專利名稱：：貝西吡啶鹽酸鹽的晶型、制備方法及其應用的制作方法貝西吡啶鹽酸鹽的晶型、制備方法及其應用本發明涉及N-丙基-N-(4-吡啶基)-lH-吲哚-l-胺鹽酸鹽(或貝西吡。定HC1)的被稱作I型的穩定形式，涉及該貝西吡啶鹽酸鹽的表征，還涉及用于獲得所述I型的方法及所述I型的應用，特別是在藥物領域中的應用。下式A所表示的鹽酸鹽形式的N-丙基-N-(4-吡咬基)-lH-吲哚-l-胺或貝西吡咬，屬于N-(4-吡咬基)-lH-吲哚-l-胺的家族。式A在說明書后文中，術語"貝西吡啶，，等同地用于指貝西吡啶及其鹽；而"貝西吡咬.HCl"的表述嚴格地指貝西吡啶鹽酸鹽。文件US4970218、WO02/064126和WO2005/035496描述了獲得N-(4-吡咬基)-lH-。引咮-l-胺的方法，這些方法能夠制備貝西吡啶及其鹽。根據文件WO02/064126,已知某些N-(4-吡梵基)-1H-吲哚-l-胺能夠具有藥物應用；例如，N-(3-氟-4-吡p絲)-N-丙基-3-甲基-lH-吲咮-l-胺(或HP184)顯示在大鼠體內稍微降低膀胱刺激所誘導的膀胱收縮的頻率。最近申請人發現貝西吡啶能夠用于治療與膀胱刺激相關的癥狀，或者涉及用力性失禁和混合性失禁的癥狀。由于這些病癥的流行，貝西吡咬在藥學中顯得非常51人注意。本發明基于貝西吡啶.HC1以若干不同的晶型而存在的方法，特別的，這些晶型彼此在穩定性上有區別。目前所描述的貝西吡吱合成方法形成某種化合物，其多晶型分布在每批之間不能再現。因此，不同的批次能夠含有以可變比例存在的不同的多晶型。而且，使用這些方法所合成的某些批次的多晶型分布已經顯示隨著時間——數月的時期——而發生改變。不能隨著時間而呈現的多晶型分布的再現性和穩定性使得精確控制活性化合物藥物質量是不可能的。還能影響含有該化合物的終產物的性能。因此，人們非常希望鑒定貝西吡啶.HCl的穩定形式并確定能夠重復獲得該穩定形式的方法。在上述合成方法之后，鑒定了作為混合物獲得的貝西吡啶.HCl的三種多晶型和兩種溶劑化物，其中所述三種多晶型被稱作i型、n型和ni型，所述兩種溶劑化物^皮稱作IV型(甲醇溶劑化物)和V型(乙醇溶劑化物)。II型是才艮據在WO2005/035496中所描述的方法所獲得的最主要的形式，其中該II型由常規技術分離；更精確的，根據所示范的合成方法，通過使用在醋酸正丁酯溶液中的鹽酸甲醇溶液的堿型的貝西吡p定溶液的沉淀而獲得該產品。對這五種型進行表征，對I型——即貝西吡啶.HCl的穩定形式，其一旦獲得則不會在室溫條件下儲存時隨著時間而變化——進行表征并與其它的晶型和溶劑化物n、in、iv和v進行比較。因此，本發明涉及對應于上式A的稱作I型的貝西吡啶.HCl的一種晶型，其特;f正在于下列物理化學特性中的至少一種a)在FTIR中,I型顯示至少下列的紅外光讀^及收帶:778、1198、1121，而未顯示下列的紅外光譜吸收帶3395、1583、732，前述的吸收帶以cm"表示，且士5cm";b)在PXRD中，I型的衍射圖顯示至少下列的反射，這些反射是最強的反射，但下面所給出的強度僅供參考<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>*僅供參考c)在DSC中，使用5。C/分鐘的掃描條件，I型在187.3士2。C顯示出至少一個吸熱峰，且熔化給AH為130.4±2.0J/g。由于至少一種前述的特征，I型能夠與其它型II、III、IV和V彼此區分。如不具有全部特征，則優先通過上述特征a)、b)和c)中的至少兩種表征。后面在專門的部分中詳細描述;f全測這些物理化學特征的實驗條件。通過RMN111,使用Bruker200MHz設備，通過在氘化氯仿(CDC13)中所記錄的波譜來表征貝西吡啶.HCl，顯示出在下面表l中所報道的峰，質子編號是前面式A中所使用的編號。<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>后面對本發明感興趣的晶型i的特征進行解釋。