專利名稱：藥物劑量逐漸增加的劑型的制作方法
技術領域：
本發明涉及以逐漸增加的劑量施用藥物的劑型。本發明還涉及包含不同濃度藥物的、以緩慢增加的速率給藥治療的劑型。本發明還涉及以劑型形式使用的層狀制劑，該層狀制劑包含第一層和第二層并且各層均包含第一種濃度和第二種濃度的藥物。本發明還涉及一種通過施用先給予起始劑量，然后給予劑量隨時間連續增加的藥物的劑型以獲得療效的方法。
長時間以來，每個社會階層都受益于使用用于疼痛緩解、情緒、思想、情感、行為和精神人格的藥物的醫藥學。用于這些治療的代表性藥物有阿片類、巴比妥類、安眠藥、中樞神經系統興奮劑、精神興奮劑、酒精類、大麻素類和兒茶酚胺類。雖然這類藥物有益，但也存在著與其使用相關的嚴重問題，稱之為耐藥性。藥物耐藥性的發展可使受影響的患者產生適應性變化，從而在同等濃度藥物存在下的療效降低。對某些藥物，如阿片類產生耐藥性的特征為作用時間縮短和療效強度降低。在許多藥物觀察到的耐藥性是由于神經系統細胞對藥物作用的適應，正如Goodman和Gilman在治療藥理學基礎(The Pharmacological Basis of Therapeutics)，第7版，第534頁(1940)中所述。
在當今醫藥實踐中，這些藥物中已成為管理行為和個性，包括注意力集中缺乏癥的一類常用藥物是中樞神經系統興奮劑。雖然本發明詳細地描述了中樞神經系統藥物，但應該理解本發明是概括性的，它廣義地包括通過本發明的劑型以及本發明的模式和方式給藥的藥物。
醫生、精神病學家、社會學者和臨床醫師觀察到的好處是中樞神經系統藥物的快速性，這導致使用中樞神經系統藥物治療注意力集中缺乏癥被普遍接受。從近期收集到的數據觀察到有約2％的學齡女童和約6％的學齡男童，總計約2百萬患者施用藥物治療注意力集中缺乏癥。
在本發明之前，阿片類、巴比妥類、安眠藥、中樞數據系統興奮劑、神經興奮劑、酒精類、大麻素類和兒茶酚胺類都是以普通藥劑形式給藥。例如一種已知的給藥方法包括使用立即釋放的含藥物片劑。該立即釋放形式通過立即傾出藥物而釋放藥物，產生以峰和谷為特征的非均衡血藥水平。含有藥物的立即釋放劑型作用快、半衰期短，藥物需每日給藥多次，導致血藥水平波動，從而喪失治療作用。這種劑型在延長的時間里不能提供所需的治療。
另一種已知的給藥劑型是緩釋劑型。緩釋劑型以(藥物濃度)不隨時間逐漸增加的曲線方式釋放藥物。但該種劑型不能提供所需的治療和適宜的血藥濃度模式。當藥物，如中樞時間系統作用藥物從劑量不逐漸增加的緩釋劑型中釋放時，患者常對藥物產生快速或緩慢耐藥性，其表現為作用時間縮短和可接受治療所需的強度降低。已知的緩釋劑型無法克服其本身固有缺陷。
基于上面的描述，本發明的一個直接目的是提供一種新的和獨特的劑型，該劑型可提供劑量隨時間逐漸增加的藥物。
本發明的另一個目的是提供一種在延長的時間里劑量以受控增加的方式釋放藥物來維持療效的劑型。
本發明的另一個目的是提供一種維持藥物在患者中的療效的劑型，所述患者是獲得了藥物耐藥性的，其中所述劑型以劑量隨時間受控增加的方式向患者釋放藥物。
本發明的另一個目的是提供一種維持藥物在患者中的療效的劑型，所述患者是獲得了快速藥物耐藥性的，其中所述劑型以劑量隨時間受控增加的方式向患者釋放藥物。
本發明的另一個目的是提供一種維持藥物在患者中的療效的劑型，所述患者是獲得了緩慢藥物耐藥性的，其中所述劑型以劑量隨時間以受控增加的方式向患者釋放藥物。
本發明的另一個目的是利用一種劑型減少施用藥物的患者的耐藥性的發生率，所述藥物在患者中產生耐藥性，其中的劑型特征在于以劑量隨時間緩慢和逐漸增加的方式給藥以產生長時間的作用。
本發明的另一個目的是提供一種施用阿片類、巴比妥類、安眠藥(鎮靜藥)、中樞神經系統興奮劑、精神系統興奮劑、酒精類、大麻素類和兒茶酚胺類藥物的劑型，該劑型克服了現有技術中已知的缺陷。
本發明的另一個目的是提供一種劑型，包括通過以劑量緩慢增加的方式口服施用藥物大大降低耐藥性的有害副作用的劑型降低與具有在患者中產生耐藥性能力的藥物有關的耐藥性的產生。
本發明的另一個目的是提供一種降低施用了藥物的患者的獲得性耐藥性的發生率的方法，所述藥物在患者中產生耐藥性，其中的方法包括施用以劑量隨時間緩慢增加的方式釋放藥物的劑型以產生所需作用。
本發明的另一個目的是提供一種通過施用以劑量隨時間緩慢增加的方式釋放藥物的劑型以劑量隨時間緩慢增加的方式施用藥物的方法。
本發明的另一個目的是提供一種劑型，包括包含第一種濃度藥物的第一層和包含第二種和更高濃度藥物的第二層，后者的藥物首先釋放，然后緩慢和逐漸增加藥物的釋放。
本發明的另一個目的是提供一種通過施用包括第一種濃度的藥物和第二種更高濃度的藥物的劑型以劑量緩慢和逐漸增加的方式施用藥物的方法，該劑型首先釋放第一種濃度的藥物，然后釋放第二種更高濃度的藥物以緩慢和逐漸增加藥物的釋放。
本發明的另一個目的是提供一種以隨時間(劑量)緩慢和逐漸增加的模式施用藥物的劑型，該劑型特征在于第一藥物層含有與第二藥物層相比濃度較低的藥物，它們連續釋放以提供(劑量)逐漸增加的模式。
本發明的另一個目的是提供一種以固體劑型形式生產的藥物口服片劑，包括含10ng-300mg藥物和可藥用載體的第一層，和含50ng-500mg藥物和可藥用載體的第二層，所述第一層和第二層以順序方式釋放藥物以施用劑量緩慢和逐漸增加的藥物。
本發明的另一個目的是提供一種以滲透劑型形式生產的藥物滲透片劑，包括含10ng-300mg藥物和可藥用載體的第一層，和含50ng-500mg藥物和可藥用載體的第二層，以及從劑型中順序位移(displacing)第一層和第二層的第三層，用于施用劑量緩慢和逐漸增加的藥物。
本發明的另一個目的是提供一種滲透劑型，包括含第一種劑量藥物的第一層，含比第一層劑量高的藥物的第二層，由劑型中助推第一層，然后助推第二層的第三層，以及圍繞著內層的帶有出口的半滲透壁層，用于在16小時或更長的時間內釋放劑量逐漸增加的藥物。
本發明的另一個目的是提供一種雙層排列劑型，包括含濃度低于第二藥物層的藥物的第一藥物層。
本發明的另一個目的是提供一種三層劑型，包括包含濃度低于第二藥物層的藥物層的第一藥物層，向第一層和第二層提供物理支持的第三層，以便于第一層和第二層向使用環境中釋放。
本發明的另一個目的是提供一種組合物，包含(1)選自阿片類、巴比妥類、中樞神經系統興奮劑、精神興奮劑、酒精類、大麻素類、和兒茶酚胺類的藥物；(2)可藥用親水性聚合物載體；和(3)有助于控制組合物水化速率的疏水性化合物。
