發明的藥物劑型中均勻分布。
[0174]當藥物劑型為低聚顆粒或多顆粒時，蠟狀材料優選在含有藥理活性成分的本發明 的顆粒中均勻分布。優選，藥理活性成分和蠟狀材料分別在藥物劑型和顆粒中緊密地均勻 分布，使得藥物劑型和顆粒分別不含其中存在藥理活性成分而不存在蠟狀材料或其中存在 蠟狀材料而不存在藥理活性成分的任何部分。
[0175] 當藥物劑型和顆粒分別為膜涂布的時，蠟狀材料優選分別在藥物劑型和顆粒的芯 中均勻分布，即，膜涂層優選不含蠟狀材料。然而，膜涂層因此可當然含有一種或多種聚合 物，然而，優選不同于包含在芯中的蠟狀材料。
[0176] 適用于本發明的藥物劑型的錯狀材料為市售可得的，例如，Ceraalba、Cera flava>Kolliwax?HC0>Dynasan? 118>Compritol? 888AT0>Precirol?ATO5>Gelucire? 44/14等。關于這些產品的性質的細節，可參考例如產品說明書。
[0177] 優選，蠟狀材料的含量在1-90%重量范圍內，更優選3-85%重量，還更優選5-80% 重量，仍更優選7-75%重量，最優選10-70%重量，特別是15-65%重量，基于藥物劑型的總重 量，或者當藥物劑型為低聚顆粒或多顆粒時，基于含有藥理活性成分的顆粒的總重量。
[0178] 錯狀材料的含量優選在5. 0-95%重量范圍內，更優選10-90%重量，還更優選 15-85%重量，仍更優選20-80%重量，甚至更優選25-75%重量，最優選30-70%重量，特別是 35-75%重量，相對于延長釋放基質的總重量。
[0179] 在一個優選的實施方案中，蠟狀材料的含量為至少2%重量，更優選至少5%重量， 還更優選至少10%重量，仍更優選至少15%重量，特別是至少20%重量，基于藥物劑型的總 重量，或者當藥物劑型為低聚顆粒或多顆粒時，基于含有藥理活性成分的顆粒的總重量。
[0180] 在一個優選的實施方案中，蠟狀材料的總含量在10±8%重量范圍內，更優選 10 ± 6%重量,最優選10 ± 4%重量,特別是10 ± 2%重量，基于藥物劑型的總重量，或者當藥物 劑型為低聚顆粒或多顆粒時，基于含有藥理活性成分的顆粒的總重量。
[0181] 在另一個優選的實施方案中，蠟狀材料的總含量在15±12%重量范圍內，更優選 15±10%重量，最優選15±7%重量，特別是15±3%重量，基于藥物劑型的總重量，或者當藥 物劑型為低聚顆粒或多顆粒時，基于含有藥理活性成分的顆粒的總重量。
[0182] 在再一個優選的實施方案中，蠟狀材料的總含量在20±16%重量范圍內，更優選 20 ± 12%重量，最優選20 ± 8%重量，特別是20 ± 4%重量，基于藥物劑型的總重量，或者當藥 物劑型為低聚顆粒或多顆粒時，基于含有藥理活性成分的顆粒的總重量。
[0183] 在又一個優選的實施方案中，蠟狀材料的總含量在25±20%重量范圍內，更優選 25 ± 15%重量，最優選25 ± 10%重量，特別是25 ± 5%重量，基于藥物劑型的總重量，或者當藥 物劑型為低聚顆粒或多顆粒時，基于含有藥理活性成分的顆粒的總重量。
[0184] 在再一個優選的實施方案中，蠟狀材料的總含量在30±20%重量范圍內，更優選 30 ± 15%重量，最優選30 ± 10%重量，特別是30 ± 5%重量，基于藥物劑型的總重量，或者當藥 物劑型為低聚顆粒或多顆粒時，基于含有藥理活性成分的顆粒的總重量。
[0185] 在還再一個優選的實施方案中，蠟狀材料的總含量在35±20%重量范圍內，更優 選35 ± 15%重量，最優選35 ± 10%重量，特別是35 ±5%重量，基于藥物劑型的總重量，或者 當藥物劑型為低聚顆粒或多顆粒時，基于含有藥理活性成分的顆粒的總重量。
[0186] 在還再一個優選的實施方案中，蠟狀材料的總含量在40±20%重量范圍內，更優 選40 ± 15%重量，最優選40 ± 10%重量，特別是40 ±5%重量，基于藥物劑型的總重量，或者 當藥物劑型為低聚顆粒或多顆粒時，基于含有藥理活性成分的顆粒的總重量。
[0187] 在還再一個優選的實施方案中，蠟狀材料的總含量在45±20%重量范圍內，更優 選45 ± 15%重量，最優選45 ± 10%重量，特別是45 ±5%重量，基于藥物劑型的總重量，或者 當藥物劑型為低聚顆粒或多顆粒時，基于含有藥理活性成分的顆粒的總重量。
[0188] 在另一個優選的實施方案中，蠟狀材料的總含量在50±20%重量范圍內，更優選 50 ± 15%重量，最優選50 ± 10%重量，特別是50 ± 5%重量，基于藥物劑型的總重量，或者當藥 物劑型為低聚顆粒或多顆粒時，基于含有藥理活性成分的顆粒的總重量。