為此，還對其它n、in、iv和v型的每一種進行鑒定，并且這些特征也是本發明的一部分。i)紅外光譜使用FTIR(傅里葉變換紅外光譜)光譜儀BrukerIFS113V,在4000cm"和600cm"之間，使用金剛石衰減全反射(ATR)進行IR光譜。制備I、II、III、IV和V的每一種晶型的貝西吡啶.HC1樣品，不需壓縮。所獲得的光諉顯示在圖1至5中并由表2中所報道的吸收帶來表征。9表2<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table><table><table>FITR分析顯示I、II、III、IV和V型具有不同的吸收頻率，這說明這些型具有不同的晶體結構。特別的，在3395cm"的大吸收帶，由于羥基而能夠表征溶劑化物IV和V的特征。在乙醇或曱醇光譜中，這些吸收帶的位置移動說明存在氳鍵。因此，為了限定I型，使用下列分布，其結合紅外光譜吸收帶的存在和不存在存在吸收帶778、1198、1121，而不存在吸收帶3395、1583、732，前述的吸收帶以cm"表示，且±5cm-1。一般而言，在前述條件中獲得的式I的FITR光譜看上去與圖1類似。圖6、7和8顯示以確定的波長間隔對I至V型的光譜的層疊圖6為900cm'1650cm"的范圍，圖7為250cm"900cmf1的范圍，圖8為1700cm—11250cm—'的范圍。2)X-射線衍射對粉末的I至V型的每一種進行X-射線晶體衍射(粉末XRD)。這種技術能夠鑒定晶型和溶劑化物。使用配有銅對陰極(波長H,54051A)和發電機(1=20mA;U=40kV)的PhilipsX，pertProy衍射儀記錄衍射圖。對260°26范圍內具有0.03°20斜率的衍射比例角度進行檢測。每個樣品被置于載玻片(不需要任何預先研磨)上。圖9、10、11、12和13分別顯示了I、II、III、IV和V型所獲得的書亍射圖，表3中報道了每型的最強的特征衍射峰和強度，及I至V型每一種的外觀和化學純度。表3型外觀化學純度**(%)PXRD*特征峰(26)強度(％)I白色粉末99.1312.61-14.11陽18.98-19.93陽21.03-25.13-25.9177.13-71,82-73.00-67.21-61.08-60.44-100.0012<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>*對應100%的峰以下劃線標出**由HPLC確定對于每一型(被標準化為100%的最強峰是特征峰)進行表征并能夠將不同型互相區分。因此，根據本發明，選擇最強的衍射(在上面表3中所描述的)用于限定I型。一般而言，在前面條件下所獲得的I型的粉末衍射圖看上去與圖6類似。3)由粉末圖確定的結構使用一系列軟件由粉末衍射圖確定I型的晶體結構-索引化軟件,Dicvol91:Boultif,A.和Lougr,D.,Indexingofpowderdiffractionpatternsforlow-symmetrylatticesbythesuccessivedichotomymethod，J.Appl.Cryst.，24,987-993,1991,-Rietveld結構精修軟件Petricek，V"Dusek,M.&Palatinus,L.,2000，Jana2000.Thecrystallographiccomputingsystem(結晶學計算系統).InstituteofPhysics,Praha,CzechRepublic,及-模擬軟件，ENDEAVOUR:H.Putz，J.C.Sch6n,M.Jansen，CombinedMethodfor'AbInitio'StructureSolutionfromPowderDiffractionData,J.Appl.Cryst.32，864-870,1999。