控釋藥物劑型的制作方法
【技術領域】
[0001] 本申請設及藥物劑型。
【背景技術】
[0002]本領域已知四環素類化合物可用于治療某些皮膚疾病。例如，MONODOX⑥， 速釋多西環素（doxycycline)單水合物劑型，可用作嚴重瘦瘡治療的輔助療法。類似的， DO民YX⑥，鹽酸多西環素緩釋片，也可用作嚴重瘦瘡治療的輔助療法。而且，盡管作用機 質尚未完全闡明，O民ACEA⑥形式的多西環素已經顯示對治療酒渣鼻（rosacea)相關的 丘疹和脈包有效。
[0003] 米諾環素劑型也已經顯示適合治療皮膚疾病。特別是SOLODYN爆，控釋米諾 環素劑型，已經顯示對治療中度到嚴重瘦瘡有效。

【發明內容】

[0004] 本公開提供了在胃腸道上部被保留并W受控方式釋放的多西環素制劑 (化rmulation)。當與傳統多西環素速釋劑型相比時，本發明的制劑提供了增強的療效W及 降低的副作用和/或不良反應。盡管之前已經報道過緩釋多西環素降低多西環素的口服生 物利用度，現在令人驚訝的發現當W控釋方式施用時，與多西環素速釋劑型相比，相對口服 生物利用度大于約80%，且在某些實施方式中，大于約90% 口服生物可用。
[0005] 在某些實施方式中，本公開提供了控釋藥物劑型，其包含治療有效量的多西環 素，一種或多種生物粘附劑/粘膜粘附劑，一種或多種釋放控制劑，W及藥學可接受輔料 (excipient)。
[0006] 在某些實施方式中，本公開提供了控釋藥物劑型，其包含治療有效量的多西環素， 一種或多種釋放控制劑，W及一種或多種藥學可接受輔料，其中配制劑型W增加和/或控 制劑型在胃腸道中的停留時間。
[0007] 在某些實施方式中，本公開提供了控釋藥物劑型，包含治療有效量的多西環素，一 種或多種生物粘附聚合物，W及一種或多種藥學可接受輔料，其中配制劑型W增加和/或 控制劑型在胃腸道中的停留時間。
[0008] 在某些實施方式中，本公開提供了多層片劑形式的控釋藥物劑型，包含a)第一 層，其包含治療有效量的多西環素和一種或多種藥學可接受的輔料，其中第一層提供多西 環素的速釋和/或控釋；b)至少第二層，其包含多西環素和一種或多種聚合物，其中第二層 提供劑型在胃腸道上部增加的停留時間；W及可選地，C)多層片劑上的包衣層。
[0009] 在某些實施方式中，本公開提供了多層片劑形式的控釋藥物劑型，包含a)第一 層，其包含第一治療有效量的多西環素和一種或多種藥學可接受的輔料，其中第一層提供 多西環素的速釋和/或控釋；b)至少第二層，其包含多西環素和一種或多種聚合物，其中第 二層提供劑型在胃腸道上部增加的停留時間；C)多層片上的第一包衣；W及d)第一包衣上 的第二包衣，其中第二包衣含第二治療有效量的多西環素。在某些實施方式中，第一包衣為 腸溶包衣。在某些實施方式中，第二包衣提供第二治療有效量多西環素的速釋。
[0010] 在某些實施方式中，本公開提供了多層片劑形式的控釋藥物劑型，包含a)第一 層，其包含第一治療有效量的多西環素和一種或多種藥學可接受的輔料，其中第一層提供 第一治療有效量西環素的控釋；b)第二層，其包含第二治療有效量的多西環素和一種或多 種藥學可接受的輔料，其中所述第二層提供第二治療有效量多西環素的速釋；W及C)第= 層，其包含生物粘附劑和可選地一種或多種藥學可接受的輔料，其中第=層通過其生物粘 附屬性提供劑型在胃腸道中增加的停留時間。
