適合于藥物或營養制品劑型的包衣組合物的制作方法
【專利摘要】本發明涉及適合于藥物或營養制品劑型包衣的包衣組合物，其包含含有一種或多種藥物或營養活性成分的芯，其中所述包衣組合物包含至少20%重量的由乳液聚合方法獲得的腸溶芯/殼聚合物組合物，其中所述芯/殼聚合物組合物的芯由水不溶性、交聯聚合物或共聚物形成，且芯/殼聚合物組合物的殼由陰離子型聚合物或共聚物形成。
【專利說明】適合于藥物或營養制品劑型的包衣組合物
發明領域
[0001]本發明涉及適合于藥物或營養制品劑型包衣的包衣組合物，其包含含有一種或多種藥物或營養活性成分的芯，其中所述包衣組合物包含至少20%重量的由乳液聚合方法獲得的腸溶芯/殼聚合物組合物，其中所述芯/殼聚合物組合物的芯由水不溶性、交聯聚合物或共聚物形成，且芯/殼聚合物組合物的殼由陰離子型聚合物或共聚物形成。
技術背景
[0002]含陰離子型基團的(甲基)丙烯酸酯共聚物例如公開于EP0704208B1、EP0704207A2、W003/072087A1、W02004/096185A1。
[0003]采用包含中性乙烯基聚合物和賦形劑的包衣的具有抗乙醇影響的抵抗性的受控釋放的藥物組合物由W02010/105672A1獲知。
[0004]采用包含聚合物混合物和賦形劑的包衣的具有抗乙醇影響的抵抗性的受控釋放的藥物組合物由W02010/105673A1獲知。
[0005]具有降低的對活性化合物釋放影響的乙醇敏感性用于麻醉藥品(阿片類物質)的pH依賴性受控釋放的藥物組合物由W02009/036812A1和W02010034342A1獲知。
[0006]具有降低的對活性化合物釋放影響的乙醇敏感性用于非阿片類物質的藥物的pH依賴性受控釋放的藥物組合物物由W02009/036811A1和W02010034344A1獲知。
[0007]W02008/049657描述了抗胃酸(甲基)丙烯酸酯共聚物在延釋的口服劑型中作為所包含的活性成分的基質形成劑以使在體外條件下活性成分的釋放受乙醇影響而發生的加速或減速效應減到最小的用途。
[0008]一般定義
[0009]在說明書中或在權利要求書中使用的單數形式如“一種/個”、“該”或“另一種/個”在所給出的定義或限定范圍內以及如果沒有另外明確地說明要理解為包括所定義對象的復數。
[0010]例如術語“一種腸溶芯/殼聚合物組合物”將包括這些組合物或共聚物中的一種或多種例如其混合物。
[0011]例如單數術語“一種(甲基)丙烯酸酯共聚物”或“該(甲基)丙烯酸酯共聚物”將具有在所給出的單體組合物的定義或限定范圍內的一種或多種(甲基)丙烯酸酯共聚物的含義。因此在所給出的單體組合物的定義或限定范圍內的不同(甲基)丙烯酸酯共聚物的混合物包括在本發明的意義內。單數術語如“一種丙烯酸或甲基丙烯酸的C4-至C18-烷基酯”或“另一種乙烯的單體”同樣要理解為包括這些單體中的一種或多種。
[0012]優選地本文中所公開的共聚物的單體比率加起來為100%重量。
[0013]技術問題和技術方案
[0014]藥物或營養組合物設計成以可重現釋放曲線的方式釋放活性成分。這將導致期望的和可靠的血藥水平特性，這樣將提供最佳的治療效果。如果血藥水平濃度太低，活性成分將不會產生充分的治療效果。如果血藥水平濃度過高，這可能產生毒性作用。在兩種情況下活性成分的非最佳血藥水平濃度可能對患者有危險，因此要避免。問題在于在設計藥物或營養組合物過程中設想的活性成分釋放的理想比例，可能被患者的一般生活習慣、疏忽或被患者在使用乙醇或含乙醇的飲料方面的成癮行為改變。在這些情況下，實際上僅為含水介質而設計的藥物或營養制品形式另外暴露于強度較大或較小的含乙醇的介質中。由于衛生部門如例如美國食品藥品監督管理局(FDA)越來越關注乙醇問題，在不久的將來抵抗乙醇可能是重要的注冊要求。[0015]由于不是所有患者都知道同時服用控釋的藥物或營養制品形式和含乙醇飲料的風險或不遵照或不能遵照適宜的警告、建議或推薦，因而需要控釋的藥物或營養組合物，尤其是對于抗胃酸的藥物或營養組合物，使得其作用方式受乙醇存在的影響盡可能小。
[0016]常規的抗胃酸的藥物或營養組合物，不管是包衣還是不包衣，通常根本不能抵抗乙醇。因此本發明的問題是提供抵抗乙醇影響的抗胃酸的藥物或營養組合物。
[0017]尤其是抗胃酸或腸溶的配制的組合物存在問題。此類制劑通常用抗胃酸包衣層(腸溶包衣層)在芯上包衣，其具有如下的功能:2小時在胃內藥物或營養活性成分的釋放根據USP于pHl.2將分別不會超過10、8或可能5%。該功能確保防止酸敏感的藥物或營養活性成分失活以及可能刺激胃粘膜的藥物或營養活性成分不以過高的量釋放。另一方面在許多情況下藥物或營養活性成分根據USP方法于pH6.8 一小時或更少時間內在腸道中的釋放分別被設計成超過至少50、60、80%或更多。在胃液內以20、30或40% (體積/體積)的濃度存在的乙醇通常導致在胃內的釋放速度增加。由于分配效應，所攝取乙醇的影響在腸道內不象在胃內那樣重要。因此有效的防止乙醇的影響應當首先阻止藥物或營養活性成分在胃內這種不期望的增加。此外防止乙醇的影響將至少不影響在不含乙醇的介質中于PH6.8同樣快的釋放速度可能是期望的。
[0018]本文中討論的幾個問題通過一種適合藥物或營養制品劑型包衣的包衣組合物來解決，所述包衣組合物包含含有一種或多種藥物或營養活性成分的芯，其中所述包衣組合物包含至少20%重量的由乳液聚合方法獲得的腸溶芯/殼聚合物組合物，其中所述芯/殼聚合物組合物的芯由水不溶性、交聯聚合物或共聚物形成，且芯/殼聚合物組合物的殼由陰離子型聚合物或共聚物形成。
[0019]發明詳述
[0020]本發明涉及適合于藥物或營養制品劑型包衣的包衣組合物，其包含含有一種或多種藥物或營養活性成分的芯，其中所述包衣組合物包含至少20、至少30、至少40、至少50、至少60、至少70、至少80、至少90或100%重量的由乳液聚合方法獲得的腸溶芯/殼聚合物組合物，其中所述芯/殼聚合物組合物的芯由水不溶性、交聯聚合物或共聚物形成，且芯/殼聚合物組合物的殼由陰離子型聚合物或共聚物形成。
[0021]食品級或藥用級要求
[0022]適合于藥物或營養制品劑型的包衣將意味著包衣或粘合組合物將滿足對藥物或營養制品劑型的所有一般和特定的食品級或藥用級要求，包括管理的和法律的要求。當然用于本文中描述的藥物或營養制品劑型中的所有其它賦形劑也將滿足對藥物或營養制品劑型的所有一般和特定的食品級或藥用級要求，包括管理的和法律的要求。
[0023]包衣組合物
[0024]本發明涉及適合于藥物或營養制品劑型包衣的包衣組合物，其中包衣或粘合組合物包含至少20、至少30、至少40、至少50、至少60、至少70、至少80、至少90或100%重量的由乳液聚合方法獲得的腸溶芯/殼聚合物組合物，其中所述芯由水不溶性、交聯聚合物或共聚物形成，且殼由陰離子型聚合物或共聚物形成。
[0025]含水分散液
[0026]腸溶芯/殼聚合物組合物可以固體含量為I至60%重量的含水分散液中的固相形式存在于包衣組合物中。這意味著用于制備包衣制劑的含水聚合物分散液，可含I至70%重量的固相形式的包衣組合物和30至99%重量的水相。