使用這些方法獲得的晶體參數如下單斜晶格空間群P21/ca=12.1698(7)A,b=7.3815(4)A,c=16.777(1)Aa=90。，/5=92.825(4)。，7=90。Z=2表4顯示了晶體結構中石友原子和氮原子的坐標表4原子XyzUiso(坐標)CI10.4520(10)-0.5748(14)0.1141(7)0.069(6)Nl(胺)0.765(3)0.233(4)0.141(2)0.032(13)N2(吡啶)0.567(2)-0.211(4)0.105(2)0.060(16)N3(口引咮)0.769(4)0.316(5)0.225(2)0.047(14)CI(吡啶)0.577(3)-0.145(6)0.173(2)0.07(2)C2(p引哚)0.724(3)0.497(4)0.310(2)0.028(15)C3(，朵)0.829(4)0.435(6)0.333(3)0.039(17)C4(p引咮)0.873(5)0.326(6)0.268(3)0.05(2)C5(吡咬)0.610(3)-0.127(5)0.043(2)0.06(2)C6(吡啶)0.681(3)0.026(6)0.052(3)0.051(17)C7(丙基)0.828(3)0.329(6)0.079(2)0.09(2)C8(丙基)0.773(3)0.465(5)0.036(2)0.10(2)C9(丙基)0.839(2)0.525(5)-0.0397(18)0.098(18)cio(p引咮)0.699(3)0.445(5)0.240(2)0.07(2)Cll(舊)0.964(4)0.228(5)0.269(2)0.05(2)C12(吲哚)0.915(4)0.454(4)0.390(2)0.029(16)C13(吡啶)0.688(4)0.085(6)0.130(3)0.027(15)C14(吡啶)0.642(3)0.004(5)0.196(2)0.042(18)C15(吲哚)1.045(3;)0.271(5)0.329(3)0.07(2)C16(吲咮)1.013(4)0.380(5)0.384(2)0.029(16)圖24顯示I型粉末的用于測定的衍射圖，以及所觀察到的衍射圖和計算的衍射圖之間的差別，后者是由最低的"跡線"所表示的。4)熱重法(TG)熱重法包括^r測熱誘導的樣品重量損失，該重量損失作為所施加的溫度的函數。熱重分析法是在TA儀器，TGA2950儀器上進行的，對于0100mg范圍內的標準，分辨率是0.1/ig。將樣品置于氮氣流(60ml/分鐘)下，并在20。C至400。C之間的溫度間隔范圍內以5。C/分鐘的速度加熱。圖14、15、16、17和18表示分別對應I、II、III、IV和V型的TG圖。II型TG顯示從145.3。C開始的升華(和/或蒸發)過程。IV型TG顯示在53/TC至125.4。C之間的重量損失，該重量損失是由于對應于0.49mol溶劑的去溶劑過程。V型TG顯示在43.6X:和148.2。C之間的兩個步驟的重量損失，該重量損失是由于對應于0.55mol溶劑的去溶劑過程。5)差示掃描量熱法(DSC)該技術檢測作為溫度和時間函數的樣品的熱流響應(吸"l/釋放)。在DSCQ100(TA儀器)差示量熱分析儀器上進行I至V晶型的差示量熱分析。對粉末的靈敏度為0.2/xW,對熱焓的靈敏度為1%,對溫度的靈敏度為0.1%。將樣品置于巻縮的膠嚢中，并在氮氣流(50ml/分鐘)中在10。C至40(TC之間的溫度間隔范圍內以5'C/分鐘的速度進行加熱。量熱事項的特征在于事項啟動(T啟動)時的溫度，和事項峰時的溫度(T最大)。對于每一型，檢測對應熔化的峰。I、II、III、IV和V型的熱分布分別由圖19、20、21、22和23所表示。結果總結在表5中。表5<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>*11(1=未測定I型表現出兩個吸熱峰和一個放熱峰。第一峰對應于I型的熔化(T啟動=183.0°C)。