[0011] 在某些實施方式中，本公開提供了多層片劑形式的控釋藥物劑型，包含a)第一 層，其包含第一治療有效量的多西環素和一種或多種藥學可接受的輔料，其中第一層提供 多西環素的控釋；和b)第二層，其包含生物粘附劑，其中所述生物粘附劑提供劑型在胃腸 道上部增加的停留時間。在某些實施方式中，包含生物粘附層的第二層可W可選地包含第 二量的多西環素。
[0012] 在某些實施方式中，本公開提供了治療瘦瘡，酒渣鼻，或其組合的方法，包括給需 要其的患者施用包含多西環素的控釋藥物劑型，其中所述控釋藥物劑型具有等效強度速釋 劑型至少約70 %的平均Cmax,并具有等效強度速釋劑型至少約85 %的AUC。
[0013] 在某些實施方式中，控釋劑型具有等效強度速釋劑型至少約90%的AUC。在其他 的實施方式中，控釋劑型具有等效強度速釋劑型至少約95%的AUC。在再其他的實施方式 中，控釋劑型具有等效強度速釋劑型至少約97 %的AUC。在又另外的實施方式中，控釋劑型 具有等效強度速釋劑型至少約99%的AUC。
[0014] 在某些實施方式中，控釋藥物劑型具有等效強度速釋劑型至少約80%的平均Cm。、。
[0015] 在一些實施方式中，控釋藥物劑型具有等效強度速釋劑型至少約90%的平均Cm。、。
[0016] 在其他實施方式中，控釋藥物劑型具有等效強度速釋劑型至少約95%的平均Cm。、。
[0017] 在再其他的實施方式中，控釋藥物劑型具有等效強度速釋劑型至少約98 %的平均 Qiiax。
[0018] 在又另外的實施方式中，控釋藥物劑型具有等效強度速釋劑型至少約100%的平 均Qiiax。
[0019] 在再另外的實施方式中，控釋藥物劑型具有等效強度速釋劑型至少約105%的平 均Qiiax。
[0020] 在另外的實施方式中，本公開提供了治療瘦瘡，酒渣鼻，或其組合的方法，包括給 需要其的患者施用包含多西環素的控釋劑型，其中所述劑型具有等效強度速釋劑型至少約 1. 15 倍的tmax。
[0021] 在另外的實施方式中，劑型具有等效強度速釋劑型至少約1. 2倍的tm。、。
[0022] 在再另外的實施方式中，劑型具有等效強度速釋劑型至少約1. 5倍的tm。、。
[0023] 在又另外的實施方式中，劑型具有等效強度速釋劑型至少約1. 7倍的tm。、。
[0024] 本發明還提供了治療瘦瘡，酒渣鼻，或其組合的方法，包括給需要其的患者施用包 含多西環素的控釋藥物劑型，其中劑型具有體外溶出曲線，使得存在于劑型中總多西環素 的至少約10%到25%在1小時內被釋放，或者總多西環素的至少約25%到50%在4小時內 被釋放，或者至少約大于90%的總多西環素在10小時內被釋放，其中釋放曲線在使用0.IN 肥I的10化pm的USP籃裝置中測定。
[0025] 在又另外的實施方式中，本公開提供了治療瘦瘡，酒渣鼻，或其組合的方法，包 括給需要其的患者施用控釋藥物劑型，控釋藥物劑型包含控釋多西環素層，可膨脹和/ 或浮動層，可擴展（expand油Ie)多孔包衣，可選地密封包衣，W及速釋多西環素外包衣 (overcoat)。
[0026] 在某些實施方式中，控釋多西環素層可包括第一量的多西環素而速釋多西環素層 可包括第二量的多西環素。
[0027] 在一些實施方式中，第一量的多西環素為基于劑型總重量從約5到約15重量％的 多西環素。
[0028] 在一些實施方式中，第二量的多西環素為基于劑型總重量從約0. 5到約3. 2重 量％的多西環素。
[0029] 本發明還提供了治療瘦瘡，酒渣鼻，或其組合的方法，包括給需要其的患者施用控 釋藥物劑型，控釋藥物劑型包含可膨脹控釋藥忍，可滲透/可擴展多孔包衣，W及速釋多西 環素外包衣。