本發明的另一個目的是提供一種滲透劑型，包含劑型外部的速釋劑量的藥物，和劑型內部的延時的劑量逐漸增加的藥物，這兩種劑量的藥物結合作用提供劑量逐漸增加的藥物以減弱已經獲得的和正產生的耐藥性。
本發明的另一個目的是提供一種口服片劑，包括含第一種濃度的藥物和可藥用載體的第一層以及含第二種濃度的藥物和可藥用載體的第二層，其中的片劑的第二層含有較高劑量的藥物。
本發明的這些以及其它目的、特點和優勢將隨下述本發明的詳細公開以及所附屬的權利要求而呈現的更加清晰。


附圖1描述本發明提供的劑型中藥物哌醋甲酯逐漸增加的釋放速率。
附圖2描述了本發明提供的劑型中藥物假麻黃堿逐漸增加的釋放速率。
根據本發明的實踐，現已發現本發明可提供一種藥物釋放速率隨時間逐漸增加的劑型。本發明的劑型包含一圍繞著腔室(compartment)的壁層。劑型的壁層可使使用環境中存在的液體，例如胃腸道的水性生物體液透過，但該壁層不能使藥物透過。該壁層包含在劑型傳送藥物期間能維持其物理和化學完整性的半透性的成分。該半透性壁層包含聚合物，它們選自酰化纖維素、二酰化纖維素、三酰化纖維素、乙酸纖維素、二乙酸纖維素和三乙酸纖維素。該壁層可含有65wt％(重量百分數)-100wt％的所述聚合物。該壁層可含有0-35wt％數均分子量為190-20000的聚乙二醇，0-35wt％羥丙基烷基纖維素，所述羥丙基烷基纖維素選自數均分子量為的羥丙基甲基纖維素、羥丙基乙基纖維素、羥丙基丁基纖維素和羥丙基戊基纖維素，和0-35wt％羥烷基纖維素，包括數均分子量為的羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素和羥丁基纖維素。包括壁層在內的所有組成的總量等于100wt％。壁形成聚合物是美國專利3845770、3916899、4036228、4111202和5178899中公知的。
劑型至少包括一個連接劑型外部與內部的出口。本文采用的術語“出口”包括通路、小孔、鉆孔、孔、微孔、中空纖維、毛細管、有孔貼面、有孔嵌入物等用于從劑型中傳送藥物。出口通路包括可溶蝕的材料或是在使用的液體環境，如胃腸道中可從壁層瀝濾出來。形成一條通路或多于一條通路的代表性材料包括可溶蝕性聚(乙醇)酸、可溶蝕性聚(乳酸)、可溶蝕性聚(原酸酯)、可溶蝕性聚(原碳酸酯)、凝膠絲、聚(乙烯醇)、可瀝濾材料包括液體可除去的孔形成多糖、鹽和氧化物。出口可通過瀝濾化合物，如山梨醇、乳糖或葡萄糖形成。出口可以是任何形狀，如圓形、三角形、正方形或橢圓形的。劑型的普通表面上可一條或多條間隔的通路。通路及其形成的儀器公開于美國專利3845770、3916899、4036064、4088864、4200098、4285987和5178866中。
劑型的腔室包括含一定劑量藥物的第一層和含較高劑量藥物的第二層。第一層和第二層順序釋放。第一層緊鄰出口以便于從劑型中首先釋放，而后第二層釋放以使釋放藥物的曲線逐漸增加。第一層包含10ng(毫微克)-250mg(毫克)的藥物和可藥用載體；第二層含50ng(毫微克)-500mg(毫克)的藥物和可藥用載體。先給藥第一劑量，而后是第二劑量提供了受控增加的劑量，同時減少或消除了每日給藥的頻率或降低了藥物的耐藥性。第一層在30分鐘-5小時內釋放其藥物，第二層在1.5小時-9小時內釋放其藥物。
本發明提供的第一層包括(a)10ng-250mg劑量的藥物；(b)5mg-250mg的包含親水性聚合物的可藥用載體，所述親水性聚合物包括數均分子量為的聚(環氧烷)，在25℃時其5％水溶液的粘度為12-17600cps(厘泊)，代表性成員選自聚(環氧甲烷)、聚(環氧乙烷)、聚(環氧丙烷)、聚(環氧丁烷)、聚(環氧乙烷)聚(環氧丙烷)共聚物和兩種不同聚(環氧烷)的混合物，如數均分子量為100000的聚(環氧乙烷)和兩種不同的含數均分子量為200000的(聚環氧乙烷)的可藥用載體混合物，以及數均分子量為的聚(環氧乙烷)，該聚(環氧烷)聚合物可從Union Carbide Corporation得到；0mg-10mg的數均分子量為的親水性可藥用羧乙烯基聚合物(也稱之為羧聚亞烷基(carboxypolyalkylene)聚合物)，包括數均分子量為450000的羧乙烯基聚合物、數均分子量為750000的羧乙烯基聚合物數均分子量為1250000的羧乙烯基聚合物和數均分子量為3000000的羧乙烯基聚合物，正如美國專利2798053、2909462和3825068中公開的，可以Carbopol聚合物從B.F.Goodrich Company購得；和0mg-250mg可藥用羧甲基纖維素堿金屬鹽，其中的堿金屬是鈉或鉀，代表性的有從Hercules Corporation得到的粘度平均分子量為的羧甲基纖維素鈉，術語“可藥用”表示對人類患者口服給藥無毒的和可接受的；(c)0.05mg-7.5mg表面活性劑，選自兩性、陰離子性、陽離子性和非離子性表面活性劑，代表性的有脫水山梨醇三油酸酯、脫水山梨醇三硬脂酸酯、乙二醇脂肪酸酯、聚乙二醇單硬脂酸酯、脫水山梨醇倍半油酸酯、甘油單硬脂酸酯、脫水山梨醇單油酸酯、丙二醇單月桂酸酯、脫水山梨醇單硬脂酸酯、二乙二醇單月桂酸酯、脫水山梨醇單棕櫚酸酯、聚環氧乙烷甘露醇二油酸酯、脫水山梨醇單月桂酸酯、聚環氧乙烷月桂基醚、聚環氧乙烷單硬脂酸酯、聚乙二醇400單硬脂酸酯、三乙醇胺油酸酯、聚環氧乙烷烷基苯酚、聚亞乙基烷基芳基醚、聚環氧乙烷脫水山梨醇單月桂酸酯、聚環氧乙烷脫水山梨醇單硬脂酸酯、聚環氧乙烷脫水山梨醇單油酸酯、聚環氧乙烷單硬脂酸酯、聚環氧乙烷脫水山梨醇單棕櫚酸酯、聚環氧乙烷單硬脂酸酯、聚環氧乙烷脫水山梨醇單月桂酸酯、聚環氧乙烷月桂基醚、聚環氧乙烷單硬脂酸酯、油酸鈉和月桂基硫酸鈉，這些表面活性劑是Remington的藥物科學，第17版，第1305-1306(1985)中公知的；(d)0.5mg-20mg的羥丙基烷基纖維素粘合劑聚合物，選自數均分子量為的羥丙基甲基纖維素、羥丙基乙基纖維素、羥丙基丁基纖維素和羥丙基戊基纖維素，它們可從Dow ChemicalCompany得到；和0.0mg-20mg羥烷基纖維素，選自數均分子量為的羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丁基纖維素和羥戊基纖維素，它們可從Aqualon Company得到；(e)0.01mg-5mg潤滑劑，如硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、油酸鉀、月桂酸鎂或棕櫚酸鈣。
