專利名稱：鹽酸苯環壬酯的制備方法
技術領域：
本發明涉及2-苯基-2-環戊基-2-羥基乙酸-3-甲基-3-氮雜雙環(3，3，1)壬-9α-酯鹽酸鹽的制備方法。
運動病綜合征是人們在運動、癲簸或旋轉的裝置中發生的一種特殊癥候群，其主要表現為頭暈、面色蒼白、出冷汗、惡心和嘔吐。運動病綜合征是航天、航海、汽車、火車操作者及乘坐它們的乘客中常出現的癥狀，據統計在普通海上航行中平均有10-30％的人，在民航飛行中有平均1％的人，在宇航中平均有50-60％的人都會出現程度不同的運動綜合征。運動病綜合征的發病機理尚在繼續研究中，但目前公認的首要發病機理是在運動的環境中人體前庭膽堿能系統因受刺激而過度興奮產生的一系列中樞和外周膽堿能功能亢進。
多年來人們為防治運動病綜合征進行了廣泛研究，并已開發出一些藥物。這些藥物主要分中樞抗膽堿和抗組織胺兩類，其中代表性藥物為東茛菪堿。這兩類藥物在有效劑量下，雖都有一定療效，但存在著相當程度的副作用—思睡，而思睡對于服用該類藥物的航天、航空、航海及車船操作者是一種十分嚴重的潛在威脅，如事故的隱患；對服用該類藥物的乘客或游客也會造成諸多不便，如使人精神不振。因此，開發一種療效高、副作用小的抗運動病綜合癥藥物仍是十分必要的。
本發明的目的在于尋找一種抗運動病綜合征效果好，且副作用小的抗運動病綜合征藥物，即在保持抗運動病綜合征療效的同時，使患者仍能保持頭腦清醒，克服已有抗運動病綜合征藥物最明顯的副作用—思睡。
本發明都經廣泛深入的研究，出人意料地發現含下面式(I)的α-構型鹽酸苯環壬酯(2-苯基-2-環戊基-2-羥基乙酸-3-甲基-3-氮雜雙環(3，3，1)壬-9α-酯)作為活性成份的藥物組合物
具有優良的抗運動病綜合征效果，且副作用明顯低于已知所有抗運動病綜合征藥物。本發明基于上述發現得以完成。
在西班牙專利NO.549496中報道了苯乙酸醇衍生物的制備方法，由該方法制備的化合物雖包含了2-環戊基苯乙醇酸-3-甲基-3-氮雜雙環(3，3，1)壬-9-酯，但未涉及雙環氨基酯部分的立體構型，也未指出其具有治療抗運動病綜合征作用。另外，張其楷等人在中國藥學學報，1984，19，748-754中報道了一系列3-甲基-3-氮雜雙環(3，3，1)壬-9-酯類的α，β異構體的合成及抗膽堿活性，但未報道本發明所涉及的化合物結構。
本發明的第一個目的涉及的是含式(I)的α-構型鹽酸苯環壬酯作為活性成份的藥物組合物，其具有優良的抗運動病綜合征效果，且副作用(如思睡)明顯低于所有已知抗運動病綜合征藥物。
根據本發明，本發明的藥物組合物具有優良的防治運動病綜合征效果，其防暈車、防暈船總有效率在80％以上；在減輕因加速旋轉引起眼震圖變化及科里奧力加速引起胃體和胃竇電圖變化的效果作用上，能明顯減輕上述指標的變化，所得數據經統計學處理，本發明藥物組合物P值＜0.01，而安慰劑對照組對上述指標變化無任何改變；在主要副作用思睡方面，本發明藥物組合物的防暈車暈船時的思睡發生率為10％，眩暈停思睡發生率為18.7％，P0.05，安慰劑思睡發生率為22.4％，P＜0.01。
進一步講，本發明的藥物組合物對中樞和外周乙酰膽堿具有較高的生物活性，例如，在小鼠上對抗M激動劑檳榔堿引起的中樞震顫強度是阿托品的1.1倍；在抗N激動劑煙堿引起的中樞性驚厥上，強度為阿托品的6.7倍；對抗膽堿酯酶抑制劑梭曼引起的驚厥上有較好作用，而阿托品無此作用；在小鼠擴瞳作用、抑制唾液分泌作用及中樞抑制作用的強度上，分別為東茛菪堿的1/13、1/8和1/4。
因此，本發明的藥物組合物具有明顯的抗運動病綜合征效果，同時其副作用(主要指思睡)明顯低于已知藥物。
本發明第二目的涉及的是本發明藥物組合物的制劑及其制備方法。本發明的藥物組合物可按本領域常規制備藥物制劑的方法通過將式(I)化合物與制藥領域中常用的賦形劑或載體混合制成所需劑型。根據本發明，本發明藥物組合物可制成片劑膠囊、緩釋貼片，口香糖及注射劑、優選片劑。根據本發明，本發明的藥物組合物含有0.05-7％(重量百分比)式(I)化合物。
