專利名稱：微針陣列注射器的制備方法
技術領域：
本發明涉及一種納米和微米微結構材料的制備方法，特別是一種微針陣列注射器的制備 方法。
技術背景隨著新型藥物的出現、對人體舒適度和藥物可控釋放的更髙要求，近年來一種新的給藥 途徑一--透皮給藥開始進入臨床應用。透皮給藥是指突破皮膚表面角質層阻礙作用的皮膚表 面給藥方式，藥物由皮膚吸收進入全身血液循環并達到有效血藥濃度實現疾病治療或預防。透皮給藥的優勢很明顯克服了口服給藥對胃腸道的刺激以及肝臟、胃腸道的首過作用效應； 克服了其對皮膚傷害引起疼痛的缺點；克服了經皮給藥速率慢的缺點。同時不會給皮膚造成 創傷，特別是不會帶來疼痛感，因此可以改善病人的適應性；釋藥平穩，可長時間維持恒定 的有效血藥濃度，避免峰谷現象，減少藥物的毒副作用，可長時間給藥以提高療效；安全性 高，出現副作用時可隨時終止給藥。透皮給藥的關鍵是如何使藥物突破皮膚角質層。由于空心微針陣列透皮給藥對藥物幾乎 沒有限制，并且在普通透皮給藥優點的基礎上，具有自己獨特的優勢可以傳輸高分子、超 分子甚至微粒藥物；可任意控制藥物的傳輸速率；對所傳輸的藥物無特殊要求；可長時間連 續恒定速率給藥；可雙向液體交換，不僅可透過皮膚角質層給藥，也可抽取組織液。因此除 可用作常規無痛給藥外，在一些特殊的領域更具優勢，如胰島素的長期給藥、現代生物科技 合成的高分子蛋白質的輸運、藥物微膠囊的人體介入、預防疫苗接種等等。對需要長期穩定 給藥的人群和打針怕疼的兒童尤其適用，具有很大的巿場潛力。目前實心微針的制備方法多采用依靠半導體微加工技術直接制備，如反應離子東刻蝕 (RIE)、聚焦離子東刻蝕(FIB)等，但實心微針的成本可以通過微鑄造等方法大規模復制而 降低。空心微針的性能遠超實心微針，但其制備卻困難得多。目前空心微針也主要依靠三維 微細加工技術(LIGA)、反應離子東刻蝕(RIE)、感應耦合等離子刻蝕(ICP)等微加工技術 直接制備，但難以象實心微針一樣大規模復制，制造成本居高不下。而且，為了預防感染、 玷污等，注射器通常需要一次性使用，其使用成本也很高昂。因此，空心微針陣列給藥方式 迄今沒有進入普通大眾消費人群，目前僅在一些特殊行業應用，如美容業等。另外，目前制 備的空心微針陣列所選用的材料基本為硅等適合微加工的半導體材料。這些材料的典型特點 是硬而脆，極細的微針容易在皮膚內折斷。考慮到力學要求，結合生物相容性，高分子無疑 是較好的微針陣列材料。為了使集成諸多優點的空心微針陣列透皮給藥方式走近大眾，其成本必須降到普通醫用 一次性注射器的成本之下。因此，需要開發適合于企業批量生產的新的制備技術，獲得廉價、 實用的空心微針陣列注射器。發明內容發明目的本發明的目的是提供一種工藝簡單、適合于工業化生產的微米和亞微米微針 陣列注射器的制備方法。技術方案本發明通過兩種方法制備所述的微針陣列注射器。 第一種方法包括以下步驟(I) 對聚合物I進行表面功能化處理，在表面獲得lnm-500pm厚度的膜層； (2 )在聚合物I表面制備10 ~ 500nm厚度的聚合物材料II;(3)利用加溫或溶劑處理聚合物材料I和II;(4 )調控壓入速率及深度將實心微針陣列利用輥子滾壓或直接壓入聚合物材料I和II; (5)剝離微針，去除聚合物II后，即得聚合物I的空心微針陣列； (6 )將空心微針陣列制成貼片式或針筒式微針陣列注射器。 