[0030] 在一些實施方式中，可膨脹控釋藥忍包含基于劑型總重量從約5到約15重量％的 多西環素。
[0031] 在一些實施方式中，速釋多西環素外包衣包含基于劑型總重量從約0. 5到約3. 2 重量％的多西環素。
[0032] 本發明還提供了治療瘦瘡，酒渣鼻，或其組合的方法，包括給需要其的患者施用控 釋藥物劑型，控釋藥物劑型包含控釋層，惰性可膨脹/生物粘附層，W及速釋多西環素外包 衣。
[0033] 在一些實施方式中，控釋層包含基于劑型總重量從約5到約15重量％的多西環 素。
[0034] 在一些實施方式中，速釋多西環素外包衣包含基于劑型總重量從約0. 5到約3. 2 重量％的多西環素。
[0035] 在又另外的實施方式中，本公開提供了治療瘦瘡，酒渣鼻，或其組合的方法，包括 給需要其的患者施用控釋藥物劑型，控釋藥物劑型包含多西環素并具有口服施用給進食狀 態患者后測量的約400到約1400ng/ml范圍的平均Cm。、。
[0036] 在再另外的實施方式中，本公開提供了治療瘦瘡，酒渣鼻，或其組合的方法，包括 給需要其的患者施用控釋藥物劑型，控釋藥物劑型包含多西環素并具有血漿濃度對時間 曲線下的面積，面積選自從約13, 000到約21,OOOng/ml/h(0-48小時），從約15, 000到約 19,OOOng/mlA(0-48 小時），約 23, 000 到約 37,OOOng/mlA(0-96 小時），和約 26, 000 到約 33,OOOng/mlA(0-96小時），每個按單劑量劑型口服施用給進食狀態患者后測量。
[0037] 在又另外的實施方式中，本公開提供了控釋藥物劑型，包含控釋多西環素層，可膨 脹和/或浮動層，可擴展多孔包衣，可選地密封包衣，W及速釋多西環素外包衣。
[0038] 在一些實施方式中，控釋多西環素層可包括第一量的多西環素，而速釋多西環素 層可包括第二量的多西環素。
[0039] 在一些實施方式中，第一量的多西環素為基于劑型總重量從約5到約15重量％的 多西環素。
[0040] 在一些實施方式中，第二量的多西環素為基于劑型總重量從約0. 5到約3. 2重 量％的多西環素。
[0041] 在又另外的實施方式中，本公開提供了控釋藥物劑型，其包含可膨脹控釋藥忍，可 滲透/可擴展多孔包衣，可選地密封包衣，W及速釋多西環素外包衣。
[0042] 在一些實施方式中，可膨脹控釋藥忍包含基于劑型總重量從約5到約15重量％的 多西環素。
[0043] 在一些實施方式中，速釋多西環素外包衣包含基于劑型總重量從約0.5到約3. 2 重量％的多西環素。
[0044] 在又另外的實施方式中，本公開提供了控釋藥物劑型，包含控釋層，惰性可膨脹/ 生物粘附層，W及速釋多西環素外包衣。
[0045] 在一些實施方式中，控釋層包含基于劑型總重量從約5到約15重量％的多西環 素。
[0046] 在一些實施方式中，速釋多西環素外包衣包含基于劑型總重量從約0. 5到約3. 2 重量％的多西環素。
[0047] 在一些實施方式中，本公開提供了控釋藥物劑型，其包含多西環素，并具有口服施 用給進食狀態患者后測量的約400到約1400ng/ml范圍的平均Cmax。