本發明第三個目的涉及的是用本發明藥物組合物防治運動病綜合征的方法，該方法包括將本發明藥物組合物給藥于需防治的患者。給藥途徑包括口服、貼片和肌肉注射，優選口服。例如，本發明的藥物組合物可在治療前半小時口服一片，每片含式(I)化合物1-4mg，作用持續4-5小時。
本發明最后一個目的涉及的是制備式(I)化合物的方法，該方法包括(i)將式(II)化合物(其中R為CH3，C2H5)與式(III)化合物在堿性催化劑
存在下，于惰性溶劑中反應，隨后加入鹽酸，或(ii)將式(IV)化合物與式(III)化合物在碳酰二咪唑
存在下，于惰性溶劑中進行反應，隨后加入鹽酸。
根據本發明的制備方法，其中(i)中的堿性催化劑選自氫化鈉、金屬鈉、甲醇鈉或乙醇鈉，式(II)化合物可由已知方法制備(見U.S.patent No.3,381,017(1968))，式(II)化合物也可由已知方法制備(見HouseH.O.et alJ.org.Chem.28，2407(1983))，式(II)與式(III)反應的摩爾比為1∶1-1∶5，反應溫度50-110℃；(i)和(ii)中的惰性溶劑選自無水己庚烷、苯、甲苯。另外，在(ii)中，式(IV)化合物與式(III)化合物的摩爾比為1∶1-1∶5，反應溫度為20-100℃。
下面的實施例用來進一步詳細描述本發明，但應明白，這些實施例不意味著對本發明的任何限制。
實施例12-苯基-2-環戊基-2-羥基乙酸-9α-[3-甲基-3-氮雜雙環(3，3，1)壬]酯鹽酸鹽的合成(1)取5升三口燒瓶，分別依次加入2-苯基-2-環戊基-2-羥基乙酸甲酯228克(0.974克分子，n25D1.5205)、3-甲基-3-氮雜雙環(3，3，1)壬-9α-醇141克(0.910克分子，mp 94-5℃)、無水正庚烷2500毫升和氫化鈉(含量80％)8.2克，油浴加熱并開動攪拌，使液體緩緩蒸出。反應3小時后，減壓除去溶劑，室溫冷卻，滴入2N鹽酸攪拌，析出白色固體。過濾，所得固體壓干后用冰水洗滌、涼干，用95％乙醇800毫升重結晶，濾集、結晶、干燥后得標題化合物232克，產率65％。mp 202-5℃(熔融同時分解)。
元素分析C22H31NO3HCl＝393.93計算值％C 67.07；H 8.19；N 3.56；Cl 9.01實驗值％C 67.00；H 8.08；N 3.46；Cl 8.93紅外光譜(IR)溴化鉀壓片cm-13400；1730；1600；1240紫外光譜(UV) λmax257.6(ε234，H2O)核磁共振氫譜 (1HNMR)，CDCl3δ，TMS，10.96(s，b，1H)，7.63(d，2H，J＝7)，7.36(t，1H，J＝7) 7.28(m，2H，J＝7)4.97(s，1H)，3.82(d，1H，J＝12.7)，3.78(d，1H，J＝12.7)3.20-3.02(m，3H)2.88(d，3H，J＝4.4)，2.28-1.36(m，16H).核磁共振碳譜(13CNMR)，CDCl3，δ，175.14 1C31.581C141.18 1C31.161C128.28 2C26.961C127.83 1C26.641C126.00 2C26.521C79.401C26.101C72.011C22.901C58.591C22.551C47.671C17.941C46.412C質譜(MS) m/z 357(M+)(2)按實施例1(1)中的方法，不同的是依次加入2-苯基-2-環戊基-2-羥基乙酸甲酯18克(0.0654克分子)、3-甲基-3-氮雜雙環(3，3，1)壬-9α-醇10克(0.0646克分子)和正庚烷250毫升，用0.2克金屬鈉(0.0087克分子)代替氫化鈉，得7.6克標題化合物，產率29.8％，mp 202-04℃(熔融同時分解)，其紅外和核磁共振光譜數據同實施例1(1)中的數據。