[0189] 在還再一個優選的實施方案中，蠟狀材料的總含量在55±20%重量范圍內，更優 選55 ± 15%重量，最優選55 ± 10%重量，特別是55 ±5%重量，基于藥物劑型的總重量，或者 當藥物劑型為低聚顆粒或多顆粒時，基于含有藥理活性成分的顆粒的總重量。
[0190] 在另一個優選的實施方案中，蠟狀材料的總含量在60±20%重量范圍內，更優選 60 ± 15%重量，最優選60 ± 10%重量，特別是60 ± 5%重量，基于藥物劑型的總重量，或者當藥 物劑型為低聚顆粒或多顆粒時，基于含有藥理活性成分的顆粒的總重量。
[0191] 在還再一個優選的實施方案中，蠟狀材料的總含量在65±20%重量范圍內，更優 選65 ± 15%重量，最優選65 ± 10%重量，特別是65 ±5%重量，基于藥物劑型的總重量，或者 當藥物劑型為低聚顆粒或多顆粒時，基于含有藥理活性成分的顆粒的總重量。
[0192] 在另一個優選的實施方案中，蠟狀材料的總含量在70±20%重量范圍內，更優選 70 ± 15%重量，最優選70 ± 10%重量，特別是70 ± 5%重量，基于藥物劑型的總重量，或者當藥 物劑型為低聚顆粒或多顆粒時，基于含有藥理活性成分的顆粒的總重量。
[0193] 在還再一個優選的實施方案中，蠟狀材料的總含量在75±20%重量范圍內，更優 選75 ± 15%重量，最優選75 ± 10%重量，特別是75 ±5%重量，基于藥物劑型的總重量，或者 當藥物劑型為低聚顆粒或多顆粒時，基于含有藥理活性成分的顆粒的總重量。
[0194] 在另一個優選的實施方案中，蠟狀材料的總含量在80±20%重量范圍內，更優選 80 ± 15%重量，最優選80 ± 10%重量，特別是80 ± 5%重量，基于藥物劑型的總重量，或者當藥 物劑型為低聚顆粒或多顆粒時，基于含有藥理活性成分的顆粒的總重量。
[0195] 優選，蠟狀材料與藥理活性成分的相對重量比在20:1-1:20范圍內，更優選 15:1-1:15,還更優選 10:1-1:10,仍更優選 7:1-1:7,最優選 5:1-1:5,特別是 2:1-1:2。
[0196] 在本發明的藥物劑型的一個優選的實施方案中，延長釋放基質包含另外的延長釋 放基質材料，即，除了又選自非離子丙烯酸類聚合物和蠟狀材料的延長釋放基質材料以外。 因此，另外的延長釋放基質材料區別于本發明的藥物劑型的延長釋放基質的延長釋放基質 材料。
[0197] 優選，另外的延長釋放基質材料為根據歐洲藥典的硬脂或選自離子丙烯酸聚合物 聚合物、聚烷二醇、聚環氧烷、纖維素和纖維素衍生物的聚合物。
[0198] 根據歐洲藥典的優選的硬脂已經在上述關于可包含在延長釋放基質的延長釋放 基質材料中的蠟狀材料（例如，氫化蓖麻油）中進行了描述。
[0199] 優選的離子丙烯酸聚合物為陰離子丙烯酸聚合物。優選的陰離子丙烯酸聚 合物包括但不限于一種或兩種不同的（甲基）丙烯酸(V4-烷基酯單體和可共聚的陰 離子單體（例如丙烯酸）的共聚物。優選的代表為丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯和甲 基丙烯酸的三元共聚物，其中單體的相對摩爾含量優選為丙烯酸甲酯〉甲基丙烯酸甲 酯〉甲基丙烯酸。優選，陰離子丙烯酸聚合物的重均分子量在280,000±250,000g/ 111〇1范圍內，更優選 280,000±200,000 8/111〇1，還更優選 280,000±180,000 8/111〇1， 仍更優選 280,000± 160,000g/mol，甚至更優選 280,000±140,000g/mol，最優選 280, 000 ±120, 000g/mol，特別是 280, 000 ±100, 000g/mol。平均分子量為約 280, 000g/ mol的丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物（7:3:1)作為Eudragit?FS市售 可得。