[0027]粉末或顆粒
[0028]腸溶芯/殼聚合物組合物可以干粉或顆粒形式存在于包衣組合物中。與分散液相t匕，粉末或顆粒具有較小的重量和較小的體積的優勢，且能長時間在干燥階段貯存而沒有凝固的危險或微生物污染的危險。
[0029]可通過噴霧干燥法、冷凍干燥法或凝固法將上述固體從這種含水分散液中分離得到干粉或顆粒。粉末或顆粒可通過再分散于水中再次轉變為含水分散液。
[0030]乳液聚合反應法
[0031]在典型的乳液聚合反應法中首先芯顆粒形式的芯通過芯的聚合物或共聚物的單體的聚合反應形成。隨后殼的聚合物或共聚物的單體在相同的反應混合物中發生聚合反應在芯顆粒表面周圍廣生殼。
[0032]在乳液聚合反應法中，操作可分別通過單體乳液補料法(monomer emulsion feedprocess)或單體補料法(monomer feed process)有利地進行。為此,將水在聚合反應器中加熱到反應溫度。在此階段可加入表面活性劑和/或引發劑。然后-依賴于操作方式-將單體、單體混合物或二者之一的乳 液供應給反應器。此投配量的(dosed)液體可含引發劑和/或表面活性劑或可將引發劑和/或表面活性劑平行投配。
[0033]可替代地，在添加引發劑之前，可將所有芯的單體裝入反應器中。此方法通常稱為分批法。
[0034]可加入鏈轉移劑以改進該方法的穩定性和分子量(Mw)的重現性。通常的鏈轉移劑量可為0.05至1%重量。典型的鏈轉移劑例如可為巰基乙酸2-乙基己基酯(TGEH)或正十二烷基硫醇(nDDM)。不過鏈轉移劑在許多情況下省去，而不影響本發明的性質。
[0035]通過將一部分單體以分批法的方式聚合、并在之后供給其它部分，將兩種方法結合也是可能的。
[0036]如本領域的專家已知的，可對方法的類型和操作方式進行選擇，以獲得期望的粒度、足夠的分散穩定性、穩定的生產方法等等。
[0037]乳液聚合中所制得的聚合物顆粒的平均粒度可在10至1000、20至500或50至250nm的范圍內變化。聚合物顆粒的平均粒度可通過技術人員熟知的方法例如通過激光衍射的方法來測定。粒度可使用Mastersizer? 2000 (Malvern)通過激光衍射測定。該值可以粒子半徑rMS[nm]表示，其為基于體積的粒度分布的中間值的一半d (V，50)。
[0038]可使用的乳化劑尤其為陰離子型和非離子型表面活性劑。所用乳化劑的量以聚合物為基準通常不超過5%重量。
[0039]典型的表面活性劑是例如烷基硫酸鹽(例如十二烷基硫酸鈉)、烷基醚硫酸鹽、磺基琥珀酸二辛酸鈉、聚山梨醇酯(例如聚氧乙烯(20)失水山梨糖醇單油酸酯)、壬基苯酚乙氧基化物(壬苯醇醚(nonoxynol) -9)等。
[0040]除乳液聚合中常規使用的那些引發劑(例如過化合物，如過氧二硫酸銨(APS))之外，還可以應用氧化還原系統，如焦亞硫酸鈉-APS-鐵。也可應用水溶性的偶氮-引發劑和/或可以使用引發劑的混合物。引發劑的量以單體重量為基準通常在0.005至0.5%重量之間。
[0041]聚合反應溫度在一定的限度內依賴于引發劑。例如，如果使用APS在60至90°C的范圍內操作是有利的；如果使用氧化還原系統在較低的溫度下，例如在30°C下，聚合也是可能的。
[0042]腸溶芯/殼聚合物組合物
[0043]本發明的芯/殼聚合物組合物具有腸溶性質。這意味著該芯/殼聚合物組合物是抗胃酸的，不溶解但在酸性PH值下，例如在pHl至4下，溶脹，但在較高的pH值下，例如在PH5.0或更高時，或多或少迅速地溶解。由于腸溶，該芯/殼聚合物組合物賦予藥物或營養制品劑型抗胃酸和在腸道中活性成分迅速釋放的性能，其中所述芯/殼聚合物組合物作為包衣或作為粘合劑應用于藥物或營養制品劑型中。作為其它優點芯/殼聚合物組合物還賦予在胃內在乙醇的存在下的抗胃酸。
[0044]芯/殼聚合物組合物由乳液聚合反應法以至少兩步獲得。在第一工序中芯聚合物顆粒在乳液中通過單體聚合反應形成。在第二步中殼在相同的乳液中通過隨后的單體聚合反應在芯顆粒上聚合。
[0045]本發明涉及適合于作為藥物或營養制品劑型中的包衣或粘合劑的芯/殼聚合物組合物，其中所述芯/殼聚合物組合物由乳液聚合反應法獲得，其中所述芯由水不溶性、交聯聚合物或共聚物形成，且殼由陰離子型聚合物或共聚物形成。
`[0046]本發明明確地公開了作為芯聚合物或共聚物的本文中描述的任何水不溶性、交聯聚合物或共聚物與作為殼聚合物或共聚物的本文中描述的任何陰離子型聚合物或共聚物各種可能的組合。
[0047]芯的聚合物或共聚物是交聯的。交聯指聚合物或共聚物由含兩個或更多反應基團或一個或多個能夠使線性聚合物鏈交聯的反應側基的單體至少部分聚合。反應基團或能夠使線性聚合物鏈交聯的側基可以是乙烯基基團或烯丙基基團。例如可使用含一個以上的乙烯基基團或含一個乙烯基團和一個或多個烯丙基基團的單體。例如乙二醇-二-甲基丙烯酸酯(EGDMA)可用作交聯單體。
[0048]至于交聯聚合物，通常不可能找到溶解它們的溶劑。
[0049]殼的聚合物或共聚物通常不是交聯的，因而可以是線性的。
[0050]芯/殼比率
[0051]芯的重量可以是芯/殼聚合物組合物總重量的10至95%。
[0052]芯/殼聚合物組合物可包含、基本上包含10至95、或20至90、優選30至80%重量的芯的聚合物或共聚物，或由其組成。
[0053]芯/殼聚合物組合物可包含、基本上包含5至90、或10至80、優選20至70%重量的殼的聚合物或共聚物，或由其組成。
[0054]芯和殼可合計達100%。通常在芯/殼聚合物組合物中有一個芯和一個殼。不過一個以上的殼即兩個或更多不同的殼聚合物或共聚物可涂布于一個芯聚合物或共聚物上也是可能的。
[0055]已經令人驚奇地發現標準的、非芯/殼腸溶聚合物包衣可由基于已公開的不削弱腸溶性質的芯/殼聚合物組合物的相同厚度的包衣代替。此外抗乙醇的抗性得到改進。同時包衣中陰離子型基團的總量減少。這具有進一步的優點因為每日攝取量最大值可增加，對于每日攝取量最大值陰離子型基團的量通常起限制作用。
[0056]不同的微結構的和物理的行為
[0057]由于其制備的方式，與相同重量比的相同的兩種聚合物或共聚物的簡單混合物相比，本發明的芯/殼聚合物組合物顯示出不同微結構的行為以及不同物理行為。由于各種芯/殼分散液的聚合物顆粒既含芯聚合物又含殼聚合物，因此兩種聚合物從一開始均勻分布。相反，至于兩種聚合物分散液的物理混合物，一種聚合物和另一種聚合物的顆粒隨機分布；相同聚合物的相鄰顆粒形成較大的區域。
[0058]該微觀結構的差別在某些情況下可在光顯微鏡下顯現，其中所述芯/殼聚合物組合物可顯示更均勻的結構，而沒有可見的相分離。與簡單混合物的兩個玻璃轉變溫度峰值相比，該物理行為的差別可以或多或少唯一的中間玻璃轉變溫度顯示。因此本發明的芯/殼聚合物組合物產生比物理純的混合物或簡單混合物獲得的混合物更均勻的兩種聚合物的混合物。這顯然產生具有所設想的更精細的微觀結構的更均勻的包衣。在兩種聚合物之間存在更少的不相容性。經包衣的藥物或營養制品藥物形式在活性成分釋放行為方面變得更可靠并在儲存條件下更穩定。還可觀察到抗拉強度上的積極效果和成膜溫度的差別。