(3)按實施例1(1)中的方法，不同的是依次加入2-苯基-環戊基-2-羥基乙酸甲酯20克(0.0858克分子)、3-甲基-3-氮雜雙環(3，3，1)壬-9α-醇11克(0.0715克分子)、正庚烷300毫升，用0.03克分子的甲醇鈉1.62克代替氫化鈉，得17.2克標題化合物，產率61％，mp 202-4℃(熔融同時分解)，其紅外和核磁共振光譜數據同實施例1(1)中的數據。
(4)按照實施例1(1)中的方法，不同的是依次加入2-苯基-2-環戊基-2-羥基乙酸甲酯5克(0.0214克分子)、3-甲基-3-氮雜雙環(3，3，1)壬-9α醇2.76克(0.078克分子)，80％的氫化鈉0.534克(0.0178克分子)，用無水甲苯150毫升代替正庚烷，得標題化合物3.0克，產率42.5％，mp 202-4℃(熔融同時分解)，其紅外和核磁共振光譜數據同實施例1(1)中的數據。
(5)按照實施例1(1)中的方法，不同的是依次加2-苯基-2-環戊基-2-羥基乙酸甲酯5克(0.0214克分子)、3-甲基-3-氮雜雙環(3，3，1)壬-9α醇2.76克(0.078克分子)，80％的氫化鈉0.534克(0.0178克分子)，用無水苯150毫升代替正庚烷，得標題化合物4.0克，產率57％，mp 202-4℃(熔融同時可分解)，其紅外和核磁共振光譜數據同實施例1(1)中的數據。
實施例2α-構型的鹽酸苯環壬酯的制備(1)取2-苯基-2-環戊基-2-羥基乙酸0.7克(0.00318克分子，mp 144-6℃)，3-甲基-3-氮雜雙環(3，3，1)壬-9α-醇0.33克(0.00318克分子，mp 94℃-5℃)，碳酰二咪唑0.515克(0.0318克分子)，無水四氫呋喃30毫升，共置于50毫升反應瓶內，室溫下攪拌24小時，減壓回收溶劑，生成油狀物，用硅膠柱層析分離，氯仿、甲醇、氨水混合溶劑(85∶14∶1)洗脫，回收溶劑，用乙醚溶解殘余物后，再加適量2N鹽酸析出固體，并用95％乙醇重結晶即得0.639克α-構型的鹽酸苯環壬酯，產率51％，mp 203-5℃(熔融同時分解)，紅外光譜及核磁共振光譜數據同實施例1(1)。
元素分析C22H31NO3HCl＝393.93計算值％C67.07；H8.19；N3.56；實驗值％C67.24；H8.19；N3.45；(2)按實施例2(1)中所述方法，依次加入同等重量的原料，不同的是用無水二甲基甲酰胺(DMF)代替四氫呋喃，則得到0.542克α-構型的鹽酸苯環壬酯，產率43.3％，mp 203-5℃(熔融同時分解)，其紅外光譜及核磁共振光譜的數據同實施例1(1)。
實施例3(1)2-苯基-2-環戊基-2-羥基乙酸甲酯的制備取鎂屑(四級)22g(0.90克分子)和無水乙醚250ml，置三口瓶內，滴入溴乙烷(三級)110g(1.0克分子)和250ml無水乙醚溶液，制成格氏試劑。通入干燥氮氣，蒸出乙醚，待內溫升至60℃，加入無水甲苯200ml，繼續蒸餾乙醚，直至內溫95℃。攪拌下滴加60g(0.9克分子)環戊二烯(工業品，新蒸餾、沸點40-41℃)和250ml無水甲苯溶液。加畢，降溫至80℃，改為蒸餾裝置，加入無水乙醚20ml，蒸餾至內溫升至100℃。冷卻至-5-0℃，滴加苯乙酮酸甲酯82g(0.50克分子)的甲苯溶液，加畢，攪拌10分鐘，除去冰浴，室溫(21-23℃)攪拌50分鐘。冷卻并攪拌下滴加30％醋酸300ml和濃鹽酸25ml，固體全部溶解。分出甲苯層，依次經水、碳酸氫鈉溶液、水洗滌。將甲苯液置氫化器內，加T-1型活性鎳20克，常溫反應，至吸氫顯著變慢，出料。濾去催化劑，濾渣用甲苯洗滌，洗液與濾液合并，蒸去甲苯，減壓蒸餾，收集82-5℃/0.03mmHg餾份，得產品96g，產率82％，n25D1.5205，IRvOH3525cm-1，vC＝01725cm-1。