[0200] 其它優選的離子丙烯酸聚合物為陽離子丙烯酸聚合物。優選的陽離子丙烯酸聚合 物包括但不限于一種或兩種不同的（甲基）丙烯酸Ci_4-烷基酯單體和可共聚的陽離子單 體（例如甲基丙烯酸乙酯三甲基氯化銨）的共聚物。優選的代表為丙烯酸乙酯、甲基丙烯 酸甲酯和具有季銨基團的低含量的甲基丙烯酸酯(優選甲基丙烯酸乙酯三甲基氯化銨）的 三元共聚物，其中單體的相對摩爾含量優選為甲基丙烯酸甲酯〉丙烯酸乙酯〉可共聚的陽 離子單體。優選，陽離子丙烯酸聚合物的重均分子量在32,000±30,000g/mol范圍內，更 優選 32, 000±27, 000g/mol，還更優選 32, 000±23, 000g/mol，仍更優選 32, 000±20, 000 g/mol，甚至更優選 32, 000± 17, 000g/mol，最優選 32, 000± 13, 000g/mol，特別是 32, 000± 10, 000g/mol。分別平均分子量為約32, 000g/mol的丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲 酯-甲基丙烯酸乙酯三甲基氯化銨共聚物1:2:0. 1和1:2:0. 2分別作為Eudragit?RS-P0 和Eudragit?RL-P0市售可得。由于其較低含量的甲基丙烯酸乙酯三甲基氯化銨，特別優 選Eudragit?RS-P0。
[0201] 優選的聚燒二醇和聚環氧燒包括但不限于聚氧化甲烯（polymethyleneoxide)、 聚環氧乙烷、聚環氧丙烷，和它們的共聚物和混合物。
[0202] 在一個優選的實施方案中，聚環氧烷的重均分子量（Mw)或粘均分子量（Mn)為至 少 200, 000 或至少 500, 000g/mol，優選至少 1,000, 000g/mol或至少 2, 500, 000g/mol，更 優選在約 1，〇〇〇, 〇〇〇g/mol-約 15, 000, 000g/mol范圍，最優選在約 5, 000, 000g/mol-約 10, 000, 000g/mol范圍。測定的合適的方法為本領域技術人員已知的。Mn優 選通過流變學測量來測定，而^可通過凝膠滲透色譜法（GPC)測定。
[0203] 就本說明書的目的而言，聚烷二醇的分子量至多20,000g/mol，而聚環氧烷的分 子量多于20, 000g/mol。
[0204] 優選的纖維素和纖維素衍生物包括但不限于微晶纖維素（例如，MCCPH101)、纖 維素酯和纖維素醚。
[0205] 優選的纖維素醚包括非離子纖維素醚，例如甲基纖維素、乙基纖維素、丙基纖維 素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素；以及離子纖維素醚， 艮P，陽離子纖維素醚或陰離子纖維素醚，例如羧甲基纖維素。
[0206] 鑒于它們在含水乙醇中良好的溶解性，然而，優選乙基纖維素和丙基纖維素僅以 比較低的量（優選至多1.0%重量）包含在本發明的藥物劑型中或者根本不含乙基纖維素 和丙基纖維素。
[0207] 或者或另外，另外的延長釋放基質材料可包含一種或多種聚合物，優選選自聚環 氧乙烷、聚環氧丙烷、聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、聚碳酸酯、聚苯乙烯、聚乙烯基吡咯烷酮、 聚（烷基）丙烯酸酯、聚（羥基脂肪酸），例如像3-羥基丁酸酯-3-羥基戊酸酯共聚物 (BiopoO、聚（羥基戊酸）、聚己內酯、聚乙烯醇、聚酯酰胺、聚乙烯琥珀酸酯、聚內酯、聚 乙交酯、聚氨酯、聚酰胺、聚丙交酯、聚縮醛（例如任選具有改性側鏈的多糖）、黃原膠、瓜 爾膠、聚丙交酯/乙交酯、聚內酯、聚乙交酯、聚原酸酯、聚酸酐、聚乙二醇和聚對苯二甲酸 丁二醇酯的嵌段聚合物（Polyactive?)、聚酸酐（Polifeprosan)、它們的共聚物、它們的嵌 段-共聚物（例如，泊洛沙姆?)，和至少兩種所述聚合物的混合物，或具有上述特性的其它 聚合物。
[0208] 優選，另外的延長釋放基質材料包含黃原膠、瓜爾膠或它們的混合物。
[0209] 在一個優選的實施方案中，另外的延長釋放基質材料的含量為至少1或2%重量， 更優選至少4或5%重量，還更優選至少10%重量，仍更優選至少15%重量，特別是至少20% 重量，基于藥物劑型的總重量，或者當藥物劑型為低聚顆粒或多顆粒時，基于含有藥理活性 成分的顆粒的總重量。
[0210] 另外的延長釋放基質材料的含量優選在5. 0-95%重量范圍內，更優選10-90%重 量，還更優選15-85%重量，仍更優選20-80%重量，甚至更優選25-75%重量，最優選30-70% 重量，特別是35-75%重量，相對于延長釋放基質的總重量。
[0211] 在一個優選的實施方案中，另外的延長釋放基質材料的總含量在1〇±8%重量范 圍內，更優選1〇±6%重量，最優選10±4%重量，特別是10±2%重量，基于藥物劑型的總重 量，或者當藥物劑型為低聚顆粒或多顆粒時，基于含有藥理活性成分的顆粒的總重量。