與第一層接觸排列的第二層含有50ng-500mg藥物，為獲得釋放曲線逐漸升高的釋放藥物，第二層的藥物濃度要高于第一層中的藥物濃度。第二層包括(a)劑量為50ng-500mg的藥物；(b)25mg-450mg所列舉的親水性水凝膠聚合物可藥用載體，如數均分子量為的聚(環氧烷)；0mg-100mg數均分子量為的羧乙烯基聚合物；0ng-250mg粘度平均分子量為的羧甲基纖維素堿金屬鹽；(c)0.05mg-7.5mg的表面活性劑；(d)0.5mg-20mg數均分子量為的羥丙基烷基纖維素，和0.0mg-20mg數均分子量為的羥烷基纖維素；和(e)0.01mg-5mg潤滑劑。聚合物、表面活性劑和潤滑劑與第一層中公開的一樣。
劑型包括依次位移或助推第一層或第二層通過出口的第三層。第二層包括(a)15ng-450mg親水性滲透聚合物，選自數均分子量為2的聚(環氧烷)或粘度平均分子量為2的羧甲基纖維素堿金屬鹽；(b)2mg-50mg的滲透劑，也稱之為滲透有效溶質、滲透有效化合物和滲透劑，包括無機和有機化合物，有代表性的滲透劑選自硫酸鎂、氯化鎂、氯化鈉、氯化鋰、硫酸鉀、硫酸鈉、硫酸鋰、氯化鉀、硫酸鈉、琥珀酸鎂、酒石酸、糖、鼠李糖、蔗糖、葡萄糖和乳糖；(c)0.01mg-10.0mg表面活性劑，包括兩性、陰離子性、陽離子性和非離子性表面活性劑，如第一層中所示；(d)0mg-20mg數均分子量為的羧乙烯基聚合物，如第一層中所示；(e)0.1mg-30mg數均分子量為的羥丙基烷基纖維素，包括第一層中所示的羥丙基烷基纖維素聚合物；(f)0.0mg-5mg著色劑化合物以區別劑型，例如紅氧化鐵；和(g)0.0mg-5mg潤滑劑，包括第一層中所示的那些。
第一層和第二層中存在的藥物包括阿片類、巴比妥類、安眠藥、中樞神經系統作用藥物、精神興奮劑、酒精類、大麻素類和兒茶酚胺類。藥物的實例是用于治療注意力集中缺乏癥的中樞神經系統作用藥物，包括兒茶酚胺類和可模擬它們的作用的藥物。用于這種治療的藥物選自苯丙胺、右旋苯丙胺、甲基苯丙胺、哌醋甲酯、外消旋哌醋甲酯、哌醋羥甲基酯(theomethylphenidate)、哌醋乙酯(ethylphenidate)、苯異丙胺和苯異妥英。所述藥物還包括它們的可藥用鹽，例如選自鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、氫溴酸鹽、雙羥萘酸鹽和馬來酸鹽。
本發明還包括在劑型的外表面包衣。包衣是劑型帶有的外部覆蓋層。劑型壁層上的外部覆蓋層含有一定劑量的藥物，覆蓋層與含有一定劑量藥物的腔室結合釋放藥物以提供意外的逐漸上升的藥物釋放曲線。覆蓋層提供初始劑量的藥物，而后較大劑量的藥物從劑型的腔室釋放給出逐漸上升的藥物釋放曲線。覆蓋層含有100ng-100mg的藥物，該藥物在至多2小時內釋放，然后較大劑量的藥物從劑型中釋放出來。覆蓋層含有的藥物選自阿片類、巴比妥類、安眠藥、中樞神經系統作用藥物和兒茶酚胺類。存在于覆蓋層中的各種代表性藥物包括選自下述的藥物苯丙胺、右旋苯丙胺、甲基苯丙胺、哌醋甲酯、外消旋哌醋甲酯、哌醋羥甲基酯、哌醋乙酯、哌醋烷基酯(alkylphenidate)、苯異丙胺和苯異妥英。這些藥物還包括它們的可藥用鹽，例如選自鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、氫溴酸鹽、雙羥萘酸鹽和馬來酸鹽。存在于覆蓋層中的代表性藥物實例是哌醋烷基酯，包括10ng-20mg的哌醋甲酯。
覆蓋層含有與可藥用載體混合的藥物，所述載體包括水性釋放載體、烷基纖維素，甲基纖維素、乙基纖維素；羥烷基纖維素，羥甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丁基纖維素；羥丙基烷基纖維素，羥丙基甲基纖維素、羥丙基乙基纖維素、羥丙基丁基纖維素；甲基右旋糖、阿拉伯膠、瓜耳膠(acacia guar gum)、預明膠化淀粉、丙二醇藻酸酯和環糊精。覆蓋層含有0-5wt％(在一個可行的實施方案中含有0.01-5wt％)聚乙二醇、聚丙二醇、聚乙烯吡咯烷酮和乙酰化三甘油酯。覆蓋層提供所需的藥物，例如哌醋甲酯的治療作用，覆蓋層在患者胃腸道中的液體存在下溶解。因此，覆蓋層經口服給藥進入患者的藥物接受環境-胃腸道中而提供藥物治療作用。
劑型的壁層在制造中通過氣懸法形成。該方法包括在空氣流中懸浮和鼓轉壓制的三層制品并應用壁層形成組合物直至在包含三層核的腔室上形成一壁層。氣懸法特別適于獨立地形成壁層。氣懸法公開于美國專利2799241和5082668中。壁層可在氣懸包衣機中在助溶劑，如二氯甲烷-甲醇(80∶20,wt∶wt)或丙酮-水助溶劑(85∶15、90∶10或95∶5,wt∶wt)中使用2.5-5％的固體形成。也可采用其它壁層形成技術，例如包衣鍋，通過在旋轉鍋中鼓轉的同時連續噴霧壁層形成組合物使其沉積。使用包衣鍋可生產較厚的壁層。在助溶劑系統中使用較大體積的溶劑，如甲醇可生產較薄的壁層。最后，將壁層包衣的腔室在30℃-50℃的烘箱中干燥一周，或者在濕度控制到50RH(相對濕度)的50℃烘箱中干燥18小時至3天。
本發明的第一層和第二層可采用普通的技術制造。例如一種制造方法是將藥物和其它成分混合并壓制為一固體層制品。也可將藥物和其它成分與溶劑通過常規方法，如球磨碾磨、壓延、攪拌或輾壓機混合形成半固體或固體，然后壓制為預先選定的形狀。該層制品的尺寸應與劑型中占據的層制品面積的內尺寸符合，其尺寸還應與與其接觸排列的第二層和第三層相符合。包含滲透聚合物的發送或助推層與第二藥物層接觸。位移層采用制造第一層和第二層的技術來制造。第一藥物層、第二藥物層和位移層的層合可采用常規的層壓技術制造。三層的腔室形成的核被外部的半滲透壁層圍繞和包封。采用激光鉆孔打通出口與第一藥物層相接觸，劑型任選地由激光儀定向形成出口通路。