本品用薄層色譜控制質量。具體方法是硅膠GF254薄層板，展開劑1，2-二氯乙烷，紫外254nm熒光定位，主斑點Rf＝0.72，無雜質斑點。
(2)按照實施例3(1)中所述的方法，依次分別加入相同重量的原料，不同的是向環戊二烯格氏試劑中滴加苯乙酮酸甲酯82克的甲苯溶液時的反應溫度為-10°-6℃。即可得2-苯基-2-環戊基-2-羥基乙酸甲酯90克，產率76.9％，n25D1.5203，沸點82-5℃/0.03mmHg，硅膠GF254薄層板，展開劑1，2-二氯乙烷，紫外254nm熒光定位，主斑點Rf＝0.72，無雜質斑點。
實施例四片劑的制備取α-構型鹽酸苯環壬酯2.0克，用無水乙醇溶解，徐徐加入已過80目篩的淀粉(35.5克)、糊精(50克)混合物中，混勻后，過20目尼龍篩，噴入適量的50％乙醇制成軟材并過20目篩，再用20篩制粒，50-60℃通風干燥、干粒加硬酯酸鎂，用14目篩整粒，混勻后，用6.5毫米沖壓制片即得α-構型鹽酸苯環壬酯片劑，每片重88毫克。由天津大學RGII型藥物溶出儀測定溶出度，其溶出率20分鐘即達80％以上。
實施例五本發明藥物組合物的生物效應一.與東茛菪堿、眩暈停相比，本發明藥物組合物(以片劑形式)的抗運動病效果及副作用采用家兔逆向轉圈綜合征模型和貓運動病樣綜合征模型，觀察本發明藥物組合物及其對照藥眩暈停和東茛菪堿對運動病樣綜合征的預防效果。實驗方法家兔(日本大白兔，體重1.7-2.6公斤)逆向綜合征模型是將可逆性膽堿酯酶抑制劑丙氟磷及助滲劑二甲亞砜置于清醒兔右側頸總動脈滲透進入血液，抑制右側腦(含前庭)膽堿酯酶，破壞西側前庭平衡的功能，從而出現強迫性向左轉圈運動；貓(家貓，體重1.4-3.0公斤)運動樣綜合征模型是可逆性膽堿酯酶抑制劑依色林注入清醒貓肌肉內，使其出現流涎、大小便失禁、腹部貼地和惡心嘔吐等運動病樣癥狀。在上述動物模型條件下，將本發明藥物組合物、眩暈停和東茛菪堿各分三個劑量組(每個劑量組8只兔或貓)分別給兔和/或貓灌胃預防運動病樣癥狀，并分別測定三個藥預防效果的ED60，結果見表1。另外，為評估本發明藥物組合物副作用，將上述三個藥分別在小鼠三個模型，即加強戊巴比妥納閾下催眠量作用模型(反映中樞抑制作用)；擴瞳作用模型(反映視力調節障礙副作用)，進行實驗，試驗用小鼠為昆明種小鼠，體重18-22克，每個藥分五個劑量組，每組用10只小鼠，雌雄各半。測定這三個藥物的ED50值，并計算本發明藥物組合物ED50分別與眩暈停和東茛菪堿ED50的比值，結果見表1。
表1本發明藥物組合物等抗運動病效果及副作用比較等效劑量(ED50mg/kg)本發明藥物組合物 東茛菪堿 眩暈停 B/A C/AA B C一、抗運動病效用1.防兔逆向轉圈綜合征 0.4340.129＞500.30 ＞1152.防貓運動病樣綜合征 0.2110.05920.18 0.30 91.3二、副作用1.小鼠加強戊巴比鈉閾 4.15 0.99 4.2 0.24 6.9下催眠劑量作用2.小鼠抑制唾液分泌3.74 0.47 8.0 0.13 13.63.小鼠擴瞳0.9110.06613.80.072 10.5由表1中數據可明顯看到東茛菪堿和眩暈停副作用的ED50值與本發明藥物組合物副作用的ED50的比值(B/A，C/A)都小于它們二個抗運動癥模型效用ED50與本發明藥物組合物效用ED50的比值，這表明上述三個藥在相同抗運動病有效劑量下，本發明藥物組合物的副作用小于東茛菪堿和眩暈停。