[0212] 在另一個優選的實施方案中，另外的延長釋放基質材料的總含量在15±12%重量 范圍內，更優選15 ± 10%重量，最優選15 ± 7%重量，特別是15 ± 3%重量，基于藥物劑型的總 重量，或者當藥物劑型為低聚顆粒或多顆粒時，基于含有藥理活性成分的顆粒的總重量。
[0213] 在再一個優選的實施方案中，另外的延長釋放基質材料的總含量在20±16%重量 范圍內，更優選20 ± 12%重量，最優選20 ± 8%重量，特別是20 ± 4%重量，基于藥物劑型的總 重量，或者當藥物劑型為低聚顆粒或多顆粒時，基于含有藥理活性成分的顆粒的總重量。
[0214] 在又一個優選的實施方案中，另外的延長釋放基質材料的總含量在25±20%重量 范圍內，更優選25 ± 15%重量，最優選25 ± 10%重量，特別是25 ± 5%重量，基于藥物劑型的 總重量，或者當藥物劑型為低聚顆粒或多顆粒時，基于含有藥理活性成分的顆粒的總重量。
[0215] 在再一個優選的實施方案中，另外的延長釋放基質材料的總含量在30±20%重量 范圍內，更優選30 ± 15%重量，最優選30 ± 10%重量，特別是30 ± 5%重量，基于藥物劑型的 總重量，或者當藥物劑型為低聚顆粒或多顆粒時，基于含有藥理活性成分的顆粒的總重量。
[0216] 在還再一個優選的實施方案中，另外的延長釋放基質材料的總含量在35±20%重 量范圍內，更優選35± 15%重量，最優選35± 10%重量，特別是35±5%重量，基于藥物劑型 的總重量，或者當藥物劑型為低聚顆粒或多顆粒時，基于含有藥理活性成分的顆粒的總重 量。
[0217] 在還再一個優選的實施方案中，另外的延長釋放基質材料的總含量在40±20%重 量范圍內，更優選40± 15%重量，最優選40± 10%重量，特別是40±5%重量，基于藥物劑型 的總重量，或者當藥物劑型為低聚顆粒或多顆粒時，基于含有藥理活性成分的顆粒的總重 量。
[0218] 在還再一個優選的實施方案中，另外的延長釋放基質材料的總含量在45±20%重 量范圍內，更優選45± 15%重量，最優選45± 10%重量，特別是45±5%重量，基于藥物劑型 的總重量，或者當藥物劑型為低聚顆粒或多顆粒時，基于含有藥理活性成分的顆粒的總重 量。
[0219] 在另一個優選的實施方案中，另外的延長釋放基質材料的總含量在50±20%重量 范圍內，更優選50± 15%重量，最優選50± 10%重量，特別是50±5%重量，基于藥物劑型的 總重量，或者當藥物劑型為低聚顆粒或多顆粒時，基于含有藥理活性成分的顆粒的總重量。
[0220] 在還再一個優選的實施方案中，另外的延長釋放基質材料的總含量在55±20%重 量范圍內，更優選55± 15%重量，最優選55± 10%重量，特別是55±5%重量，基于藥物劑型 的總重量，或者當藥物劑型為低聚顆粒或多顆粒時，基于含有藥理活性成分的顆粒的總重 量。
[0221] 在另一個優選的實施方案中，另外的延長釋放基質材料的總含量在60±20%重量 范圍內，更優選60± 15%重量，最優選60± 10%重量，特別是60±5%重量，基于藥物劑型的 總重量，或者當藥物劑型為低聚顆粒或多顆粒時，基于含有藥理活性成分的顆粒的總重量。
[0222] 在還再一個優選的實施方案中，另外的延長釋放基質材料的總含量在65±20%重 量范圍內，更優選65± 15%重量，最優選65± 10%重量，特別是65±5%重量，基于藥物劑型 的總重量，或者當藥物劑型為低聚顆粒或多顆粒時，基于含有藥理活性成分的顆粒的總重 量。
[0223] 在另一個優選的實施方案中，另外的延長釋放基質材料的總含量在70±20%重量 范圍內，更優選70 ± 15%重量，最優選70 ± 10%重量，特別是70 ± 5%重量，基于藥物劑型的 總重量，或者當藥物劑型為低聚顆粒或多顆粒時，基于含有藥理活性成分的顆粒的總重量。
[0224] 在還再一個優選的實施方案中，另外的延長釋放基質材料的總含量在75±20%重 量范圍內，更優選75± 15%重量，最優選75± 10%重量，特別是75±5%重量，基于藥物劑型 的總重量，或者當藥物劑型為低聚顆粒或多顆粒時，基于含有藥理活性成分的顆粒的總重 量。
[0225] 在另一個優選的實施方案中，另外的延長釋放基質材料的總含量在80±20%重量 范圍內，更優選80± 15%重量，最優選80± 10%重量，特別是80±5%重量，基于藥物劑型的 總重量，或者當藥物劑型為低聚顆粒或多顆粒時，基于含有藥理活性成分的顆粒的總重量。