[0048] 在又另外的實施方式中，本公開提供了控釋藥物劑型，其包含多西環素，并具有血 漿濃度對時間曲線下的面積，面積選自從約13, 000到約21，OOOng/mlA(0-48小時），從約 15, 000 到約 19,OOOng/mlA(0-48 小時），約 23, 000 到約 37,OOOng/mlA(0-96 小時），和約 26, 000到約33,OOOng/mlA(0-96小時），每個按單劑量劑型口服施用給進食狀態患者后測 量。
[0049] 應當理解上面的
【發明內容】
不是為了描述本發明所公開的各種制劑的每種實施方 式或每種實現方式。【具體實施方式】，附圖，和實施例部分進一步舉例說明了示例性實施方 式。本發明所公開的各種實施方式是為了W組合公開，如同每種特定組合被明確公開。圖 和實施例僅為代表性的，并不應解釋為排斥性的，或者限制本發明所公開的各種實施方式 的范圍。
【附圖說明】
[0050] 圖1描繪了在0.IN肥1的10化pm籃裝置中，實施例5、6和7A所述的多西環素控 釋藥物劑型的溶出曲線。
[005。 圖2描繪了在0.IN肥1的10化pm籃裝置中，實施例7B、8、9和10所述的多西環 素控釋藥物劑型的溶出曲線。
[0052] 圖3描繪了生物粘附片劑F1、F2、F3、F4、F5、和F6的，使用峰值分離力作為水合時 間函數的生物粘附測量。
[0053] 圖4表示按單劑量研究中測量的，實施例5所述多西環素控釋藥物劑型和參照產 品的比較形式的體內藥代動力學曲線。
[0054] 圖5表示按單劑量研究中測量的，實施例6所述多西環素控釋藥物劑型和參照產 品的比較形式的體內藥代動力學曲線。
[00巧]圖6A表示按單劑量研究中測量的，實施例7A所述多西環素控釋藥物劑型和參照 產品的比較形式的體內藥代動力學曲線。
[0056] 圖6B表示按單劑量研究中測量的，實施例7B所述多西環素控釋藥物劑型和參照 產品的比較形式的體內藥代動力學曲線。
[0057] 圖7表示按單劑量研究中測量的，實施例8所述多西環素控釋藥物劑型和參照產 品的比較形式的體內藥代動力學曲線。
[0058] 圖8表示按單劑量研究中測量的，實施例9所述多西環素控釋藥物劑型和參照產 品的比較形式的體內藥代動力學曲線。
[0059] 圖9表示按單劑量研究中測量的，實施例10所述多西環素控釋藥物劑型和參照產 品的比較形式的體內藥代動力學曲線。
【具體實施方式】
[0060] 不定冠詞"a"和"an"W及定冠詞"the"包括單數和復數，除非其被使用的上下文 清楚另有所指。
[0061] 術語"治療有效量"意為停止或降低被治療的疾病進展，或者W其他方式完全或部 分治愈或姑息作用于疾病的藥物量。治療有效量根據所治療的對象，疾病狀態嚴重性，和施 用方式而變化。
[0062] 本發明中所用術語"多西環素"包括多西環素游離堿（化eebase),多西環素單水 合物，和在某些實施方式中，多西環素的藥學可接受酸加成鹽（例如多西環素鹽酸半乙醇 半水合物），W及前述每種的所有晶體和無定型形式。
[0063] 盡管已知某些四環素劑型對治療皮膚疾病的療效，但胃排泄和腸蠕動運動限制了 運些藥物和/或包含運些藥物的口服劑型保持在胃腸道上部的時間。對某些藥物，由于藥 物的吸收位置可能在胃腸道較低處，運樣的胃腸道上部受限停留時間不重要。然而，對于據 信有胃腸道上部吸收位置和/或在腸的該位置吸收較好的藥物，如多西環素，運樣的快速 移動經常需要更大劑量的藥物來達到所需的生物利用度或全身PK分布。
[0064] 本發明所提供的公開的方面解決了對能夠將特定藥物保持在胃腸道上部的制劑 的需求。