[0059]芯聚合物或共聚物
[0060]水不溶性、交聯聚合物或共聚物
[0061]用于形成腸溶芯/殼聚合物組合物的芯的適合的水不溶性、交聯共聚物可由交聯的單體單獨聚合或優選地由交聯的和非交聯的單體聚合。適量的交聯的單體以用于芯聚合物或共聚物的單體的總量計算可在0.1至100、0.2至10、0.2至5、優選0.3至3%重量的范圍內。
[0062]用于形成腸溶芯/殼聚合物組合物的芯的適合的水不溶性、交聯共聚物可由98 -99.9、優選99.6%重量的丙烯酸正丁酯(n-BA)和0.1 - 2、優選0.4%重量的乙二醇-二-甲基丙烯酸酯(EGDMA)聚合。
[0063]用于形成腸溶芯/殼聚合物組合物的芯的適合的水不溶性、交聯共聚物可由99.6%的甲基丙烯酸甲酯(MMA)和1.5%EGDMA聚合。
[0064]殼聚合物或共聚物
[0065]陰離子型聚合物或共聚物
[0066]可優選用作腸溶芯/殼組合物的殼的陰離子型聚合物或共聚物可選自(甲基)丙烯酸酯聚合物或共聚物或聚乙烯聚合物或共聚物。
[0067]陰離子型聚乙烯聚合物
[0068]適合的聚乙烯聚合物或共聚物可包含由除丙烯酸或甲基丙烯酸以外的不飽和羧酸衍生來的結構單位，以聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯或乙烯基乙酸酯與巴豆酸9:1的共聚物示例。
[0069]陰離子型(甲基)丙烯酸酯共聚物
[0070]陰離子型(甲基)丙烯酸酯共聚物可包含25至95、優選40至95、尤其60至40%重量的自由基聚合的丙烯酸或甲基丙烯酸的C1-至C18-烷基酯、優選C1-至C8或C1-至C4-烷基酯和75至5、優選60至5、尤其40至60%重量的含陰離子型基團的(甲基)丙烯酸酯單體。
[0071]所提及的比例通常合計達100重量％。然而，在這不導致基本性質的損害或改變的情況下，少量的在O至20或O至10、例如I至5%重量范圍內的能與乙烯共聚合反應的其它單體，如，例如，甲基丙烯酸羥乙酯或丙烯酸羥乙酯存在，也是可能的。優選沒有能夠與乙烯共聚合反應的其它單體存在。
[0072]丙烯酸或甲基丙烯酸的C1-至C4-烷基酯尤其為甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丁酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯和丙烯酸丁酯。
[0073]含陰離子型基團的(甲基)丙烯酸酯單體為，例如，丙烯酸，優選甲基丙烯酸。
[0074]適合的陰離子型(甲基)丙烯酸酯共聚物的實例
[0075]適合的陰離子型(甲基)丙烯酸酯共聚物可包含、基本上包含、含或由下列聚合單元構成:
[0076]10至40%重量的丙烯酸或甲基丙烯酸
[0077]10至80%重量的丙烯酸或甲基丙烯酸的C4-至C18-烷基酯和任選的
[0078]O至60%重量的另一種乙烯單體。
[0079]丙烯酸或甲基丙烯酸 的C4-至C18-烷基酯優選選自甲基丙烯酸正丁酯、丙烯酸2-乙基己基酯、甲基丙烯酸2-乙基己基酯、甲基丙烯酸異癸酯和甲基丙烯酸月桂酯。
[0080]另一種乙烯單體為不是丙烯酸或甲基丙烯酸或者丙烯酸或甲基丙烯酸的C4-至C18-烷基酯的單體。另一種乙烯單體可優選為丙烯酸或甲基丙烯酸的C「至C3-烷基酯，其為丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸丙酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯或甲基丙烯酸丙酯。另一種乙烯單體可以是甲基丙烯酸羥乙酯、甲基丙烯酸羥丙酯，聚(乙二醇)甲基醚丙烯酸酯，聚(乙二醇)甲基醚甲基丙烯酸酯，聚(丙二醇)甲基醚丙烯酸酯、聚(丙二醇)甲基醚甲基丙烯酸酯或苯乙烯。
[0081]優選地陰離子型(甲基)丙烯酸酯共聚物包含、基本上包含或含下列的聚合單元:
[0082]10至40%重量的丙烯酸或甲基丙烯酸
[0083]10至50%重量的丙烯酸乙酯
[0084]10至80%重量的丙烯酸或甲基丙烯酸的C4-至C18-烷基酯和任選的
[0085]O至20重量的甲基丙烯酸甲酯。
[0086]優選地陰離子型(甲基)丙烯酸酯共聚物包含、基本上包含或含下列的聚合單元:
[0087]20至40%重量的甲基丙烯酸，
[0088]20至40%重量的甲基丙烯酸正丁酯和
[0089]30至50%重量的丙烯酸乙酯
[0090]優選地陰離子型(甲基)丙烯酸酯共聚物包含、基本上包含或含下列的聚合單元:
[0091]20至40%重量的甲基丙烯酸，
[0092]30至50%重量的丙烯酸2-乙基己基酯，
[0093]15至40%重量的丙烯酸乙酯和任選的
[0094]O至20%重量的甲基丙烯酸甲酯。
[0095]優選地陰離子型(甲基)丙烯酸酯共聚物包含、基本上包含或含下列的聚合單元:[0096]10至40%重量的甲基丙烯酸，
[0097]20至70%重量的甲基丙烯酸2-乙基己基酯和
[0098]10至50%重量的丙烯酸乙酯。
[0099]優選地陰離子型(甲基)丙烯酸酯共聚物包含、基本上包含或含下列的聚合單元:
[0100]20至40%重量的甲基丙烯酸，
[0101]20至50%重量的甲基丙烯酸2-乙基己基酯和
[0102]20至50%重量的丙烯酸乙酯。
[0103]優選地陰離子型(甲基)丙烯酸酯共聚物包含、基本上包含或含下列的聚合單元:
[0104]10至35%重量的甲基丙烯酸，
[0105]40至70%重量的甲基丙烯酸2-乙基己基酯和
[0106]10至30%重量的丙烯酸乙酯。
[0107]優選地陰離子型(甲基)丙烯酸酯共聚物包含、基本上包含或含下列的聚合單元:
[0108]20至40%重量的甲基丙烯酸，
[0109]20至40%重量的甲基丙烯酸異癸酯和
[0110]40至50%重量的丙烯酸乙酯`。
[0111]優選地陰離子型(甲基)丙烯酸酯共聚物包含、基本上包含或含下列的聚合單元:
[0112]20至40%重量的甲基丙烯酸，
[0113]20至40%重量的甲基丙烯酸月桂酯和
[0114]30至50%重量的丙烯酸乙酯。
[0115](甲基)丙烯酸酯共聚物的其它特征，
[0116](甲基)丙烯酸酯共聚物，尤其是上面描述的(甲基)丙烯酸酯共聚物的其它特征可總結如下。
[0117]優選地(甲基)丙烯酸酯共聚物可通過25至120或40至80°C (根據DIN ENIS011357通過DSC測定)的平均玻璃轉變溫度來表征。
[0118]優選地(甲基)丙烯酸酯共聚物可通過50°C或更低的最低成膜溫度(根據DINIS02115測定)來表征。
[0119]優選地(甲基)丙烯酸酯共聚物可通過80.000或更高的平均分子量Mw (測定凝膠滲透色譜法(GPC)測定)來表征。
[0120]其它適合的陰離子型(甲基)丙烯酸酯共聚物
[0121]適合的陰離子型(甲基)丙烯酸酯共聚物為由40至60%重量的甲基丙烯酸和60至40%重量的甲基丙烯酸甲酯或60至40%重量的丙烯酸乙酯組成的那些(EUDRAGIT?