[0226] 優選，另外的延長釋放基質材料與藥理活性成分的相對重量比在20:1-1:20范圍 內，更優選15:1-1:15,還更優選10:1-1:10,仍更優選7:1-1:7,最優選5:1-1:5,特別是 2:1-1:2。
[0227] 在一個優選的實施方案中，本發明的藥物劑型的延長釋放基質包含延長釋放基質 材料（其選自非離子丙烯酸類聚合物和蠟狀材料）和另外的延長釋放基質材料（其優選為 根據歐洲藥典的硬脂或選自離子丙烯酸聚合物聚合物、聚烷二醇、聚環氧烷、黃原膠、瓜爾 膠、纖維素和纖維素衍生物的聚合物），其中（i)延長釋放基質材料的相對重量含量優選 大于另外的延長釋放基質材料的相對重量含量；或（ii)延長釋放基質材料的相對重量含 量優選與另外的延長釋放基質材料的相對重量含量相同；或（iii)另外的延長釋放基質材 料的相對重量含量優選大于延長釋放基質材料的相對重量含量。
[0228] 根據該實施方案，另外的延長釋放基質材料還可包含填充劑/粘合劑，特別優選 磷酸三鈣。
[0229] 優選，另外的延長釋放基質材料與延長釋放基質的延長釋放基質材料的相對重 量比在20:1-1:20范圍內，更優選15:1-1:15,還更優選10:1-1:10,仍更優選7:1-1:7或 2:1-1:7,甚至更優選 5:1-1:5 或 1:1-1:6,最優選 3:1-1:3 或 1:1. 5-1:5. 5,特別是 2:1-1:2 或 1:2-1:5. 5。
[0230] 在一個優選的實施方案中，另外的延長釋放基質材料與延長釋放基質的延長 釋放基質材料的相對重量比在1.0:2. 0± 1.8范圍內，更優選1.0:2. 0± 1.6,還更優選 1. 0:2. 0±1. 4,仍更優選 1. 0:2. 0±1. 2,甚至更優選 1. 0:2. 0±1. 0,最優選 1. 0:2. 0±0. 8， 特別是 1. 0:2. 0±0. 6。
[0231] 在另一個優選的實施方案中，另外的延長釋放基質材料與延長釋放基質的延長 釋放基質材料的相對重量比在1. 0:5. 0±3. 0范圍內，更優選1. 0:5. 0±2. 0,還更優選 1. 0:5. 0±1. 5,仍更優選 1. 0:5. 0±1. 0,甚至更優選 1. 0:5. 0±0. 8,最優選 1. 0:5. 0±0. 6， 特別是 1. 0:5. 0±0. 5。
[0232] 在再一個優選的實施方案中，延長釋放基質材料與延長釋放基質的另外的延長 釋放基質材料的相對重量比在1. 0:2. 0± 1. 8范圍內，更優選1. 0:2. 0± 1. 6,還更優選 1. 0:2. 0±1. 4,仍更優選 1. 0:2. 0±1. 2,甚至更優選 1. 0:2. 0±1. 0,最優選 1. 0:2. 0±0. 8， 特別是 1. 0:2. 0±0. 6。
[0233] 藥物劑型，或者當其為低聚顆粒或多顆粒時，含有藥理活性成分的本發明的顆粒 可含有以常規的量常規地包含在藥物劑型中的另外的藥物賦形劑，例如抗氧化劑、防腐劑、 潤滑劑、增塑劑、填充劑、粘合劑等。
[0234] 技術人員能夠容易的確定適當的其它賦形劑以及這些賦形劑中的每一種的 量。藥學上可接受的載體和賦形劑的具體實例描述于HandbookofPharmaceutical Excipients(藥物賦形劑手冊），AmericanPharmaceuticalAssociation(1986)。
[0235] 在一個優選的實施方案中，藥物劑型，或者當其為低聚顆粒或多顆粒時，含有藥理 活性成分的本發明的顆粒不含崩解劑。
[0236] 優選，藥物劑型，或者當其為低聚顆粒或多顆粒時，含有藥理活性成分的本發明的 顆粒還包含抗氧化劑。合適的抗氧化劑包括抗壞血酸、丁基化的羥基苯甲醚（BHA)、丁基化 的羥基甲苯（BHT)、抗壞血酸的鹽、一硫代甘油、磷酸、維生素C、維生素E和它們的衍生物、 苯甲酸松柏酯、去甲二氫愈創木酸、gallus酸酯、亞硫酸氫鈉，特別優選丁基羥基甲苯或丁 基羥基苯甲醚和a-生育酚。抗氧化劑優選以0. 01%重量-10%重量的量存在，更優選0. 03% 重量-5%重量，最優選0. 05%重量-2. 5%重量，分別基于藥物劑型和顆粒的總重量。
[0237] 在一個優選的實施方案中，藥物劑型，或者當其為低聚顆粒或多顆粒時，含有藥理 活性成分的本發明的顆粒還包含酸，優選朽 1檬酸。酸的量優選在〇. 01%重量-約20%重量 范圍，更優選在0. 02%重量-約10%重量范圍，還更優選在0. 05%重量-約5%重量范圍，最 優選在0. 1%重量-約1. 0%重量范圍，分別基于藥物劑型和顆粒的總重量。