在另一種制造方法中，劑型通過濕法制粒技術制備。在濕法制粒技術中，例如將藥物和藥物層中包含的成分用作為制粒液體的有機溶劑，如異丙醇-二氯甲烷(80∶20,v∶v)(體積∶體積)或甲醇-二氯甲烷混合。其它制粒液體，例如變性酒精(100％)也可用于該目的。將形成藥物層的成分的分別過篩，然后在攪拌機中充分混合。之后，將藥物層中含有的其它成分溶于部分制粒液體，如上述的共溶劑中。然后，將后來制備的濕混合物緩慢地加到藥物混合物中，繼續在攪拌機中混合。加入制粒液體直至獲得濕混物，然后將該濕的團塊加壓過篩到烤盤中。將該混合物在30℃-50℃干燥18-24小時。之后將干燥的顆粒過篩定尺寸。接下來，使潤滑劑過篩并加到干燥的過篩的顆粒混合物中。將顆粒加到球磨罐中并在瓷制球磨罐混合1-15分鐘。其它藥物層和位移層也采用同樣的濕法制粒技術制備。在層壓機中將組合物壓制為各自的層制品。
可用于提供腔室形成組合物層的另一種制造方法包括在流化床制粒機中將各層的粉末狀成分獨立地混合。待粉末狀成分在制粒機中干燥混合后，將制粒液體，如聚(乙烯基-吡咯烷酮)水溶液、聚(乙烯基-吡咯烷酮)的變性酒精溶液、聚(乙烯基-吡咯烷酮)在95∶5乙醇/水中的溶液或聚(乙烯基-吡咯烷酮)在乙醇和水的混合液中的溶液噴霧到粉末上。可任選地將成分溶于或懸浮于制粒液體中。然后將包衣的粉末在制粒機中干燥。該方法在加入制粒液體的同時將存在于其中的所有成分加以制粒。待顆粒干燥后，往制粒機中加入潤滑劑，如硬脂酸或硬脂酸鎂。然后采用上述的方法將各層的顆粒放開壓制。
本發明的繼續還可以另一種方法制備，將已知劑量的藥物與組合物的層形成成分混合，然后將組合物壓制為固體層制品，其尺寸與腔室的內尺寸相應。含有劑量增加了的藥物的相接觸的另一層以類似方法制造。在另一種制法中，通過采用常規實驗室方法，如球磨碾磨、壓延、攪拌或輾壓機混合藥物、其它藥物組合物形成成分和溶劑形成半固體或固體，然后壓制為層制品獨立地制造各層。接下來，將第一層和不同的第二層與含滲透聚合物和任選的滲透劑的位移組合物相鄰排放。之后，用半滲透壁層包圍該三層的核。第一層、第二層、中間層和第三層的層合可通過常規層片壓技術完成。壁層可通過鑄模、噴霧或將加壓成形的三層核浸漬到壁層形成材料中形成。用于形成壁層的另一種技術是氣懸包衣法。該方法包括在空氣流中懸浮和鼓轉壓制的三層制品并直至壁層形成組合物包繞三層的核。該氣懸法記載于美國專利2799241；美國藥學會志(J.Am.Pharm.Assoc.),Vol.48,pp 451-459(1979)；和同上，Vol.49,pp.83-84(1960)。其它制造方法記載于現代塑料百科全書(Modern Plastic Encyclopedia),Vol.,46,pp.62-70(1969)；和Remington的藥物科學，第14版，第626-1979頁(1970)(由Easton PA的Mack Publishing Co.出版)。
適于制造壁層、第一層和第二層的溶劑實例包括惰性的無機和有機溶劑。溶劑廣泛地包括水性溶劑、醇類、酮、酯、醚、脂族烴、鹵代溶劑、環脂族類、芳族類、雜環溶劑和它們的混合溶劑。代表性的溶劑包括丙酮、雙丙酮醇、甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丁酯、甲基異丁基酮、甲基丙基酮、正己烷、正庚烷、乙二醇單乙基醚、乙二醇單乙酸乙酯(ethylene glycol monoethyl acetate)、二氯甲烷、二氯乙烷、二氯丙烷、四氯化碳、氯仿、硝基乙烷、硝基丙烷、四氯乙烷、乙醚、異丙基醚、環己烷、環辛烷、苯、甲苯、石腦油、四氫呋喃、二甘醇二甲醚、它們的水性或非水性混合物，例如丙酮和水、丙酮和甲醇、丙酮和乙醇、二氯甲烷和甲醇、二氯乙烷和甲醇以及二氯甲烷和乙醇。溶劑公開于美國專利5030456中。
下面的實施例舉例說明了本發明，這些實施例不應被看作是對本發明范圍的任何限制，因為參照本發明說明書和權利要求書這些實施例及其等同內容對本領域技術人員來說是顯而易見的。
實施例1按照此實施例制備一種劑型，該劑型被設計并適于以逐漸增加釋放速率曲線給藥。
首先，含有藥物劑量的第一層組合物制備如下。157.8g數均分子量為200000的聚環氧乙烷通過40目美國篩，并將其放入常規行星式攪拌機的轉鼓中。接著，將31.2g哌醋甲酯藥物加入攪拌機。然后，10g數均分子量為9200的羥丙甲基纖維素通過40目篩并加入裝有哌醋甲酯和聚環氧乙烷的攪拌機中。此后，將用于鑒別的0.5g FD&C藍色染料No.1加入攪拌機的轉鼓中。將此組分在攪拌機中攪拌10分鐘得到均勻的組合物。接著，在連續攪拌下，在5至10分鐘內，將約100ml變性無水乙醇逐漸加入該攪拌機，將硬的干燥組分變為濕顆粒。將此濕顆粒通過20目篩，室溫干燥16小時，再通過20目篩。然后，將0.5g硬脂酸鎂通過40目篩，再加入到均勻的組合物中并將所有組分再混和幾分鐘。
接著，提供第二層的第二組合物制備如下。首先，112.6g數均分子量為200000的聚環氧乙烷通過40目美國篩，并將其放入常規行星式攪拌機的轉鼓中。接著，將76.4g哌醋甲酯藥物加入攪拌機。然后，10g數均分子量為9200的羥丙甲基纖維素通過40目篩并加入裝有哌醋甲酯和聚環氧乙烷的攪拌機中。此后，將0.5g在層之間提供不同顏色的FD&C藍色染料No.1或不同的FD&C染料加入攪拌機中。將此組分在攪拌機中攪拌10分鐘得到均勻的組合物。接著，在連續攪拌下，在5至10分鐘內，將約100ml變性無水乙醇逐漸加入該攪拌機，將硬的干燥組分變為濕顆粒。將此濕顆粒通過20目篩，室溫(72°F,22.2℃)干燥16小時，再通過20目篩。然后，將0.5g硬脂酸鎂通過40目篩，再加入到均勻的組合物中并將所有組分再混和1分鐘。
接著，位移層，即第三層制備如下。首先，將107g數均分子量7000000的聚環氧乙烷、80g滲透劑氯化鈉、10g數均分子量為9200的羥丙甲基纖維素和2g紅氧化鐵通過40目篩，然后加入到攪拌機的轉鼓中。這些組分一起攪拌形成均勻的混和物。接著，將50ml變性無水乙醇加入攪拌機中，同時連續攪拌7至10分鐘制備濕顆粒。濕顆粒通過20目篩，室溫干燥16小時，再通過20目篩。接著，將1g硬脂酸鎂通過40目篩，加入到顆粒中，并將所有組分混和幾分鐘。
接著，將第一組合物和第二組合物一起壓制為接觸層，方法如下。首先，將33mg第一組合物加到7/32″(0.55cm)的模具腔中并輕輕夯實。接著，將24mg第二組合物加到模具中并輕輕夯實得到兩種藥物層。然后，將57mg位移組合物加到模具中并用1/2噸的壓力將這三層一起壓制形成三層片劑。該三層片劑重114mg。