第二種方法包括以下步驟(7)對聚合物I進行表面功能化處理，在表面獲得lnm-500Hm厚度的膜層； (8 )在聚合物I表面制備10 ~ 500tim厚度的聚合物材料II; (9)利用加溫或溶劑處理聚合物材料I和II;(10 )在一定溫度或溶劑處理條件下將實心微針陣列以合適速率壓入聚合物材料I和II;(II) 在一定溫度或溶劑環境下以合適速率提拉微針；(12) 取出微針，去除聚合物II后，即得聚合物I的空心微針陣列；(13) 將空心微針陣列制成貼片式或針簡式微針陣列注射器。 在步驟(1)和(7)中，所說的聚合物I為天然高分子材料，或合成高分子材料，或者以上材料的組合；聚合物II為天然高分子材料，或合成高分子材料，或者以上材料的組合； 所說的表面功能化處理的方法為涂覆，或濺射，或化學鍍，或電鍍，或PVD,或CVD,或以上 方法任意組合；所用材料為金屬、無機物或有機物及其任意組合。在步驟(2)和(8)中，所說的聚合物II為天然高分子材料，或合成高分子材料，或者 以上材料的組合；所說在聚合物I表面制備聚合物II的方法為旋涂，或拉膜，或貼膜，或噴 涂，或以上方法任意組合。在步驟(3)和(9)中，所說的溫度為高于被處理聚合物軟化點的溫度0-100'C，時間 為0.1min-24h;溶劑為CHC13、 CHC12、丙酮、甲苯、苯、四氫呔喃等溶劑或其任意組合，處 理時間為0. lmin-12h。在步驟(4)中，所說的壓入速率為0. 01-100 cm/s;壓入深度為1 ~ 2000拜。在步驟(IO)、 (11)中，所說的溫度為30~ 200'C,時間為0.1min-24h;溶劑為CHCh、 CHC12、丙酮、甲苯、苯、四氫呋喃等溶劑中的一種或幾種，處理時間為0. lmin-12h;所說 的提拉速率為0.01 cm/s~100 m/s;提拉高度為10nm-lcm。有益效果本發明與現有技術相比，具有以下突出優點1、 極大地降低了微針陣列注射器的制備成本。2、 不需微加工等昂貴復雜技術和設備。3、 工藝簡單，對場地環境無特別要求。4、 操作簡單，制備周期短。5、 適合于工業化生產。


附圖是本發明的制備過程的示意圖。其中(a)-(d)表示方法l的制備過程(a)實心微針 陣列壓入聚合物基體；(b)壓入后實心微針表面形成聚合物包層；(c)去除實心微針陣列形 成聚合物空心微針陣列；(d)獲得空心微針陣列注射器。(e)-(h)表示方法2的制備過程 (e)實心微針陣列壓入聚合物基體；(f)提拉實心微針形成聚合物管狀結構；(g)去除實心 微針陣列形成聚合物空心微針陣列；(h)獲得空心微針陣列注射器。
具體實施方式
本發明所述的一種微針陣列注射器的工業化制備方法，包括聚合物材料表面處理工藝與 參數的確定；壓印與提拉參數的確定；微針陣列針頭與注射器結合參數的確定等。實施例1:在P醒A表面旋涂50微米厚度的石蠟層作為功能化膜層，然后再貼附400^un 厚度的PMMA，置于lOOt:烘箱中熱處理30min，然后以50 cm/s的速率將二氧化硅實心微針 壓入，深度為700拜，冷卻，將微針拔出，然后將上下兩層P醒A剝離，即得P固A的空心微 針陣列。然后將微針陣列粘結在一次性注射器端部，即形成針簡式微針陣列注射器。實施例2:在P醒A表面旋涂50微米厚度的石蠟層作為功能化膜層，然后再旋涂30(Vn 厚度的聚苯乙烯，在CHCl3蒸汽中處理20min,然后以30 cm/s的速率將二氧化硅實心微針壓 入，深度為600拜，冷卻，將實心微針拔出，然后將上下兩層聚合物剝離，即得聚苯乙烯的 空心微針陣列。然后將微針陣列粘結在一次性注射器端部，即形成針筒式微針陣列注射器。實施例3:在PDMS表面濺射100納米厚度的金層作為功能化膜層，然后再旋涂300^rn厚 度的P畫A,置于90'C烘箱中熱處理20min，然后以0.1 cm/s的速率將硅實心微針壓入，深 度為600拜，冷卻，將實心微針拔出，然后將上下兩層聚合物剝離，即得聚苯乙烯的空心微 針陣列。