[0238] 在一個優選的實施方案中，藥物劑型，或者當其為低聚顆粒或多顆粒時，含有藥理 活性成分的本發明的顆粒含有至少一種潤滑劑。在另一個優選的實施方案中，藥物劑型，或 者當其為低聚顆粒或多顆粒時，含有藥理活性成分的本發明的顆粒不含潤滑劑。
[0239] 尤其優選的潤滑劑選自 一硬脂酸鎂、硬脂酸鈣和硬脂酸； 一聚氧乙烯甘油脂肪酸酯，例如甘油的單酯、二酯和三酯和分子量在200-4000g/mol范圍內的聚乙二醇的二酯和單酯的混合物，例如，聚乙二醇甘油辛酰基癸酸酯、聚乙二醇甘 油月桂酸酯、聚乙二醇甘油椰油酸酯、聚乙二醇甘油亞油酸酯、聚乙二醇-20-甘油單硬脂 酸酯、聚乙二醇-6-甘油辛酰基癸酸酯、聚乙二醇甘油油酸酯；聚乙二醇甘油硬脂酸酯、聚 乙二醇甘油羥基硬脂酸酯和聚乙二醇甘油蓖麻酸酯； 一聚乙二醇化的甘油酯，例如已知的和市售可得的，商品名為〃Labrasol"; 一可為直鏈或支鏈的脂肪醇，例如鯨蠟醇、硬脂醇、十六/十八烷基醇、2-辛基十二 烷-1-醇和2-己基癸-1-醇；和 一分子量為10. 000-60. 000g/mol的聚乙二醇。
[0240] 特別優選的潤滑劑包含硬脂酸、硬脂酸鈣和十八烷基醇或它們的混合物。
[0241] 優選，潤滑劑的量在0. 01%重量-約10或15%重量范圍，更優選在0. 05%重量-約 7. 5%重量范圍，最優選在0. 1%重量-約5%重量或1. 5%重量-約4%重量范圍，特別是在 0. 1%重量-約1%重量或3. 5-約5. 5%重量范圍，分別基于藥物劑型和顆粒的總重量。
[0242] 當藥物劑型，或者當其為低聚顆粒或多顆粒時，本發明的顆粒含有多于一種潤滑 齊U，優選，潤滑劑的總量在3%重量-約20%重量范圍，更優選在5%重量-約15%重量范圍， 最優選在7%重量-約12%重量范圍，特別是在8%重量-約10%重量范圍，分別基于藥物劑 型和顆粒的總重量。
[0243] 優選，藥物劑型，或者當其為低聚顆粒或多顆粒時，含有藥理活性成分的本發明的 顆粒還包含增塑劑。增塑劑分別改善延長釋放基質材料和另外的延長釋放基質材料的加工 性。優選的增塑劑為聚烷二醇，像聚乙二醇、檸檬酸三乙酯（TEC)、三醋精、脂肪酸、脂肪酸 酯、蠟和/或微晶蠟。特別優選的增塑劑為聚乙二醇，例如PEG6000。其它特別優選的增塑 劑包含檸檬酸三乙酯（TEC)、硬脂酸、硬脂酸鈣和十八烷基醇或它們的混合物。
[0244] 優選，增塑劑的含量在0. 5-30%重量范圍內，更優選1. 0-25%重量，還更優選2. 5% 重量-22. 5%重量，仍更優選5. 0%重量-20%重量，最優選6-20%重量，特別是7%重量-17. 5% 重量，分別基于藥物劑型和顆粒的總重量。
[0245] 優選，增塑劑的含量在1-10%重量范圍內，更優選2-8%重量，最優選3-6%重量，特 別是3. 5%重量-5. 5%重量，分別基于藥物劑型和顆粒的總重量。
[0246] 當藥物劑型，或者當其為低聚顆粒或多顆粒時，本發明的顆粒含有多于一種增塑 齊U，優選，增塑劑的總量在3%重量-約20%重量范圍，更優選在5%重量-約15%重量范圍， 最優選在7%重量-約12%重量范圍，特別是在8%重量-約10%重量范圍，分別基于藥物劑 型和顆粒的總重量。
[0247] 增塑劑有時可用作潤滑劑，并且潤滑劑有時可用作增塑劑。
[0248] 優選，延長釋放基質，更優選整個本發明的藥物劑型，不含重均分子量為至少 200,000g/mol的聚環氧烷。
[0249] 優選，延長釋放基質，更優選整個本發明的藥物劑型含有多于20%重量，更優選多 于30%重量，還更優選多于40%重量，仍更優選多于50%重量，最優選多于60%重量，特別是 多于70%重量的不溶于或幾乎不溶于乙醇的化合物，相對于藥物劑型的總重量。
[0250] 就本說明書的目的而言，不溶于或幾乎不溶于乙醇的化合物在室溫下在含水乙醇 (96%)中的最大溶解度優選小于1000mg/L，更優選小于800mg/L，甚至更優選小于500mg/ L，最優選小于100mg/L，特別是小于10mg/L或小于1mg/L。
[0251] 優選，延長釋放基質，更優選整個本發明的藥物劑型含有多于50%重量，更優選多 于60%重量，還更優選多于70%重量，仍更優選多于80%重量，最優選多于90%重量，特別是 多于95%重量的不溶于或幾乎不溶于乙醇的聚合物，相對于包含在藥物劑型中的聚合物的 總量。
[0252] 本發明的不溶于或幾乎不溶于乙醇的優選的聚合物為黃原膠、瓜爾膠和一些類型 的HPMC。技術人員知道，在本發明的含義內，哪種類型的HPMC不溶于或幾乎不溶于乙醇。