L 或 Eudragit? lioo-55 型)。
[0122]EUDRAGIT? L為50%重量的甲基丙烯酸甲酯和50%重量的甲基丙烯酸的共聚物。特定活性成分在腸液或模擬腸液中釋放的起始PH可指定為pH6.0。
[0123]EUDRAGIT? L100-55為50%重量的丙烯酸乙酯與50%重量的甲基丙烯酸的
共聚物。EUDRAGIT? L30D-55為包含30%重量EUDRAGIT? lioo-55 的分散液。特定活性成分在腸液或模擬腸液中釋放的起始PH可指定為PH5.5。[0124]同樣適合的是由20至40%重量的甲基丙烯酸與80至60%重量的甲基丙烯酸甲酯構成的陰離子型(甲基)丙烯酸酯共聚物(EUDRAGIT? S型)。特定活性成分在腸液或模擬腸液中釋放的起始pH可指定為pH7.0。
[0125]適合的(甲基)丙烯酸酯共聚物為由10至30%重量的甲基丙烯酸甲酯、50至70%重量的丙烯酸甲酯和5至15%重量的甲基丙烯酸構成的那些(EUDRAG丨Τ_? FS型)。特定活性成分在腸液或模擬腸液中釋放的起始pH可指定為pH7.0。
[0126]EUDRAGIT? FS為25%重量的丙烯酸甲酯、65%重量的丙烯酸甲酯和10%重
量的甲基丙烯酸的共聚物。EUDRAGIT? FS30D為包含30%重量的EUDRAGIT?FS的分散液。
[0127]此外適合的是由下列構成的共聚物:
[0128]20至34%重量的甲基丙烯酸和/或丙烯酸，
[0129]20至69%重量的丙烯酸甲酯和
[0130]O至40%重量的丙烯酸乙酯和/或適當時
[0131]O至10%重量的能夠進行乙烯共聚合反應的其它單體，
[0132]條件是根據ISOl 1357-2第3.3.3小節共聚物的玻璃轉變溫度不超過60°C。此種(甲基)丙烯酸酯共聚物因為其良好的斷裂伸長性能特別適合用于將丸粒壓制成片劑。
[0133]此外還適合的是由下列構成的共聚物:
[0134]20至33%重量的甲基丙烯酸和/或丙烯酸，
[0135]5至30%重量的丙烯酸甲酯和
[0136]20至40%重量的丙烯酸乙酯和
[0137]10以上至30%重量的甲基丙烯酸丁酯和適當時
[0138]O至10%重量的能夠進行乙烯共聚合反應的其它單體，
[0139]其中單體的比例合計達100重量％，
[0140]條件是根據IS011357-2第3.3.3小節共聚物的玻璃化轉變溫度(中點溫度Tmg)為55至70°C。此種類型的共聚物因為其良好的機械性能特別適合用于將丸粒壓制成片劑。
[0141]上述共聚物特別地由下列自由基聚合單元構成:
[0142]20至33、、優選25至32、特別優選28至31%重量的甲基丙烯酸或丙烯酸，優選甲
基丙烯酸，
[0143]5至30、優選10至28、特別優選15至25%重量的丙烯酸甲酯，
[0144]20至40、優選地25至35、特別優選18至22%重量的丙烯酸乙酯，和
[0145]10以上至30、優選15至25、特別優選18至22%重量的甲基丙烯酸丁酯，
[0146]其中對單體組合物進行選擇使得共聚物的玻璃化轉變溫度為55至70°C，優選為59至66，特別優選為60至65°C。
[0147]在這方面玻璃轉變溫度特別指根據IS011357-2第3.3.3小節的中點溫度Tmg。在不添加增塑劑、殘余單體含量(REMO)低于lOOppm、加熱速率為10°C /分鐘下和在氮氣氛下進行測量。[0148]共聚物優選地基本上僅僅由90、95或99至100%重量的在上述量范圍內的單體甲基丙烯酸、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸丁酯構成。
[0149]然而，在這不必要導致基本性能損害的情況下，少量的在O至10、例如I至5%重量范圍內的能與乙烯共聚合反應的其它單體另外存在，是可能的，其中其它單體如，例如，甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸羥乙酯、乙烯基吡咯烷酮、丙二酸乙烯酯、苯乙烯、乙烯醇、乙酸乙烯酯和/或其衍生物。
[0150]陰離子型(甲基)丙烯酸酯共聚物的制備
[0151]陰離子型(甲基)丙烯酸酯共聚物可以本身已知的方式通過單體的自由基聚合反應(參見，例如，EP0704207A2和EP0704208A2)在聚合反應引發劑和任選的分子量調節劑的存在下通過單體的殘基聚合反應來制備。本發明的共聚物優選地在陰離子乳化劑的存在下在水相中通過自由基乳液聚合來制備。乳液聚合的方法是本領域中熟知的，例如DE-C2135073中描述的方法。
[0152]陰離子型(甲基)丙烯酸酯共聚物的平均分子量Mw (平均分子量，例如通過測量溶液粘度進行測定)可例如在80000至1000000 (g/mol)的范圍內。
[0153]制備陰離子型(甲基)丙烯酸酯共聚物的方法
[0154]陰離子型(甲基)丙烯酸酯共聚物可在聚合反應引發劑的存在下通過單體的殘基聚合反應制得。可加入分子量調節劑。優選的聚合反應方法為乳液聚合反應。
[0155]適合的芯/殼組合
[0156]鉬合1:芯聚合物C1與殼聚合物S1:
[0157]芯聚合物C1:
[0158]由下列制成的共聚物
[0159]95.0 - 99.9、優選99.6%重量的丙烯酸正丁酯(n_BA)和
[0160]0.1 - 5.0、優選0.4%重量的乙二醇-二-甲基丙烯酸酯(EGDMA)
[0161]殼聚合物SI:
[0162]由下列制成的共聚物
[0163]30 - 50、優選35 - 45、尤其是40%重量的丙烯酸乙酯(EA)，
[0164]20 - 40、優選25 - 35、尤其是30%重量的甲基丙烯酸2_乙基己基酯(EHMA)和
[0165]20 - 40、優選25 - 35、尤其是30%重量的甲基丙烯酸(MAS)
[0166]包衣組合物的藥物或營養活性成分的釋放
[0167]根據USP，在體外條件下于pHl.2在添加和不添加20、30或40% (v/v)乙醇的情況下在0.1摩爾HCl中2小時之后，藥物或營養活性成分的釋放不超過10、不超過8或不超過
5% ο
[0168]根據USP，藥物或營養活性成分在緩沖的介質中(磷酸鹽緩沖鹽水，pH6.8，歐洲藥典4003200)45分鐘之后或60分鐘之后于pH6.8在體外條件下的釋放，為至少50、至少60、至少80%。
[0169]可替代地，例如當EUDRAGIT? FS型的共聚物用作殼聚合物時，根據USP藥物或營養活性成分在緩沖的介質中45分鐘之后或60分鐘之后于pH7.2在體外條件下的釋放可為至少50、至少60至少80%。EUDRAGIT? FS型共聚物顯示特定活性成分在腸液或模擬腸液中在大約PH7.0下開始釋放。[0170]因此根據USP藥物或營養活性成分在緩沖的介質中45分鐘之后或60分鐘之后在pH6.8或于pH7.2在體外條件下的釋放可為至少50、至少60、至少80%。
[0171]可優選采用的USP (USP=美國藥典)是USP32/NF27 (NF=國家處方集)，對于片劑，儀器I1、槳法、50rpm或對于丸劑,槳法或籃法(儀器I) 50至IOOrpm,依賴于專論。
[0172]包含藥物或營養活性成分的芯