接著，用半透膜將此三層包衣如下。首先，制備含95％醋酸纖維素和5％數均分子量為3350的聚乙二醇(由Union Carbide Co.提供)的半透膜組合物，其中纖維素中乙酰基含量為39.8％。其方法為將這些組分在丙酮和水(90∶10,wt∶wt)的混和物中溶解得到固體含量為5％的組合物。將三層片劑置于包衣鍋中并將15mg半透膜組合物噴霧在此三層片劑上。接著，在藥物的一面鉆30密耳(0.76mm)的孔將第一層和劑型的外部連接。將此片劑在50℃和50％相對濕度下干燥除去殘留的溶劑。
該劑型的第一層中含5.2mg哌醋甲酯、26mg數均分子量200000的聚環氧乙烷、1.65mg數均分子量為9200的羥丙甲基纖維素、0.083mg硬脂酸鎂和0.083mg染料。該劑型的第二層中含9.17mg哌醋甲酯、13.52mg數均分子量為200000的聚環氧乙烷、1.2mg數均分子量為9200的羥丙甲基纖維素、0.06mg硬脂酸鎂和0.06mg染料。第三位移層含有30.Smg數均分子量為7000000的聚環氧乙烷、22.8mg滲透劑氯化鈉、2.85mg數均分子量為9200的羥丙甲基纖維素、0.57mg氧化鐵和0.285mg潤滑劑硬脂酸鎂。半透膜含有14.25mg醋酸纖維素，其中乙酰基含量為39.8％,0.75mg數均分子量為3350的聚乙二醇。該劑型表現出如下的逐漸增加釋放速率特性，1小時時0.03mg、2小時時0.4mg、3小時時1.08mg、4小時時0.95mg、5小時時1.06mg、6小時時1.31mg、7小時時1.72mg，見附圖1。實施例2本實施例按照實施例1的方法制備，不同的是本實施例中第一層和第二層藥物選自苯丙胺、右旋苯丙胺、脫氧麻黃堿、哌醋乙酯、苯異丙胺和苯異妥英，其中第二層中藥物的劑量大于第一層中同一藥物的劑量，第一層含藥物10mg至300mg而第二層的藥物劑量為50mg至500mg。
實施例3按照此實施例制備一種劑型，該劑型被設計并適于鹽酸假麻黃堿以逐漸增加釋放速率的特性給藥。
首先，第一層藥物組合物制備如下。139g數均分子量為300000的聚環氧乙烷通過40目篩，并將第過篩的親水聚合物放入攪拌機的轉鼓中。接著，將40g鹽酸假麻黃堿加入攪拌機并將該組分攪拌5分鐘。然后，10g數均分子量為9200的羥丙甲基纖維素和10g聚氧乙烯硬脂酸酯40通過40目篩并加入裝有上述組分的攪拌機中。此后，將所有組分一起攪拌10分鐘得到均勻的組合物。接著，在連續攪拌下，在5至10分鐘內，將約100ml變性無水乙醇逐漸加入該攪拌機，將硬的干燥組分變為濕顆粒。將此濕顆粒通過20目篩，室溫干燥16小時，再通過20目篩。然后，將1g硬脂酸鎂通過40目篩并加入攪拌機中，將所有組分再混和幾分鐘。
接著，提供第二藥物層制備如下。28.8g數均分子量為300000的聚環氧乙烷通過40目篩，并將過篩后的親水聚合物放入攪拌機中。接著，將150g鹽酸假麻黃堿加入攪拌機并將此組分攪拌3分鐘。然后，10g數均分子量為9200的羥丙甲基纖維素、10g聚氧乙烯硬脂酸酯40和0.2g紅氧化鐵通過40目篩并加入攪拌機中。此后，將此組分攪拌10分鐘得到均勻的組合物。接著，將100ml變性無水乙醇加入該攪拌機并連續攪拌10分鐘得到濕顆粒。接著，將此濕顆粒通過20目篩，室溫干燥16小時，再通過20目篩。然后，將1g硬脂酸鎂通過40目篩，加入到顆粒中并在攪拌幾分鐘。
接著，位移層，即第三無藥物層制備如下。首先，將111g數均分子量7000000的聚環氧乙烷、60g氯化鈉、10g數均分子量為9200的羥丙甲基纖維素、10g聚氧乙烯硬脂酸酯40、6g數均分子量為3000000的交聯丙烯酸聚合物和2g紅氧化鐵通過40目篩并加入到攪拌機中。這些組分一起攪拌至形成均勻的混和物。接著，將25ml變性無水乙醇加入攪拌機中，同時連續攪拌10分鐘制備濕顆粒。濕顆粒通過20目篩，室溫干燥16小時，再通過20目篩。接著，將1g硬脂酸鎂通過40目篩，加入到顆粒中，并將所有組分混和幾分鐘。
接著，這三層壓制為三層片芯。首先，將22mg第一藥物組合物加到模具中并輕輕夯實。接著，將18mg第二藥物組合物加到模具中并輕輕夯實。然后，將40g第三無藥物位移組合物加到模具中，并用1/2噸的壓力將這三層一起壓制形成三層片劑。
接著，用半透膜將此三層包衣如下。首先，制備含95％醋酸纖維素和5％數均分子量為3350的聚乙二醇的半透膜組合物，其中纖維素中乙酰基含量為39.8％。其方法為將這些組分在丙酮和水(90∶10,wt∶wt)的混和物中溶解得到固體含量為5％的組合物。將三層片劑置于標準包衣鍋中并用12mg半透膜組合物包衣。接著，在藥物的一面鉆30密耳(0.76mm)的孔將第一層和劑型的外部連接。將此片劑在50℃和50％相對濕度下干燥除48小時去殘留的溶劑。
該劑型的第一層中含4.4mg鹽酸假麻黃堿、15.3mg數均分子量300000的聚環氧乙烷、1.1mg數均分子量為9200的羥丙甲基纖維素、1.1mg聚氧乙烯硬脂酸酯40和0.11mg硬脂酸鎂。該劑型的第二層中含13.5mg鹽酸假麻黃堿、2.59mg數均分子量為300000的聚環氧乙烷、0.9mg數均分子量為9200的羥丙甲基纖維素、0.9mg聚氧乙烯硬脂酸酯40、0.018mg紅氧化鐵和0.09mg硬脂酸鎂。第三層含有22.2mg數均分子量為7000000的聚環氧乙烷、12mg氯化鈉、2mg數均分子量9200的羥丙甲基纖維素、2mg聚氧乙烯硬脂酸酯40、1.2mg交聯丙烯酸聚合物、0.4mg紅氧化鐵和0.2mg硬脂酸鎂。半透膜含有11.4mg醋酸纖維素和0.6mg數均分子量為3350的聚乙二醇，其中乙酰基含量為39.8％。該劑型表現出如下的逐漸增加的釋放速率特性，1小時時0.13mg、2小時時0.65mg、3小時時2.2mg、4小時時2.78mg、5小時時3.24mg、6小時時3.14mg、7小時時3.43mg，見附圖2。
實施例4本實施例劑型按照上述實施例制備。在本實施例中，位移或第三層和半透膜制備如上，第一層和第二層是不同的。
首先，第一藥物層制備如下。首先，139g數均分子量約為100000的聚環氧乙烷通過40目篩，并放入常規行星式攪拌機的轉鼓中。接著，將40g鹽酸假麻黃堿加入裝有聚環氧乙烷的轉鼓中。然后，10g數均分子量為9200的羥丙甲基纖維素和10g聚氧乙烯硬脂酸酯40通過40目篩并加入裝有聚環氧乙烷和鹽酸假麻黃堿的攪拌機中。將此四種組分在行星式攪拌機中一起攪拌10分鐘。接著，在連續攪拌下，在5至10分鐘內，將約100ml變性無水乙醇逐漸加入該攪拌機，將硬的干燥組分變為濕顆粒。將此濕顆粒通過20目篩，室溫干燥16小時，再通過20目篩。然后，將1g硬脂酸鎂通過40目篩并加入攪拌機中，將所有組分再混和幾分鐘。