[0253] 在一個特別優選的實施方案中，延長釋放基質，更優選整個本發明的藥物劑型含 有不溶于或幾乎不溶于乙醇的聚合物以及溶于乙醇的聚合物，其中不溶于或幾乎不溶于乙 醇的聚合物的量相對于包含在劑型中的聚合物的總量為30-100%重量，更優選50-100%重 量，還更優選60-95%重量或100%重量，仍更優選70-90%重量或100%重量，最優選80-90% 重量或90-100%重量，特別是多于95%重量或多于99%重量。
[0254] 優選，延長釋放基質，更優選整個本發明的藥物劑型，不含選自以下的聚合物：聚 環氧烷例如聚氧化甲烯、聚環氧乙烷和聚環氧丙烷；聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、聚碳酸酯、 聚苯乙烯、聚乙烯基吡咯烷酮、聚（烷基）丙烯酸酯、聚（羥基脂肪酸），例如像3-羥基丁酸 酯-3-羥基戊酸酯共聚物（Biopof)、聚（羥基戊酸）、聚己內酯、聚乙烯醇、聚酯酰胺、聚乙 烯琥珀酸酯、聚內酯、聚乙交酯、聚氨酯、聚酰胺、聚丙交酯、聚縮醛（例如任選具有改性側 鏈的多糖）、聚丙交酯/乙交酯、聚內酯、聚乙交酯、聚原酸酯、聚酸酐、聚乙二醇和聚對苯二 甲酸丁二醇酯的嵌段聚合物（Polyactive?)、聚酸酐（Polifeprosan)、它們的共聚物、它們 的嵌段-共聚物（例如，泊洛沙姆?)，和至少兩種所述聚合物的混合物。
[0255] 在一個優選的實施方案中，本發明的藥物劑型不含刺激鼻通道和/或咽的物質， 艮P，當經由鼻通道和/或咽給予時，引起身體反應的物質，其對于患者來說如此不適以至于 他/她不希望或不能繼續給予，例如灼傷，或攝入相應的活性化合物的生理學抵制，例如由 于提高的鼻分泌物或打噴嚏。刺激鼻通道和/或咽的物質的其它實例為引起灼傷、癢、促使 打噴嚏、提高的形成分泌物或這些刺激的至少兩種的組合的那些。常規使用的相應的物質 及其量為本領域技術人員已知的。刺激鼻通道和/或咽的一些物質因此基于熱物質藥物的 一種或多種組分或一種或多種植物部分。相應的熱物質藥物本身為本領域技術人員已知， 并且描述于例如〃PharmazeutischeBiologie-DrogenundihreInhaltsstoffe"，Prof. Dr.HildebertWagner，第 2 修訂版，GustavFischerVerlag，Stuttgart-NewYork，I982, 第82頁及以下。相應的描述作為參考引入并且認為是本公開的一部分。
[0256] 本發明的藥物劑型此外優選不含藥理活性成分的拮抗劑，優選不含針對治療精神 病物質的拮抗劑，特別是不含針對阿片樣物質的拮抗劑。適合給定的藥理活性成分的拮 抗劑為本領域技術人員已知的，并且可原樣呈現或為相應的衍生物形式，特別是酯或醚， 或者在每一種情況下，為相應的生理學可接受的化合物形式，特別是它們的鹽或溶劑合物 形式。本發明的藥物劑型優選不含選自以下的拮抗劑：納洛酮、納曲酮、納美芬、nalide、 納美酮、烯丙嗎啡或naluphine，在每一種情況下，任選相應的生理學可接受的化合物的形 式，特別是堿、鹽或溶劑合物形式；和不含精神抑制藥，例如選自以下的化合物：氟哌啶醇、 promethacine、氟奮乃靜、奮乃靜、左美丙嗪、硫利達嗪、培拉嗪、氯丙嗪、chlorprothixine、 珠氯噻醇、氟哌噻噸、丙硫噴地、佐替平、苯哌利多、匹泮哌隆、美哌隆和溴哌利多。
[0257] 本發明的藥物劑型此外優選不含催吐劑。催吐劑為本領域技術人員已知的，并 且可原樣呈現或為相應的衍生物形式，特別是酯或醚，或者在每一種情況下，為相應的生 理學可接受的化合物形式，特別是它們的鹽或溶劑合物形式。本發明的藥物劑型優選不 含基于吐根（吐根）根部的一種或多種組分的催吐劑，例如基于組分吐根堿，例如描述于 ''PharmazeutischeBiologie-DrogenundihreInhaltsstoffe"，Prof.Dr.Hildebert Wagner，第 2 修訂版，GustavFischerVerlag，Stuttgart-NewYork，1982。相應的文獻描 述作為參考引入并且認為是本公開的一部分。本發明的藥物劑型還優選不含阿樸嗎啡作為 催吐劑。
[0258] 最后，本發明的藥物劑型還優選不含苦味物質。苦味物質和使用的有效量可在 US-2003/0064099A1中找到，其相應的公開內容應認為是本申請的公開內容，因此作為參 考引入。苦味物質的實例為芳族油，例如薄荷油、桉樹油、苦味杏仁油、薄荷醇、水果芳香物 質、來自檸檬、橙子、酸橙、葡萄柚的芳香物質或它們的混合物和/或地那銨苯甲酸鹽。