[0173]芯包含作為芯或作為芯的一部分的一種或多種藥物或營養活性成分。一種或多種藥物或營養活性成分可程度不同地均勻分布于芯結構內的基質結構中或可形成作為晶化結構的芯。可替代地，一種或多種藥物或營養活性成分可以載體丸粒上的層的形式作為芯的一部分存在。因此芯是未完工的、經包衣的或未經包衣的，但還有待包衣的藥物或營養制品劑型。
[0174]芯，分別是有待通過包衣組合物包衣的藥物或營養制品劑型，可包含或可含中性載體丸粒，例如糖球或惰性珠(non-pareiIIes),在其外層上活性成分結合于粘合劑中，如乳糖或聚乙烯吡咯烷酮。
[0175]可替代地，芯可包含聚合物基質形式的丸粒，其中活性成分被束縛。芯可包含由晶化活性成分構成的未經包衣的丸粒。芯還可包含其自身的包衣例如緩釋包衣。然后這種已經包衣過的芯可通過本文中描述的包衣組合物包衣。
[0176]芯可以是未經包衣的或可包含不同于由本文中描述的包衣組合物獲得的包衣。芯可以是經包衣的丸粒，例如具有緩釋包衣的丸粒，未經包衣的或經包衣的片，未經包衣的或經包衣的微片或未經包衣的或經包衣的膠囊。芯還可包含作為外層的所謂的“底衣(subcoat)，，。
[0177]芯包含至少80以上、90以上、95`以上、98以上、優選100%總量的一種或多種藥物
或營養活性成分存在于抗胃酸的藥物或營養制品劑型中。
[0178]在某些情況下，除存在于芯中的活性成分之外，包衣組合物可包含部分量的、優選低于20、低于10、低于5低于2%重量的總量的一種或多種藥物或營養活性成分，例如以提供初始劑量的活性成分，這可能是有用的。在這種情況下包衣組合物起粘合劑的作用或作為另外的活性成分的粘合劑起作用。優選地包衣組合物包含任何活性成分。包衣
[0179]包衣混懸液可按照已知的方法通過噴霧包衣法或粉末包衣法涂覆。通常經包衣的組合物可在噴霧包衣之后在高溫下例如在40°C或60°C下固化24小時以提供可重現的和穩定的官能團。
[0180]包衣層的聚合物干增重可以具有至少2.5、至少3.5、至少4、優選4至30、優選4至20、更優選5至18、或最優選10至18mg/cm2表面積。這可能相當于2 - 60%聚合物干增重，與芯的重量有關。就包衣片劑而言，與芯(片芯:直徑或長度大約1- 25或1-1Omm)的重量有關的聚合物干增重可以是2 - 30%。就包衣丸劑而言，與芯(丸芯:直徑0.1至1.5mm)的重量有關的聚合物干增重可以是10 - 60%。
[0181]丸劑典型地用基于未經包衣的丸劑的重量的至少4重量％的聚合物包衣(即4%聚合物增重)。活性成分的更好的保護以6%、8%或10%聚合物增重的更厚的包衣獲得。
[0182]通常將不超過40%聚合物增重的包衣涂覆于丸劑上，因為之后包衣層溶解的時間開始變得太長。在許多情況下低于30%、低于25%、或低于20%的聚合物增重是足夠的。
[0183]在片劑和膠囊上，典型地涂覆至少2mg聚合物每cm2表面的包衣。在大多數情況下涂覆至少3mg、4mg或6mg的聚合物每cm2表面。40mg以上的聚合物每cm2表面的包衣量幾乎從不使用；典型地涂覆低于30mg、低于25mg或低于20mg的聚合物每cm2表面。通常對于膠囊和橢圓形片劑需要更大的包衣厚度，而越是球形的劑型需要越少的包衣。
[0184]外包衣(TopCoat)和底衣(Sub coat)
[0185]本發明的抗胃酸的藥物或營養制品劑量可進一步包含所謂的“底衣”或所謂的“外包衣”或兩者。表述底衣和外包衣為本領域技術人員熟知。
[0186]底衣可作為藥物或營養活性成分芯外層在抗胃酸(腸溶)包衣層下面添加。底衣可具有將可能互不相容的芯物質，例如活性成分，與包衣層的物質隔開的功能。底衣對活性成分的釋放特性基本上沒有影響。底衣優選地是基本上水溶性的，例如它可由象作為成膜劑的羥丙基甲基纖維素(HPMC)的物質組成。底衣的平均厚度非常薄，例如不超過15μπι，優選不超過10 μ m。
[0187]外包衣可存在于腸溶包衣層之上，優選地也可以是基本上水溶性的。外包衣可具有使藥物或營養制品形式著色或防止儲存期間環境影響例如防止潮濕的功能。外包衣可由粘合劑，例如水溶性聚合物如多糖或HPMC、或糖化合物如蔗糖組成。外包衣可進一步含高量的藥物或營養制品賦形劑如顏料或助流劑。外包衣對釋放特性基本上沒有影響。
[0188]藥物或營養活性成分
[0189]營養活性成分
[0190]本發明優選用于營養制品劑型。
[0191]營養制品可定義為 要求保護的對人體健康有醫療作用的食物提取物。營養制品通常以處方的劑量含在醫藥形式如膠囊、片劑或粉末中。營養活性成分的實例是作為抗氧化劑的源自葡萄產品的白藜蘆醇，可溶性膳食纖維產品，如用于降低高膽固醇血癥的車前子殼、作為癌癥保健劑的西蘭花(硫烷)、以及改善動脈健康的大豆或三葉草(異黃酮類)。其它營養制品實例是類黃酮，抗氧化劑，源自亞麻籽的α-亞油酸，源自萬壽菊花瓣的β_胡蘿
卜素或源自衆果的花青素(antocyanins)。有時候表述營養保健品(neutraceuticals)作為營養制品(nutraceuticals)的同義詞使用。
[0192]抗胃酸的藥物或營養組合物包含含藥物或營養活性成分的芯。藥物或營養活性成分可以是受胃液的影響于pHl.2可能失活的藥物或營養活性成分或在胃內釋放時可能刺激胃粘膜的藥物或營養活性成分。
[0193]藥物活性成分
[0194]本發明還優選用于腸溶包衣的劑型。
[0195]優選的藥物類別為(包括但不限于)來自需要考慮從腸胃外轉換到口服的那些和/或高效力藥物(例如細胞抑制劑，激素，激素受體激動劑，激素受體拮抗劑)和/或具有高副作用和毒性問題的藥物(包括前藥代謝；例如肽，擬肽，核苷酸，核苷，核苷類似物，紫杉烷類)
[0196]尤其優選下列藥物
[0197]Remicade? (英利昔單抗(Infliximab), Johnson &Johnson,Schering-Plough, Mitsubishi Tanabe Pharma-克隆病，風濕性關節炎)，
[0198]Enbrel? (依那西普(Etanercept), Wyeth-風濕性關節炎)，[0199]Zyprexa? (奧氮平(Olanzapine)，Eli Lilly and Company -精神病)，
[0200]Scroqtiel? (喹硫平(Quetiapine)，AstraZeneca-精神分裂癥)，
[0201]赫賽汀(Herceptin) ? (曲妥珠單抗(Trastuzumab)，Roche, Genentech，Chugai Pharmaceutical-乳癌)，
[0202]Lexapro?，Cipralex? (依他普侖(Escitalopram)，ForestLaboratories, H.Lundbeck-抑郁，焦慮障礙)，
[0203]Gleevec?，Glivec (伊馬替尼(Imatinib)，Novartis-白血病)，
[0204]Avastin? (貝伐珠單抗(Bevacizumab)，Roche，Genentech-結直腸癌)，
[0205]泰索帝?(多西他賽 CDocetaxelX Sanof 1-Aventis-癌〉，
[0206]Eloxatin? ? Eloxatine? (奧沙利鉬(oxaliplatin)，Sanof1-Aventis-結直腸癌)，