第二藥物層制備如下首先，28.8g數均分子量為約200000的聚環氧乙烷通過40目篩，并放入行星式攪拌機的轉鼓中。接著，稱150g鹽酸假麻黃堿并加入裝有聚環氧乙烷的攪拌機中。然后，10g數均分子量為9200的羥丙甲基纖維素、10g聚氧乙烯硬脂酸酯40和0.2g紅氧化鐵通過40目篩并加入裝有聚環氧乙烷和鹽酸假麻黃堿的轉鼓中。將此組分在行星式攪拌機中攪拌10分鐘。接著，在連續攪拌下，在5至10分鐘內，將100ml變性無水乙醇逐漸加入該攪拌機，將硬干粉變為顆粒。接著，將此濕顆粒通過20目篩，室溫干燥16小時，再通過20目篩。然后，將1g硬脂酸鎂通過40目篩，加入到顆粒中并再攪拌1分鐘。
本實施例制備的該劑型包括如下組分第一藥物層中含20.0％鹽酸假麻黃堿、69.5％數均分子量100000的聚環氧乙烷、5％數均分子量為9200的羥丙甲基纖維素、5％聚氧乙烯硬脂酸酯40和0.5％硬脂酸鎂。該劑型的第二層中含75％鹽酸假麻黃堿、14.4％數均分子量為200000的聚環氧乙烷、5％數均分子量為9200的羥丙甲基纖維素、5％聚氧乙烯硬脂酸酯40、0.1％紅氧化鐵和5％硬脂酸鎂。第三層含有55.5％數均分子量為7000000的聚環氧乙烷、30％氯化鈉、5％羥丙甲基纖維素、5％聚氧乙烯硬脂酸酯40、3％交聯丙烯酸聚合物、1％紅氧化鐵和0.5％硬脂酸鎂。半透膜含有11.4mg醋酸纖維素和0.6mg數均分子量為3350的聚乙二醇，其中乙酰基含量為39.8％。將該劑型壓制為三層系統，并在第一層上鉆30密耳孔作為出口。最終系統能完成18mg鹽酸假麻黃堿在一段時間內以逐漸增加的釋放速率給藥。
實施例5本實施例劑型按照上述實施例制備。在本實施例中，位移或第三層和半透膜制備如上，第一層和第二層是不同的。
第一藥物層制備如下。首先，139g數均分子量約為200000的聚環氧乙烷通過40目篩，并放入常規行星式攪拌機的轉鼓中。接著，稱40g鹽酸假麻黃堿并加入裝有聚環氧乙烷的轉鼓中。然后，10g數均分子量為9200的羥丙甲基纖維素和10g聚氧乙烯硬脂酸酯40(Myrj 52 S)通過40目篩并加入裝有聚環氧乙烷和鹽酸假麻黃堿的攪拌機中。將此四種組分在行星式攪拌機中一起攪拌10分鐘。接著，在連續攪拌下，在5至10分鐘內，將約100ml變性無水乙醇逐漸加入該攪拌機，將硬的干燥組分變為濕顆粒。將此濕顆粒通過20目篩，室溫干燥16小時，再通過20目篩。然后，將1g硬脂酸鎂通過40目篩并加入攪拌機中，將所有組分再混和1分鐘。
第二藥物層制備如下首先，28.8g數均分子量為約300000的聚環氧乙烷通過40目篩，并放入行星式攪拌機的轉鼓中。接著，稱150g鹽酸假麻黃堿并加入裝有聚環氧乙烷的攪拌機中。然后，10g數均分子量為9200的羥丙甲基纖維素、10g聚氧乙烯硬脂酸酯40(Myrj 52 S)和0.2g紅氧化鐵通過40目篩并加入裝有聚環氧乙烷和鹽酸假麻黃堿的轉鼓中。將此組分在行星式攪拌機中攪拌10分鐘。接著，在連續攪拌下，在5至10分鐘內，將100ml變性無水乙醇逐漸加入該攪拌機，將硬干粉變為顆粒。接著，將此濕顆粒通過20目篩，室溫干燥16小時，再通過20目篩。然后，將1g硬脂酸鎂通過40目篩，加入到顆粒中并再攪拌1分鐘。
本實施例制備的該劑型包括如下組分第一藥物層中含20.0％鹽酸假麻黃堿、69.5％數均分子量200000的聚環氧乙烷、5％數均分子量為9200的羥丙甲基纖維素、5％聚氧乙烯硬脂酸酯40和0.5％硬脂酸鎂。該劑型的第二層中含75％鹽酸假麻黃堿、14.4％數均分子量為300000的聚環氧乙烷、5％數均分子量為9200的羥丙甲基纖維素、5％聚氧乙烯硬脂酸酯40、0.1％紅氧化鐵和5％硬脂酸鎂。第三層含有55.5％數均分子量為7000000的聚環氧乙烷、30％氯化鈉、5％羥丙甲基纖維素、5％聚氧乙烯硬脂酸酯40(Myrj 52 S)、3％交聯丙烯酸聚合物、1％紅氧化鐵和0.5％硬脂酸鎂。12mg半透膜含有95％醋酸纖維素和5％數均分子量為3350的聚乙二醇，其中乙酰基含量為39.8％。將此半透膜包衣在壓制的三層系統上，并在第一層上鉆30密耳孔作為出口。最終系統能完成18mg鹽酸假麻黃堿在一段時間內以逐漸增加的釋放速率給藥。
實施例6&7按照上述方法制備下列劑型(a)第一層重350mg，其中含有12％(重量)尼卡地平、52.80％(重量)山梨醇和35.20％(重量)數均分子量為200000的聚環氧乙烷；第二層重136mg，其中含有55％(重量)尼卡地平、42％(重量)數均分子量為300000的聚環氧乙烷和3％(重量)數均分子量為9200的羥丙甲基纖維素；第三層重350mg，其中含有68.75％(重量)數均分子量為7000000的聚環氧乙烷、20％(重量)氯化鈉、5％(重量)數均分子量為9200的羥丙甲基纖維素、1％(重量)氧化鐵、0.25％(重量)硬脂酸鎂和5％(重量)數均分子量為3000000的丙烯酸聚合物；半透膜含有90％(重量)醋酸纖維素和10％(重量)數均分子量為3350的聚乙二醇，其中乙酰基的含量為39.8％，第一層與劑型外部提供25密耳(0.64mm)孔連接，該劑型在16小時內具有逐漸增加的釋放特性。(b)第一層重350mg，其中含有8.6％(重量)尼卡地平、54.8％(重量)山梨醇和36.80％(重量)數均分子量為200000的聚環氧乙烷；第二層重120mg，其中含有45％(重量)尼卡地平、50％(重量)數均分子量為300000的聚環氧乙烷和5％(重量)數均分子量為11200的羥丙甲基纖維素；第三位移無藥物層重350mg，其中含有68.75％(重量)數均分子量為7000000的聚環氧乙烷、20％(重量)氯化鈉、0.25％(重量)硬脂酸鎂潤滑劑、5％(重量)數均分子量為9200的羥丙甲基纖維素、1％(重量)氧化鐵和5％(重量)數均分子量為3000000的丙烯酸聚合物；重43.50mg的半透膜含有95％(重量)醋酸纖維素和5％(重量)數均分子量為3350的聚乙二醇，其中乙酰基的含量為39.8％，第一層與劑型外部提供25密耳(0.64mm)孔連接，該劑型在16小時內以逐漸增加的的劑量緩釋。本發明提供的劑型的特征是用兩個藥物層和有關位移或助推層組成，其中第二層藥物濃度大于第一層藥物濃度，第三層的粘度大于第二層的粘度，第二層的粘度大于第一層的粘度。可通過標準方法測定粘度，見Remington的《藥物學》(PharmaceuticalSciences)，第17版，342-345頁(1985)，并通過使用標準粘度計如Brookfield粘度計，RVF型，用Brookfield Engineering Laboratories,Inc.,Stoughton,Mass提供。