然后將微針陣列熱熔在一次性注射器端部，即形成針簡式微針陣列注射器。實施例4:在PDMS表面旋涂5微米厚度的聚乙烯醇作為功能化膜層，然后再旋涂200^m 厚度的P畫A，置于140。C烘箱中熱處理20min,然后以1 cm/s的速率將二氧化硅實心微針壓 入，深度為400拜，接著以10 m/s的速率將二氧化硅實心微針提拉300拜，冷卻，將微針拔 出，然后將其置于水中使上下兩層P隨A剝離，即得P畫A的空心微針陣列。然后將微針陣列 粘結在一次性注射器端部，即形成針筒式微針陣列注射器。實施例5:在PDMS表面旋涂5微米厚度的聚乙烯醇作為功能化膜層，然后再旋涂300薩 厚度的聚苯乙烯，置于CHCl2蒸汽中處理20min,然后以30 cm/s的速率將二氧化硅實心微針 壓入，深度為600罔，接著以50 m/s的速率將二氧化硅實心微針提拉500nm，冷卻，將實心 微針拔出，然后將上下兩層聚合物剝離，即得聚苯乙烯的空心微針陣列。然后將微針陣列封 裝在聚合物薄膜上，即形成貼片式微針陣列注射器。實施例6:在PDMS表面濺射100納米厚度的金層作為功能化膜層，然后再旋涂300薩厚 度的P畫A,置于90。C烘箱中熱處理20min，然后以0. 1 cm/s的速率將硅實心微針壓入，深 度為500薩，接著以10m/s的速率將二氧化硅實心微針提拉1000薩，冷卻，將實心微針拔出， 然后將上下兩層聚合物剝離，即得聚苯乙烯的空心微針陣列。然后將微針陣列封裝在聚合物 薄膜上，即形成貼片式微針陣列注射器。實施例7:在P國A表面旋涂10微米厚度的石蠟層作為功能化膜層，然后再旋涂300拜 厚度的P畫A，置于130。C烘箱中熱處理30min，然后以50 cm/s的速率將附著二氧化硅實心 微針的輥子滾動壓過，冷卻后將上下兩層P畫A剝離，即得PMMA的空心微針陣列。然后將微 針陣列粘結在一次性注射器端部，即形成針筒式微針陣列注射器。實施例8:在P固A'表面旋涂50微米厚度的石蠟層作為功能化膜層，然后再旋涂300拜 厚度的聚苯乙烯，在甲苯和丙酮(體積比l: 1)混合蒸汽中處理30min,然后以30 cm/s的 速率將附著金屬實心微針的輥子滾動壓過，冷卻后將上下兩層聚合物剝離，即得聚苯乙烯的 空心微針陣列。然后將微針陣列封裝在聚合物薄膜上，即形成貼片式微針陣列注射器。 實施例9:基本步驟同于實施例l，所不同的是貼附P畫A的厚度為200um。 實施例10:基本步驟同于實施例l,所不同的是壓入深度為500um。 實施例11:基本步驟同于實施例1，所不同的是壓入速率為50 cm/s。 實施例12:基本步驟同于實施例l,所不同的是熱處理溫度為140°C。
權利要求
1. 一種微針陣列注射器的制備方法，其特征在于該方法包括以下步驟(1)對聚合物材料I進行表面功能化處理，在表面獲得1nm～500μm厚度的膜層；(2)在聚合物I表面制備10～500μm厚度的聚合物材料II；(3)利用溫度或溶劑處理聚合物材料I和II；(4)調控壓入速率及深度將實心微針陣列利用輥子滾壓或直接壓入聚合物材料I和II；(5)剝離微針，去除聚合物II后，即得聚合物I的空心微針陣列；(6)將空心微針陣列制成貼片式或針筒式微針陣列注射器；所述聚合物材料I、聚合物材料II是天然高分子材料，或合成高分子材料，或者以上材料的組合；步驟(3)中，所說的溫度為高于被處理聚合物軟化點的溫度0～100℃，時間為0.1min～24h；溶劑為CHCl3、CHCl2、丙酮、甲苯、苯、四氫呋喃中的任意一種或幾種，處理時間為0.1min～12h；步驟(4)中，所說的壓入速率為0.01～100cm/s；壓入深度為1～2000μm。