[0259] 本發明的藥物劑型因此優選既不含刺激鼻通道和/或咽的物質，也不含藥理活性 成分的拮抗劑，也不含催吐劑，也不含苦味物質。
[0260] 本發明的藥物劑型的延長釋放基質提供藥理活性成分的延長釋放。
[0261] 就本說明書的目的而言，〃延長釋放〃優選指這樣的產品：其中在給予后，活性化 合物從制劑釋放的速率隨時間降低，以便保持治療活性，降低毒性效果，或用于一些其它治 療目的，例如降低給藥頻率。
[0262] 優選，在生理學條件下，本發明的藥物劑型在30分鐘后已釋放藥理活性成分的 0. 1-75%，在240分鐘后已釋放0. 5-95%，在480分鐘后已釋放1. 0-100%，在720分鐘后已釋 放2. 5-100%(A)。其它優選的釋放曲線凡-1?6匯總于下表[所有數據為釋放的藥理活性成 分的％重量]:
【權利要求】
1. 一種抗篡改藥物劑型，所述劑型包含包埋在延長釋放基質中的藥理活性成分，所述 基質包含選自非離子丙烯酸類聚合物和蠟狀材料的延長釋放基質材料，并且提供藥理活性 成分的延長釋放、對溶劑萃取的抗性、對研磨的抗性和對含水乙醇中劑量-傾瀉的抗性。
2. 權利要求1的藥物劑型，其中所述延長釋放基質材料包含非離子丙烯酸類聚合物， 所述聚合物衍生自包含第一（甲基）丙烯酸(V4-烷基酯和不同于所述第一（甲基）丙烯 酸Ci_4-烷基酯的第二（甲基）丙烯酸Q_4-烷基酯的單體混合物。
3. 權利要求2的藥物劑型，其中所述第一（甲基）丙烯酸(V4-烷基酯為丙烯酸乙酯， 且第二（甲基）丙烯酸Ch-烷基酯為甲基丙烯酸甲酯。
4. 權利要求3的藥物劑型，其中所述在非離子丙烯酸類聚合物內的丙烯酸乙酯的相 對摩爾含量大于在非離子丙烯酸類聚合物內的甲基丙烯酸甲酯的相對摩爾含量。
5. 前述權利要求中任一項的藥物劑型，其中所述非離子丙烯酸類聚合物的重均分子 量在 100, 000 g/mol-2, 000, 000 g/mol 范圍內。
6. 前述權利要求中任一項的藥物劑型，其中所述延長釋放基質材料包含選自甘油單 酯、甘油二酯、甘油三酯、脂肪酸與脂肪醇的酯和石蠟的蠟狀材料。
7. 權利要求6的藥物劑型，其中所述蠟狀材料的熔點為至少45°C。
8. 前述權利要求中任一項的藥物劑型，所述劑型為整體式劑型并且斷裂強度為至少 300 N ;或所述劑型為低聚顆粒或多顆粒，其中至少一部分單個顆粒的斷裂強度為至少300 N〇
9. 前述權利要求中任一項的藥物劑型，所述劑型為整體式劑型并且在任何方向的延 伸為至少2. 0 mm ;或所述劑型為低聚顆粒或多顆粒，其中所述單個含藥物的顆粒在任何方 向的延伸為至少2. 0 mm。
10. 前述權利要求中任一項的藥物劑型，其中所述延長釋放基質包含另外的延長釋放 基質材料。
11. 權利要求10的藥物劑型，其中所述另外的延長釋放基質材料為根據歐洲藥典的 硬脂或選自離子丙烯酸聚合物聚合物、聚烷二醇、聚環氧烷、纖維素和纖維素衍生物的聚合 物。
12. 前述權利要求中任一項的藥物劑型，其中所述延長釋放基質材料和任選存在的另 外的延長釋放基質材料的總含量在5. 0-95%重量范圍內，相對于所述藥物劑型的總重量。
13. 前述權利要求中任一項的藥物劑型，其中所述藥理活性成分具有濫用的可能和在 乙醇中劑量傾瀉的可能。
14. 前述權利要求中任一項的藥物劑型，其中所述藥理活性成分為阿片樣物質或其生 理學可接受的鹽。
15. 前述權利要求中任一項的藥物劑型，其中所述延長釋放基質不含重均分子量為至 少200, 000 g/mol的聚環氧烷。
16. 前述權利要求中任一項的藥物劑型，所述劑型為熔體擠出的劑型。
17. -種用于生產抗篡改藥物劑型的方法，所述劑型包含包埋在延長釋放基質中的藥 理活性成分，所述基質包含選自非離子丙烯酸類聚合物和蠟狀材料的延長釋放基質材料， 并且提供藥理活性成分的延長釋放，其中以含水分散體的形式使用所述延長釋放基質材 料，并且其中包含藥理活性成分和延長釋放基質材料的混合物在水存在下擠出，并且其中 在擠出過程期間水從擠出的材料蒸發。
18. 權利要求17的方法，其中所述抗篡改藥物劑型為權利要求1-16中任一項的抗篡 改藥物劑型。
19. 一種抗篡改藥物劑型，所述劑型可通過權利要求17或18的方法得到。
【文檔編號】A61K47/32GK104394851SQ201380020860
【公開日】2015年3月4日 申請日期:2013年4月16日 優先權日:2012年4月18日
【發明者】K.維寧, L.巴恩沙伊德, S.施維爾 申請人:格呂倫塔爾有限公司