實施例8滲透劑型被設計并適于哌醋甲酯以逐漸增加的的釋放特性給藥，其制備如下1)第一藥物層組合物用下列方法制備重200g的第一藥物層組合物157.8g數均分子量為200000的聚環氧乙烷通過40目美國篩，并將其放入常規行星式攪拌機的轉鼓中。接著，稱31.2g哌醋甲酯并加入到裝有聚環氧乙烷的攪拌機中。然后，10g羥丙甲基纖維素(HPMC-USP級2910，數均分子量為9200)通過40目篩并加入裝有哌醋甲酯和聚環氧乙烷的攪拌機中。此后，將0.5g FD&C藍色染料No.1加入攪拌機的轉鼓中。將此四種組分在攪拌機中攪拌10分鐘。接著，在連續攪拌下，在5至10分鐘內，將約100ml變性無水乙醇逐漸加入該攪拌機，將硬的干燥組分變為濕顆粒。將此濕顆粒通過20目篩，室溫干燥16小時，再通過20目篩。然后，將0.5g硬脂酸鎂通過40目篩，再加入到顆粒中并將所有組分再混和幾分鐘。2)第二層組分按照下列方法制備重200g的第二藥物層組合物112.6g數均分子量約為200000的聚環氧乙烷通過40目篩，并將其放入常規行星式攪拌機的轉鼓中。接著，稱76.4g哌醋甲酯藥物并加入裝有聚環氧乙烷的攪拌機。然后，10g羥丙甲基纖維素(HPMC-USP級2910，數均分子量為9200)通過40目篩并加入裝有哌醋甲酯和聚環氧乙烷的攪拌機中。此后，將0.5g在層之間提供不同顏色的FD&C藍色染料No.1或任何其它染料加入攪拌機的轉鼓中。將此四種組分在攪拌機中攪拌10分鐘。接著，在連續攪拌下，在5至10分鐘內，將約100ml變性無水乙醇逐漸加入該攪拌機，將硬的干燥組分變為濕顆粒。將此濕顆粒通過20目篩，室溫(72°F,22.2℃)干燥16小時，再通過20目篩。然后，將0.5g硬脂酸鎂通過40目篩，再加入到顆粒中并將所有組分再混幾1分鐘。3)第三層組分以下面的方法制備重200g的第三或助推層將107g數均分子量7000000的聚環氧乙烷、80g滲透劑氯化鈉(45％)、10g羥丙甲基纖維素(USP級2910，數均分子量為9200)和2g紅氧化鐵通過40目篩，然后加入到行星式攪拌機的轉鼓中。這些組分一起攪拌形成均勻的混和物。接著，在連續攪拌下，在5至10分鐘內，將50ml變性無水乙醇加入攪拌機中，將硬干粉變為濕顆粒。濕顆粒通過20目篩，室溫干燥16小時，再通過20目篩。接著，將1g硬脂酸鎂通過40目篩，加入到顆粒中，并將所有組分混和1幾分鐘。
層壓是將兩層一起壓制形成片劑。首先，將33mg第一層加到7/32″(0.55cm)的模具腔中并輕輕夯實。接著，將24mg第二層加到模具中并輕輕夯實。然后，將57mg第三層加到模具中并用1/2噸的壓力將這三層一起壓制形成三層片劑。
給該劑型提供包衣的半透膜組合物含有95％醋酸纖維素(乙酰基含量為39.8％)和5％數均分子量為3350的聚乙二醇。將半透膜組合物在丙酮和水(90∶10,wt∶wt)的混和物中溶解，該溶液中固體含量為5％。將三層片劑置于包衣鍋中并將15mg半透膜組合物噴霧在此三層片劑上。接著，在藥物的一面鉆30密耳(0.76mm)的孔將第一層和劑型的外部連接。將此片劑在50℃和50％相對濕度下干燥48小時除去殘留的溶劑。接著，將含藥物的外包衣和矯味劑包衣包于膜的外表面。含藥物的外包衣由60％數均分子量為9200的羥丙甲基纖維素和40％哌醋甲酯。將該羥丙甲基纖維素加入水中并混和至得到均勻溶液。然后，將哌醋甲酯加入到此溶液中并混和至得到清澈溶液。最終溶液中含有10％固體組分。該膜包衣系統置于包衣機中并將10mg藥物外包衣溶液噴霧在雙層片劑上。對于矯味劑包衣，制備Opadry(由Colorcon商購，它是膜形成濃縮物，由羥丙甲基纖維素、二氧化鈦、聚乙二醇、土溫80和產品識別用染料組成)的水混懸液，其中固體含量為10％。將用含藥物外包衣的該系統置于包衣機中并向該系統中噴霧9mg矯味劑溶液。接著，將該系統在40℃包衣鍋中干燥10至15分鐘。
本實施例描述的哌醋甲酯劑型含有重33mg的含藥第一層，該層由15.6％哌醋甲酯、78.9％數均分子量200000的聚環氧乙烷、5％羥丙甲基纖維素(USP-2910，數均分子量為9200)、025％硬脂酸鎂和0.25％FD&C藍色染料No.1組成。該劑型還含有重24mg的含藥第二層，該層由38.2％哌醋甲酯、53.32％數均分子量為200000的聚環氧乙烷、5％羥丙甲基纖維素(USP-2910，數均分子量為9200)、0.25％硬脂酸鎂和0.25FD&C藍色染料No.1或其它任何染料組成。該劑型中的第三層由53.5％數均分子量為7000000的聚環氧乙烷、40％氯化鈉、5％羥丙甲基纖維素、1％氧化鐵和0.5％硬脂酸鎂組成。15mg半透膜由含有39.8％乙酰基的95％醋酸纖維素和5％數均分子量為3350的聚乙二醇組成。該半透膜加到壓制的三層系統上并在藥物層的一側鉆30密耳的孔作為出口。將10mg藥物外包衣該涂敷于膜包衣系統上，該外包衣由6mg羥丙甲基纖維素和4mg哌醋甲酯組成。涂敷9mg由100％ Opadry組成的最終矯味劑包衣。最終系統可釋放18mg哌醋甲酯，其中4mg立即由外包衣中釋放，而14mg以逐漸增加的的釋放速率從劑型內部釋放。
本發明還涉及一種向需要治療的溫血動物釋放劑量隨時間逐漸增加的藥物的方法。該方法包括如下步驟(A)對患者施用劑型，所述劑型包含(1)包圍腔室的壁層，壁層含有可使液體，包括胃腸道的水性生物體液通過但不能使藥物通過的半滲透成分；(2)腔室的三層包括含一定劑量藥物的第一層，含較高劑量藥物的第二層，包含滲透成分(formulation)的汲取和吸收液體并用于從劑型中助推第一層和第二層的第三層，由此提供隨每單位時間劑量增加的藥物；和(3)壁層中有至少一個與第一層相連的出口；(B)以由半滲透壁層的滲透性和貫穿半滲透壁層的滲透梯度決定的速率通過半滲透壁層汲取液體，使第三層擴張和膨脹；及(C)由第一層，然后由第二層通過出口通路釋放藥物，向患者提供劑量逐漸增加的藥物。