2、 根據權利要求l所述的一種微針陣列注射器的制備方法，其特征在于在步驟(l)中， 所說的表面功能化處理的方法為涂覆，或濺射，或化學鍍，或電鍍，或PVD,或CVD，或以上 方法任意組合，所用材料為金屬、無機物或有機物及其任意組合。
3、 根據權利要求l所述的一種微針陣列注射器的制備方法，其特征在于在步驟(2)中， 所說在聚合物I表面制備聚合物II的方法為旋涂，或拉膜，或貼膜，或噴涂，或以上方法任 意組合。
4、 根據權利要求l所述的一種微針陣列注射器的制備方法，其特征在于在步驟(6)中， 所說的空心微針陣列制成空心微針陣列注射器的方法為熱熔，或粘結，或其任意組合。
5、 一種微針陣列注射器的制備方法，其特征在于該方法包括以下步驟(1)對聚合物I進行表面功能化處理，在表面獲得lnm-500nm厚度的膜層； (2 )在聚合物I表面制備10 ~ 500拜厚度的聚合物材料II; (3)利用溫度或溶劑處理聚合物材料I和II;(4 )在一定溫度或溶劑處理條件下將實心微針陣列以合適速率壓入聚合物材料I和II;(5) 在一定溫度或溶劑環境下以合適速率提拉微針；(6) 取出微針，去除聚合物II后，即得聚合物I的空心微針陣列；(7) 將空心微針陣列制成貼片式或針簡式微針陣列注射器；所述聚合物材料I、聚合物材料II是天然高分子材料，或合成高分子材料，或者以上材 料的組合；步驟(3)中，所說的溫度為高于被處理聚合物軟化點的溫度0~10(rC，時間為0. lmin-24h;溶劑為CHCl3、CHCl2、丙酮、甲苯、苯、四氫呋喃中的任意一種或幾種，處理時間為0. lmin-12h;步驟(4)、 (5)中，所說的溫度為30~ 200°C，時間為0. lmin 24h;溶劑為CHC13、 CHC12、 丙酮、甲苯、苯、四氫呋喃中任意一種或幾種，處理時間為0.1min 12h;所說的提拉速率 為0.01 cm/s~100 m/s;提拉高度為10nm—lcm。
6、 根據權利要求5所述的一種微針陣列注射器的制備方法，其特征在于在步驟(l)中， 所說的表面功能化處理的方法為涂覆，或濺射，或化學鍍，或電鍍，或PVD，或CVD，或以上 方法任意組合，所用材料為金屬、無機物或有機物及其任意組合。
7、 根據權利要求5所述的一種微針陣列注射器的制備方法，其特征在于在步驟(2)中， 所說在聚合物I表面制備聚合物II的方法為旋涂，或拉膜，或貼膜，或噴涂，或以上方法任 意組合。
8、 根據權利要求5所述的一種微針陣列注射器的制備方法，其特征在于在步驟(7)中， 所說的空心微針陣列制成空心微針陣列注射器的方法為熱熔，或粘結，或其任意組合。
全文摘要
本發明公開了一種微針陣列注射器的制備方法，屬于生物醫學儀器領域。該方法以微米和亞微米實心微針陣列為模版，通過壓印和提拉的方式制備長度可控、內部中空的高質量聚合物微針陣列注射器。本發明具有廉價、無需復雜設備與技術、可大批量快速生產等優點。該技術適合于工業化生產，可產業化生產高質量、廉價的微針陣列注射器，使生物醫藥領域昂貴的透皮給藥技術通過微針陣列注射器的低成本化而走向大眾市場。
文檔編號A61M37/00GK101254326SQ20081002335
公開日2008年9月3日 申請日期2008年4月9日 優先權日2008年4月9日
發明者王振林, 祝名偉, 葛海雄, 陸延青, 陳延峰 申請人:南京大學