[0065] 在某些實施方式中，本公開提供了控釋藥物劑型，其包含治療有效量的多西環素 和一種或多種輔料和/或其他配制試劑，其中配制劑型W增加劑型和/或多西環素在胃腸 道所需部位中的停留時間。
[0066] 在某些實施方式中，配制藥物劑型W保留在胃腸道上部，如胃和/或十二指腸，W增加包括在劑型中的藥物的全身生物利用度。在特定的實施方式中，配制藥物劑型W使得 多西環素被保持在胃腸道上部W增加藥物的生物利用度。將藥物劑型保留在胃腸道所需部 位可W通過使用技術如生物粘附，浮動（floatation)，膨脹，或任何前述技術的組合延緩劑 型從胃腸道排出來實現。
[0067] "生物粘附"被定義為材料粘合到生物組織或結構，如粘膜上的能力。生物粘附是 胃排空和腸蠕動，W及纖毛運動所致移動導致的停留時間不足問題的一種解決方案。聚合 物的生物粘附性能受聚合物性質和周圍介質性質的影響。本發明中所用的術語"生物粘附 劑"是指影響生物粘附的那些化合物。術語生物粘附劑可W與術語"粘膜粘附劑"交換使 用。示例性的生物粘附劑包括，但不限于，天然或合成材料，包括可W粘結到粘膜上的大分 子，聚合物，寡聚物，及其混合物。本領域技術人員已知許多生物粘附分子和聚合物。可W使用本發明其他地方描述的張力測量方法測量生物粘附，而在特定實施方式中，本發明所 述劑型的峰值分離力可W是水合10分鐘內至少約SOOmN,水合10分鐘內至少約750mN，水 合10分鐘內至少約1000 mN,或水合10分鐘內至少約1300mN。在其他實施方式中，峰值分 離力可W是水合60分鐘后至少約1000 mN,水合60分鐘后至少約IlOOmN,水合60分鐘后至 少約1250mN，或水合60分鐘后至少約1500mN。
[0068] 在另外的實施方式中，本公開也提供了浮動藥物遞送系統。可W使用泡騰或非泡 騰輔料制備浮動藥物遞送系統。非泡騰輔料可W為凝膠形成劑，其包裹空氣并給經凝膠化 作用的劑型提供浮力。泡騰輔料為氣體釋放劑，當與胃液接觸時，其氣化釋放可W被包裹入 凝膠化的水解膠體化y化ocolloid)(或者適合氣體包裹的其他材料）的二氧化碳，從而產 生浮力。
[0069] 可膨脹藥物遞送系統為當于胃液接觸時膨脹的劑型。膨脹使劑型變大，減緩通過 幽口括約肌，從而將劑型保持在胃中一段額外的時間。在某些實施方式中，藥物在胃中的釋 放是通過劑型的侵蝕或者藥物從劑型中的擴散或者侵蝕和擴散機制的組合。在特定實施方 式中，本發明的劑型可W膨脹其初始體積的至少約1%到至少約500%，而在某些實施方式 中可W膨脹其初始體積的至少約1 %，至少約10 %，至少約20 %，至少約30 %，至少約40 %， 至少約50%，至少約60%，至少約70%，至少約80%，至少約90%，至少約100%，至少約 125%，至少約150%，至少約175%，而在其他實施方式中，至少約200%或甚至500%。可 W通過本發明中其他地方描述的過程測量膨脹。
[0070] 在另外的方面，本公開提供了治療方法，其包括施用治療有效量的本發明所述劑 型。可W根據任何適合的劑量策略來施用本發明所公開劑型。在一個實施方式中，劑型可 W被每日一次或兩次口服施用。在其他實施方式中，本發明所述劑型可W被隔日或每=日 一次施用。在特定實施方式中，本發明所述劑型被每日一次施用。
[00川劑量
[0072] 在特定實施方式中，本發明所述劑型的目的在于口服遞送多西環素W使多西環素 的全身水平在整個治療期間保持在或者超出所需治療水平，并在長期治療方案期間沒有任 何劇烈波動。該與口服速釋劑型治療后獲得的全身水平形成鮮明對比，由于藥