總之，本發明對現有技術的貢獻是顯而易見的，即具有實用價值的以定劑量釋放速率施用劑量隨時間緩慢增加的藥物的意外劑型雖然本發明詳細描述和指出了其操作實施方案，但本領域技術人員應該清楚在不背離本發明精神的情況下，可進行各種改變、修飾、替代和刪除。也就是說，本發明的范圍覆蓋了等同于權利要求的范圍。
權利要求
1．藥物片劑，包含a)含10ng-300mg劑量的藥物和5mg-250mg的親水性聚合物的第一層；和b)含50ng-500mg劑量的藥物和25mg-450mg親水性聚合物的第二層，并且其中片劑在第二層含有更大劑量的藥物。
2．權利要求1的片劑，其中片劑的第二層含有與第一層中相同的藥物，但劑量高于第一層。
3．權利要求1的片劑，其中的藥物選自中樞神經系統興奮劑、興奮劑、大麻素類和兒茶酚胺類。
4．權利要求1的片劑，其中第一層和第二層中的藥物選自苯丙胺、右旋苯丙胺、甲基苯丙胺、哌醋甲酯、外消旋哌醋甲酯、哌醋羥甲基酯、哌醋乙酯、苯異丙胺和苯異妥英。
5．權利要求1的片劑，其中的片劑通過從第一層釋放藥物，然后從第二層釋放劑量增加的藥物來釋放劑量增加的藥物。
6．向使用環境中釋放劑量增加的藥物的藥物片劑，包含a)含10ng-300mg劑量的藥物和5mg-250mg的親水性聚合物的第一層；b)含50ng-500mg劑量的藥物和25mg-450mg親水性聚合物的第二層，所述第二層含有的藥物劑量高于第一層；和c)含15ng-450mg親水性聚合物的第三層，該第三層為順序釋放藥物的第一層和第二層提供支持以向使用環境中釋放劑量增加的藥物。
7．權利要求6的片劑，其中的第一層和第二層含有相同的藥物。
8．權利要求6的片劑，其中的第一層和第二層含有相同的藥物，第三層不含藥物。
9．權利要求6的片劑，其中的第一層和第二層含有相同的藥物，所述藥物選自苯丙胺、右旋苯丙胺、甲基苯丙胺、哌醋甲酯、外消旋哌醋甲酯、哌醋羥甲基酯、哌醋乙酯、苯異丙胺和苯異妥英。
10．權利要求6的片劑，其中的第一層和第二層含有平均分子量為的聚(環氧烷)，第三層含有平均分子量為2的聚(環氧烷)。
11．權利要求6的片劑，其中的第一層和第二層含有平均分子量為的聚(環氧烷)，第三層含有平均分子量為2的聚(環氧烷)，并且第一層和第二層含有平均分子量為的羥丙基甲基纖維素。
12．一種劑型，包含a)含10ng-300mg藥物的第一層；b)含50ng-500mg藥物的第二層，所述第二層的藥物含量較第一層高；c)位移劑型中第一層，然后是第二層的第三層；d)包圍上述三層的壁層；和e)在壁層中與第一藥物層相連的通路，用于釋放劑型的第一藥物層，然后是第二藥物層。
13．權利要求12的劑型，其中第一層和第二層中的藥物是相同的，藥物選自中樞神經系統興奮劑、興奮劑和兒茶酚胺類。
14．權利要求12的劑型，其中的三層含有聚(環氧烷)。
15．權利要求12的劑型，其中第一層和第二層含有羥丙基烷基纖維素。
16．權利要求12的劑型，其中的第一層含有羥烷基纖維素。
17．權利要求12的劑型，其中的第二層含有羥烷基纖維素。
18．權利要求12的劑型，其中的第一層含有羧甲基纖維素。
19．權利要求12的劑型，其中的第二層含有羧甲基纖維素。
20．權利要求12的劑型，其中的第三層含有羧甲基纖維素。
21．權利要求12的劑型，其中的第一層含有羧乙烯基聚合物。
22．權利要求12的劑型，其中的第二層含有羧乙烯基聚合物。
23．權利要求12的劑型，其中的第三層含有羧乙烯基聚合物。
24．一種劑型，含有a)含10ng-300mg哌醋甲酯的第一層；b)含50ng-500mg哌醋甲酯的第二層，所述第二層的哌醋甲酯含量較第一層高；c)含從劑型中擴張和位移第一層，然后是第二層的組合物的第三層；d)包圍上述三層的壁層；所述壁層可使液體通透，但不能使哌醋甲酯透過；和e)在壁層中與第一藥物層相連的通路，用于釋放劑型的第一藥物層，然后是第二藥物層。
25．權利要求24的劑型，其中的第一層含有1mg-250mg的聚(環氧乙烷)。
26．權利要求24的劑型，其中的第二層含有1mg-450mg的聚(環氧乙烷)。
27．權利要求24的劑型，其中第一層和第二層中的至少一層中含有0.05-7.5mg的表面活性劑。
28．權利要求24的劑型，其中第一層和第二層中的至少一層中含有0.5-20mg的羥丙基甲基纖維素。
29．權利要求24的劑型，其中第一層和第二層中的至少一層中含有至多20mg的羥丙基纖維素。
30．權利要求24的劑型，其中第一層和第二層中的至少一層中含有至多100mg的羧乙烯基聚合物。
31．權利要求24的劑型，其中第一層和第二層中的至少一層中含有至多250mg的羧甲基纖維素。
32．權利要求24的劑型，其中第三層含有平均分子量為2的聚(環氧乙烷)。
33．權利要求24的劑型，其中第三層含有平均分子量為2的羧甲基纖維素。
34．權利要求24的劑型，其中第三層含有分子量為的羧乙烯基聚合物。
35．權利要求24的劑型，其中第三層含有平均分子量為的羥丙基烷基纖維素。
36．一種對所需患者口服給藥的片劑，其中的片劑包含a)含10ng-300mg劑量的藥物和可藥用載體的第一層；和b)含50ng-500mg劑量的藥物和可藥用載體的第二層，并且其中片劑在第二層含有較高劑量的藥物。
37．一種對人口服給藥哌醋甲酯的片劑，其中的片劑包含a)含10ng-300mg哌醋甲酯的第一層；b)含10ng-500mg哌醋甲酯的第二層；c)含15ng-450mg親水性聚合物的第三層；d)包圍第一層、第二層和第三層的含半滲透成分的壁層；e)在壁層中與第一藥物層相連的通路，用于釋放片劑的第一藥物層，然后是第二藥物層；和f)在壁層外表面的含10ng-20mg哌醋甲酯的覆蓋層。
38．權利要求37的劑型用于治療精神人格障礙的用途。
全文摘要
公開了施用劑量隨時間受控增加的藥物的雙層、三層片劑和劑型。還公開了一種施用劑量隨時間增加的藥物的方法。
文檔編號A61K9/00GK1228691SQ97197439
公開日1999年9月15日 申請日期1997年8月8日 優先權日1996年8月16日
發明者P·施瓦納德, A·D·阿耶, J·D·威里格特, A·拉穆, L·G·哈默爾 申請人:阿爾薩公司