[0207]Wcllblltrin? (安非他酮(Bupropion)，GlaxoSmithKline, Biovail-抑郁，季節性情感障礙(SAD))，
[0208]Abllify? (阿立哌唑(Aripiprazole)，Otsuka Pharmaceutical,Bristol-MyersSquibb-Psychosis，抑郁)，
[0209]Avonex? (干擾素 β-la，Biogen Idec-多發性硬化)，
[0210]Viagra? (Sildenafil，Pfizer-勃起功能障礙)，
[0211]LIiprOll(S)，Leuplin (亮丙立德(Leuprolide)，Takeda Pharmaceutical, TAPPharmaceuticals-前列腺癌)，
[0212]Zofran? (昂丹司瓊(Ondansetron)，GlaxoSmithKline-惡心和嘔吐)，
[0213]瑞寧得(Arimidex) ? (阿那曲唑(Anastrozole)，AstraZeneca-乳癌)，
[0214]Prograf? (他克莫司(Tacrolimus)，Astellas Pharma -移植排斥)，
[0215]CellCept? (MycophenolatemofetiI, Roche, ChugaiPharmaceutical-移植排斥)，
[0216]Gemzar? (吉西他濱(Gemcitabine)，Eli Lilly and Company-癌)，
[0217]Cymbalta? (度洛西汀(Duloxetine)，Eli Lilly and Company-抑郁，焦慮障礙)，
[0218]Duragesic? (芬太尼(Fentanyl)，Johnson&Johnson-痛)，
[0219]Casodex⑧(比卡魯胺(Bicalutamide)，AstraZeneca-前列腺癌)，
[0220]Tmvada? (替諾福韋(Tenofovir) + 恩曲他濱(Emtricitabine)，GileadSciences-HIV 感染)，[0221]FlomaiC? (坦洛新(Tamsulosin)，Boehringer Ingelheim -良性前列腺肥大)，
[0222]Lyrica? (普瑞巴林(Pregabalin)，Pfizer-神經痛)，
[0223]Paxil?，Seroxat? (帕羅西汀(Paroxetine)，GlaxoSmithKline-抑郁，焦慮障礙)，
[0224]Kaletra? (洛匹那韋(Lopinavir)，Abbott Laboratories-HIV 感染)，
[0225]ErbitllX? (西妥昔單抗(Cetuximab)，Bristol-Myers Squibb, Merck KGaA-結直腸癌)，
[0226]Zoladex? (戈舍瑞林(Goserelin)，AstraZeneca-前列腺癌)，
[0227]Combivil*? (拉米夫定(Lamivudine) + 齊多夫定(Zidovudine)，GlaxoSmithKline-HIV 感染)，
[0228]CiallS? (他達拉非(Tadalafil)，Eli Lilly and Company,Lilly Icos-勃起功能障礙)，
[0229]Reyataz? (阿扎那韋(Atazanavir)，Bristol-Myers Squibb-HIV 感染)，
[0230]Coiicerta? (哌甲酯(Methylphenidate)，Johnson&Johnson -注意力缺陷多動癥)，
[0231]CailiptOSar? (伊立替康(Irinotecan)，Pfizer-結直腸癌)，
[0232]Adderall? (苯丙 胺(Amphetamine)，Shire Pharmaceuticals-注意力缺陷多動癥)，
[0233]Ultane?， Sevorane? (七氟烷(Sevoflurane) ,AbbottLaboratories-麻酉卒)，
[0234]Xeloda? (卡培他濱(Capecitabine)，Roche，Chugai Pharmaceutical-癌)，
[0235]弗隆(Femara) ? (來曲唑(Letrozole), Novartis, ChugaiPharmaceutical-乳癌)，
[0236]Viread? (替諾福韋(Tenofovir)，Gilead Sciences-HIV 感染)，
[0237]Tarceva? (厄洛替尼(Erlotinib)，Roche, Genentech-非小細胞肺癌)，
[0238]Alimta? (培美曲塞(Pemetrexed)，Eli Lilly and Company-非小細胞肺癌)，
[0239]Actiq? (芬太尼(Fentanyl)，Cephalon-癌痛)，
[0240]Lldoderm? (利多卡因(Lidocaine)，Endo Pharmaceuticals-痛)，
[0241]Taxol? (紫杉醇(Paclitaxel)，Bristol-Myers Squibb-癌)，
[0242]Trizivir? (阿巴卡韋(Abacavir) + 拉米夫定(Lamivudine) + 齊多夫定(Zidovudine), GlaxoSmithKline-HIV 感染)，
[0243]I pzicom?，Kixeva? (阿巴卡韋(Abacavir) +拉米夫定(Lamivudine)，GlaxoSmithKline-HIV 感染)，[0244]文拉法辛(Venlafaxine) ? (Effexor，Wyeth-抗抑郁藥)
[0245]...以及它們的各個化合物類別和/或通過所述實例暗示的各種作用方式的藥物(因為后者不僅是活性藥物成分的物理化學(API)而且是其生理學行為和藥物特征的描述
信息)。
[0246]用于腸溶包衣的藥物劑型的治療和化學類別的藥物例如為鎮痛藥，抗生素或抗感染藥，抗體，抗癲癇藥，源自植物的抗原，抗風濕藥，β阻斷藥，苯并咪唑衍生物，β阻斷藥，心血管藥，化學治療劑，中樞神經系統藥，洋地黃糖苷類，胃腸藥，例如質子泵抑制劑，酶，激素，液體或固體天然提取物，寡核苷酸，肽激素蛋白質，治療用的細菌，肽，蛋白質，質子泵抑制劑，(金屬)鹽例如天冬氨酸鹽，氯化物，orthates，泌尿科藥物，疫苗