二.本發明藥物組合物的預防暈船、暈車的效果對90名過去都有暈船史的海員自愿者和165名過去都有暈車史的醫務人員的自愿者，采用雙盲、平行、隨機對照法，平均分為三組(暈船30人/組，暈車55人/組)，在開船、開車之前30分鐘，分別按組服用含α構型鹽酸苯環壬酯2.0毫克的本發明藥物組合物/人，安慰劑和眩暈停25毫克/人)，船在海浪5級，涌4級的條件航行，大轎車行駛在有上、下顛簸和急轉彎的路面上分別行駛2-4小時，觀察預防效果，結果見表2。表2本發明藥物組合物等雙盲平行對照試驗預防暈船、暈車的效果本發明藥物組合物 安慰劑 眩暈停預防效果 組別 n％n％n ％總有效率 船24 80.0**00 23 76.7**車48 87.3**△ 916.4 35 63.6**顯效率船20 66.7**00 20 66.7**車33 60.0**35.5 27 49.1**無效率船310.0**27 90.0 3 10.0**車59.1** 33 60.0 10 18.2**總有效率＝顯效率+有效率**與安慰劑比較，P＜0.01；△與眩暈停比較，P＜0.05。由表2可見，本發明藥物組合物和陽性對照藥眩暈停一樣，在總有效率，顯效率和無效率上與安慰劑組相比都差別非常顯著(P＜0.01)，但本發明藥物組合物防暈車的總有效率達87.3％，高于眩暈停的63.6％，統計學處理P＜0.05。
三.本發明藥物組合物預防轉椅引起的眼震電圖和科里奧力加速刺激引起的胃電圖變化效果采用(二)中的雙盲、平等對照的實驗方法并于旋轉前1小時口服相同的藥物劑量，對90名自愿者分3組進行實驗室轉椅旋轉試驗和科里奧力加速度試驗。轉椅以加速度1°/S2由0加速至90°/S2，觀察旋轉中和旋轉后眼震電圖。科里奧力加速度試驗，刺激2分鐘后，記錄刺激時胃體胃竇電圖，結果見表3。
表3 本發明藥物組合物預防轉椅引起眼震電圖和科里奧力加速刺激引起的胃電圖變化效果旋轉中眼旋轉后眼胃體胃電圖胃竇胃電圖藥物 組別 震(度/秒) 震(度/秒) 幅度(μV) 幅度(μV)本發明藥 服藥前10.2±3.3 18.5±8.5540±304 539±301物組合物 服藥后6.6±2.6** 11.2±6.2** 346±178** 369±184**安慰劑服藥前8.7±4.117.2±5.5506±212 518±215服藥后7.5±3.915.8±5.5457±246 457±257眩暈停服藥前8.9±3.615.9±6.2563±329 559±333服藥后6.9±3.4* 11.2±6.2* 396±227*414±265*服藥后與服藥前比較*P＜0.05；**P＜0.01
由表3可見，本發明藥物組合物和陽性對照藥眩暈停，在實驗防旋轉試驗中，在減輕眼震電圖和胃電圖改變幅度上，都有明顯的效果。本發明藥物組合物組統計學處理P＜0.01，眩暈停組P＜0.05，而安慰劑組服藥前后無明顯差別P＞0.05。
權利要求
1.制備下式α-構型鹽酸苯環
壬酯的方法，該方法包括(i)將式(II)2-苯基-2-環戊基-2-羥基乙酸甲酯或
乙酯在堿性催化劑存在下，于惰性有機溶劑中，在50-110℃，與式(II)3-甲基-3-氮雜雙環(3，3，1)壬-9α-酯以1∶1-1∶5摩爾比反
應，然后加入鹽酸，或(ii)將式(IV)2-苯基-2-環戊基-2-羥基乙酸在碳酰
二咪唑催化劑存在下，于惰性有機溶劑中，在20-100℃，與式(III)3-甲基-3-氮雜雙環(3，3，1)-壬-9α-醇以1∶1-1∶5摩爾比反應，然后加入鹽酸。
2.權利要求1(i)的方法，其中堿性催化劑選自氫化鈉，金屬鈉，甲醇鈉或乙醇鈉。
3.權利要求1的方法，其中惰性有機溶劑選自正庚烷、苯、甲苯、四氫呋喃或二甲基甲酰胺。
全文摘要
本發明涉及制備式(Ⅰ)α－構型鹽酸苯環壬酯的方法,該方法包括將2－苯基－2－環戊基－2－羥基乙酸甲酯或乙酯或2－苯基－2－環戊基－2－羥基乙酸與3－甲基－3－氮雜雙環(3,3,1)壬－9α－酯反應。
文檔編號C07D221/00GK1182738SQ9712542
公開日1998年5月27日 申請日期1997年12月9日 優先權日1997年12月9日
發明者劉傳繢, 惲榴紅, 文廣玲, 曾繁忠, 于瑞起, 于桂華, 王曉鳴, 王維賢, 王愛平 申請人:中國人民解放軍軍事醫學科學院毒物藥物研究所