[0247]酸不穩定的、剌激性的或需要受控釋放的藥物的實例，可以是:阿坎酸(acamprosat)，七葉皂甙，淀粉酶，乙酰水楊酸，腎上腺素，5_氨基水楊酸，金霉素，桿菌妝(bacitracin)，巴沙拉嗪(balsalazine)，β胡蘿卜素，比卡魯胺(bicalutamid)比沙可P定(bisacodyl)，菠蘿蛋白酶(bromelain)，菠蘿蛋白酶(bromelain)，布地奈德(budesonide)，降鈣素(calcitonin)，carbamacipine，卡鉬(carboplatin)，頭抱菌素(cephalosporins)，西曲瑞克(cetrorelix)，克拉霉素(clarithromycin)，氯霉素，西咪替丁 (cimetidine)，西沙必利(cisapride)，克拉屈濱(cladribine)，氯氮卓(clorazepate)，cromalyn, 1-去氨半胱氨酸-8-D-精氨酸 _ 加壓素(vasopressin)，德倫環焼(deramciclane)，地肽瑞里(detirelix)，右蘭索拉唑(dexlansoprazole)，雙氯芬酸(diclofenac)，去輕肌苷(didanosine)，洋地黃毒苷(digitoxin)和其它洋地黃糖式類，雙氫鏈霉素(dihydrostreptomycin)，二甲硅油(dimethicone)，divalproex，屈螺酮(drospirenone)，度洛西汀(duloxetine)，酶，紅霉素，艾美拉唑(esomeprazole)，雌激素類，依托泊苷(etoposide)，法莫替丁(famotidine)，氟化物，蒜油，高血糖素(glucagon)，粒細胞集落剌激因子(G-CSF)，肝素(heparin`),氫化可的松(hydrocortisone)，人生長素(hGH)，布洛芬(ibuprofen),艾普拉P坐(iIaprazole)，胰島素(insulin)，干擾素(interferon),白細胞介素，內含子A，酮洛芬(ketoprofen)，蘭索拉唑(lansoprazole)，醋酸亮丙立德(Ieuprolidacetat)脂肪酶，硫辛酸，鋰，奎寧(kinin)，美金剛(memantine)，美沙拉秦(mesalazine)，烏洛托品(methenamine)，米拉美林(milameline)，礦物質，米諾拉唑(minoprazole)，萘普生(naproxen)，那他霉素(natamycin)，呋喃妥因(nitrofurantion)，新生霉素(novobiocin)，奧沙拉秦(olsalazine)，奧美拉唑(omeprazole), orothates,膜酶(pancreatin)，泮托拉唑(pantoprazole)，甲狀旁腺激素，帕羅西汀(paroxetine),青霉素，吡帕拉唑(perprazol)，吲哚洛爾(pindolol)，多粘菌素(polymyxin)，鉀，普伐他汀(pravastatin)，潑尼松(prednisone)，preglumetacin 普羅加胺(progabide)，原生長抑素(pro-somatostatin)，蛋白酶，喹那普利(quinapril)，雷貝拉唑(rabeprazole)，雷尼替丁(ranitidine)，雷諾嗪(ranolazine)，瑞波西汀(reboxetine),蘆丁(rutosid)，生長抑素(somatostatin)鏈霉素(streptomycin)，枯草菌素(subtilin)，柳氮磺吡卩定(sulfasalazine)，對氨基苯磺酰胺，坦洛新(tamsulosin)，替那拉唑(tenatoprazole)，thrypsine，丙戊酸(valproic acid)，加壓素(vasopressin)，維生素類，鋅，包括它們的鹽、衍生物、多晶型、同形體(isomorphs)、或其任何種類的混合物或組合。[0248]藥物或營養制品賦形劑
[0249]包衣組合物可包含、基本上包含或含最聞80、最聞70、最聞60、最聞50、最聞40、最高30、最高20%重量的任何藥物或營養制品賦形劑。因此腸溶芯/殼聚合物和藥物或營養制品賦形劑的量在包衣組合物中可合計達100%。
[0250]在某些情況下除芯中的活性成分之外包衣組合物還可包含部分量的、優選低于10%低于5%低于2%重量的總量的一種或多種藥物或營養活性成分，例如以提供快速釋放的起始劑量，可能是有用的。在這種情況下包衣組合物起粘合劑的作用或作為另外部分的活性成分的粘合劑起作用。因此在這種情況下腸溶芯/殼聚合物、藥物或營養制品賦形劑和一種或多種藥物或營養活性成分的量在包衣組合物中可合計達100%。
[0251]包衣組合物可包含最聞80、最聞70、最聞60、最聞50、最聞40、最聞30、最聞20%重量的任何藥物或營養制品賦形劑，選自抗氧化劑、增亮劑、不同于本文中描述的芯/殼聚合物的粘合劑、矯味劑、流動助劑(f IOw aids)、香料、助流劑(gl idants )、促滲劑、色素、增塑劑、不同于本文中描述的芯/殼聚合物的聚合物、致孔劑或穩定劑。
[0252]抗胃酸的藥物或營養制品劑型
[0253]本發明涉及抗胃酸的藥物或營養制品劑型，其包含含有一種或多種藥物或營養活性成分的芯和在芯上的抗胃酸包衣層，其中所述抗胃酸包衣層采用本文中描述的包衣組合物以包衣方法涂覆。
[0254]本發明的抗胃酸的藥物或營養制品劑型通過藥物或營養活性成分的釋放來表征，其在體外條件下于pHl.2在根據USP的介質中在添加和不添加20% (v/v)乙醇的情況下2小時之后，不超過10、不超過8或不超過5%。
[0255]本發明的抗胃酸的藥物 或營養制品可進一步通過藥物或營養活性成分的釋放來表征，其在體外條件下于PH6.8根據USP的緩沖介質中45分鐘之后為至少50、至少60、至少 80%ο
[0256]參考USP32/NF27(NF=國家處方集)，對于片劑，儀器I1、槳法、50rpm，或對于丸劑，槳法或籃法50至IOOrpm,依賴于專論。作為包衣組合物的用途
[0257]本發明涉及本文中描述的包衣組合物用于包衣待包衣的藥物或營養制品劑型的芯的用途，其中所述芯包含藥物或營養活性成分，其中(所得到的經包衣的芯分別)經包衣的藥物或營養制品劑型顯示在體外條件下于pHl.2在根據USP的介質中在添加和不添加20% (v/v)乙醇的情況下2小時之后，藥物或營養活性成分的釋放不超過10%作為粘合組合物的用途
[0258]如本文中描述的包衣組合物最好用作用于在包衣中或在藥物或營養制品劑型的芯中粘合藥物或營養活性成分的粘合劑。當包衣組合物不在包衣使用但用作藥物或營養制品劑型的芯中的粘合劑、用作粘合劑或用作基質形成劑時，它可能更準確叫做粘合組合物。
[0259]用于粘合組合物的藥物或營養活性成分的釋放
[0260]藥物或營養活性成分在體外條件下于pHl.2在根據USP的介質中在添加和不添加
20、30或40% (v/v)乙醇的情況下2小時之后，的釋放不超過10、不超過8或不超過5%。
[0261]藥物或營養活性成分在體外條件下于pH6.8在根據USP的緩沖介質中45分鐘之后或60分鐘之后的釋放為至少50、至少60、至少80%。
[0262]可優選采用的USP (USP=美國藥典)是USP32/NF27 (NF=國家處方集)，對于片劑，儀器I1、槳法、50rpm,或對于丸劑,槳法或籃法50至IOOrpm,依賴于專論。
[0263]芯/殼聚合物組合物
[0264]本發明還涉及供作為藥物或營養制品劑型中的包衣或粘合劑之用的本文中描述的芯/殼聚合物組合物。
[0265]芯/殼聚合物組合物由乳液聚合反應法獲得，其中所述芯由水不溶性、交聯聚合物或共聚物形成，且殼由陰離子型聚合物或共聚物形成。
[0266]本發明涉及適合于作為藥物或營養制品劑型中的包衣或粘合劑的芯/殼聚合物組合物，其包含芯和外包衣，其中所述芯包含一種或多種藥物或營養活性成分且其中包衣包含芯/殼聚合物組合物，芯/殼聚合物組合物由乳液聚合反應法獲得，其中所述芯/殼聚合物組合物的芯由水不溶性、交聯聚合物或共聚物形成且殼由陰離子型聚合物或共聚物形成。因此芯/殼聚合物組合物是藥物或營養制品劑型的一部分。
[0267]與W02008/049657中描述的類似，本發明的芯/殼聚合物組合物可用作延釋的或緩釋口服劑型中包含的活性成分的粘合劑和基質形成劑以使在體外條件下活性成分的釋放受乙醇影響的加速或減速效應減到最小。
實施例
[0268]本發明的聚合物分散液的制備
[0269]在I升圓底燒瓶中制備聚合物，其中圓底燒瓶裝有蓋子、錨式攪拌器、折流板(baffle)、回流冷凝器、氮氣進料管和監測反應器內側溫度的溫度探測器。裝有恒溫器的水浴用于控制反應溫度。
[0270]將653g的去離子水、13.2g的十二烷基硫酸鈉溶液(15%在水中；Disponil SDS15)和6.5g的聚山梨醇酯80 (TEGO SM0`80V)裝入燒瓶中。反應器用氮氣淹沒，將混合物用攪拌器攪拌并加熱至82°C的起始溫度。
[0271]制備兩種穩定的單體乳液分別用于芯聚合物和殼聚合物。總共使用280.0g的單體，根據期望的芯聚合物與殼聚合物之比分配在兩個燒瓶之間。兩種乳液中的每一種的單體組合物根據實施例的表進行選擇(參見下文)。對于各種乳液使用基于單體重量的3%重量的去尚子水。
[0272]根據本發明，芯單體乳液包括交聯的單體(二甲基丙烯酸乙二醇酯)。
[0273]在給出的實施例中殼單體乳液含鏈轉移劑(巰基乙酸2-乙基己基酯)。
[0274]制備比較實施例(實施例1)而沒有芯乳液；總共280.0g的單體用于制備乳液，在這種情況下該乳液不意在形成殼而是形成均質的顆粒。
[0275]作為實施例2的芯殼聚合物組合物的例子-如實施例的表中所示-用83.7g的丙烯酸正丁酯、0.3g的二甲基丙烯酸乙二醇酯和2.5g的去離子水制備芯單體乳液。殼單體乳液由58.6g的甲基丙烯酸2-乙基己基酯、58.6甲基丙烯酸、78.3g的丙烯酸乙酯、0.6g巰基乙酸2-乙基己基酯(鏈轉移劑)和4.2g的去離子水制備。
[0276]通過將0.12mol%過硫酸銨(分別相對于所用的芯單體乳液和殼單體乳液單體的總和)溶解于5.0g的去離子水中制備兩種引發劑(分別用于制備芯聚合物和殼聚合物)。
[0277]當反應器內側溫度達到82°C時，將芯聚合物的引發劑的溶液加入到反應器中。兩分鐘以后，開始以2g/min的劑量速率投配芯單體乳液。通過調節水浴的溫度，將反應器內側溫度保持在82 C。在加入所有單體乳液之后，將溫度在82 C下保持10分鐘，之后將殼的引發劑溶液加入到反應器中。2分鐘以后，開始以2g/min的劑量速率投配殼單體乳液。
[0278]在加入所有殼單體乳液之后，將溫度在82°C下保持30分鐘，之后讓反應器內容物冷卻至20°C并通過250 μ m金屬絲網(gaze)過濾、
[0279]噴霧懸浮液的制備
[0280]將8.8g的枸櫞酸三乙酯、210.0g的微細滑石和1057g去離子水裝入容器中并用ULTRA TURRAX高效能分散儀勻化15分鐘。
[0281]將350.0g的該聚合物分散液(30%固體含量)用磁力攪拌器攪拌。在將滑石粉分散液緩慢倒入聚合物分散液中之后，持續攪拌60分鐘，之后將混合物通過240 μ m金屬絲網過濾。
[0282]包衣方法
[0283]MicroLab 包衣機(Oystar Hiittlin)用于制備包衣。
[0284]將350g的二羥丙茶堿丸粒(直徑0.7 - L Omm, 20%活性內容物)裝入MicroLab儀器中并用低空氣供給攪拌。
[0285]將流體床溫升至23_26°C，并將丸粒包衣1.5至2.5小時，最高至聚合物增重10.5或17.5% (相對于初始的丸粒重量由于包衣中聚合物的附加重)。將噴霧速率緩慢提高至2g/min的最大值。
[0286]在包衣工藝之后，將丸粒在儀器中再攪拌5分鐘用于再干燥和固化。然后讓經包衣的丸粒在儀器中用低空氣供給冷 卻。
[0287]表1:單體組合物和芯/殼比率
[0288]
聚合物組合物的芯/芯聚合物的單體組殼聚合物的單體組
__殼之比_合物_合物_
實施例10/100沒有芯39.9% EA
(比較實施例)29.9 EHMA



29.9% MAA
___0.3% TGEH_
實施例 230/7099.6% n-BA39.9% EA

0.4% EGDMA 29.9 EHMA


29.9% MAA
___10.3% TGEH_
[0289]
【權利要求】
1.適合于藥物或營養制品劑型包衣的包衣組合物，其包含含有一種或多種藥物或營養活性成分的芯，其中所述包衣組合物包含至少20%重量的由乳液聚合方法獲得的腸溶芯/殼聚合物組合物，其中所述芯/殼聚合物組合物的芯由水不溶性、交聯聚合物或共聚物形成，且芯/殼聚合物組合物的殼由陰離子型聚合物或共聚物形成。
2.根據權利要求1的包衣組合物，其中它包含最高80%重量的藥物或營養制品賦形劑，選自抗氧化劑、增亮劑、粘合劑、矯味劑、流動助劑、香料、助流劑、促滲劑、色素、增塑劑、非交聯聚合物、致孔劑或穩定劑。
3.根據權利要求1或2的包衣組合物，其中它以固體含量為I至60%重量的含水分散液中的固相形式存在。
4.根據權利要求1至3中一項或多項的包衣組合物，其中它以干粉或顆粒的形式存在。
5.根據權利要求1至4中一項或多項的包衣組合物，其中水不溶聚合物或共聚物選自(甲基)丙烯酸酯聚合物或共聚物或聚乙烯聚合物或共聚物。
6.根據權利要求1至5中一項或多項的包衣組合物，其中陰離子型聚合物或共聚物選自(甲基)丙烯酸酯聚合物或共聚物或聚乙烯聚合物或共聚物。
7.根據權利要求1至6中一項或多項的包衣組合物，其中所述包衣組合物包含一種或多種藥物或營養活性成分。
8.抗胃酸的藥物或營養制品劑型，其包含含有一種或多種藥物或營養活性成分的芯和在芯上的抗胃酸包衣層，其中所述抗胃酸包衣層采用權利要求1至7中一項或多項的包衣組合物以包衣方法涂覆。
9.根據權利要求8的抗胃酸的藥物或營養制品劑型，其中在體外條件下于pHl.2在根據USP的介質中在添加和不添加20% (v/v)乙醇的情況下2小時之后，藥物或營養活性成分的釋放不超過10%。
10.根據權利要求8或9的抗胃酸的藥物或營養組合物，其中藥物或營養活性成分在體外條件下于PH6.8或于pH7.2在根據USP的緩沖介質中45分鐘之后釋放至少50%。
11.根據權利要求1或7的包衣組合物用于包衣藥物或營養制品劑型的芯的用途，其中所述芯包含藥物或營養活性成分,其中所得到的經包衣的芯顯示在體外條件下于pHl.2在根據USP的介質中在添加和不添加20% (v/v)乙醇的情況下2小時之后，藥物或營養活性成分的釋放不超過10%。
12.根據權利要求1或7的包衣組合物作為粘合劑在藥物或營養制品劑型的包衣中或芯中用于粘合藥物或營養活性成分的用途。
13.如權利要求1至7中的一項或多項定義的芯/殼聚合物組合物，用作藥物或營養制品劑型中的包衣或粘合劑。
14.根據權利要求13的芯/殼聚合物組合物，其中所述芯的重量為總組合物重量的10至 95%。
【文檔編號】C08F220/18GK103501767SQ201180070617
【公開日】2014年1月8日 申請日期:2011年6月17日 優先權日:2011年6月17日
【發明者】J·H·沙特卡, C·梅爾, F·赫爾姆斯 申請人:贏創羅姆有限公司