放熱峰對應于II型的結晶(T啟動-189.8。C)。第三峰對應于II型的熔化(T啟動211.2。c)。以40。C/分鐘的速度對I型的分析能夠確定130.4J/g的熱焓AH。II型顯示出在2io.rc的熔化峰。III型的dsc分析顯示在加熱過程中該m型轉化成n型。IV型在108.7。C下表現出吸熱，這對應于晶體的去溶劑化。第二峰對應II型的熔化(215.9°c)。V型的DSC分析顯示在兩個步驟中的去溶劑化，接著顯示表征I型的峰。6)穩定性研究與II型和III型穩定性相比的I型的穩定性通過熟化作用進^于研究。將2ml醋酸正丁酯中的100mg不同多晶型的懸浮液單獨或混合地在不同的溫度下放置熟化8小時或者72小時。這些實驗的結果在下表6中示出。表6<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>在測試的條件下，I型是穩定的，II型似乎也是穩定的型。然而在所有的測試條件下，i型和n型的混合物，會向i型轉變。m型也會快速變成i型。這些不同的實-驗顯示i型是三種晶型中熱動力學上最穩定的。本發明還涉及用于制備貝西吡咬.HCl的晶型I的方法。才艮據本發明，上述用于獲得貝西吡啶.HCl的晶型I的方法包括下列步驟-制備貝西吡p定.HCl;作為開放式的例子，可以根據任何已知的方法制備貝西吡咬.HC1，特別包括在US4970218和WO2005/035496中所描述的方法，-將貝西吡啶.HCl溶解在溶劑、溶劑混合物或溶劑/水混合物中，前述溶劑選自能夠溶解貝西吡啶.HCl的溶劑，-蒸發至少部分溶劑或混合物，-回收以這種方式獲得的晶體并進行干燥。溶解貝西吡。定.1^;1的溶劑有利地選自^1性溶劑、醇、酮和酯。因此該溶劑能夠選自乙腈、丙酮、乙醇、乙醇、丁醇。如前所述，貝西吡口定.HCl可以溶解在這些溶劑(特別是前述溶劑)和水的混合物中；例如，乙腈/水和丙酮/水的混合物。這些混合物中水的比例可以占混合物重量的0.01%至50%。因此，乙腈/水90/10(v/v)和丙酮/水卯/10(v/v)的混合物是優選的混合物。根據本發明的方法，在O"C與溶劑或混合物的沸點之間的溫度下蒸發溶劑或者混合物。優選，蒸發的溫度保持在0'C與室溫之間，甚至是在0。C與l(TC之間。在有利的條件下，在4。C下進行蒸發。前述的發明方法還能夠以附加的步驟來完成。在蒸發之前或者在蒸發的過程中，可以加入少量的貝西吡啶.HCl的晶型I作為晶種，以實現晶型I的有利結晶。貝西吡啶.HCl的溶解步驟通過以下來完成將其溶解在前述的溶劑或混合物中直到飽和，在溶劑或混合物的蒸發過程中，擴散比前述溶劑或混合物揮發性高的非溶劑，其中與在前述的溶劑或混合物中相比，貝西吡啶.HCl在所述非溶劑中更不易溶解。優選在室溫下混合擴散所述非溶劑。為了完成該步驟，有利地分別在下列配對中選擇溶劑或混合物以及非溶劑乙腈和丙酮，乙腈和己烷，乙腈/水(例如以90/10的比例)和環己烯，乙腈/水(例如以90/10的比例)和丙酮，丙酮/水(例如以90/10的比例)和環己烯，丁醇和環己烯。通過在清洗后過濾來回收使用該方法所獲得的晶體。本發明另一種獲得貝西吡啶.HCl的晶型I的方法包括下列步驟-制備貝西吡啶.HCl;作為開放式的例子，可以根據任何已知的方法制備貝西吡啶.HCl,特別是包括US4970218和WO2005/035496中所描述的那些方法；-將所獲得的貝西吡啶.HCl置于并保持在相對濕度為至少75%，優選相對濕度為至少85%的潮濕的環境中，此步驟可選地在攪拌下進行；-回收以這種方式獲得的晶體并進行干燥。例如，潮濕的環境能夠通過在硝酸鉀中飽和的水溶液產生，或者是通過載有蒸汽的氣流產生的。本發明還涉及另一種獲得貝西吡咬.HCl的晶型I的方法；該方法包括下列步驟-制備貝西吡啶.HCl;作為開放式的例子，可以根據任何已知的方法制備貝西吡啶.HCl,特別是包括US4970218和WO2005/035496中所描述的方法；-在溶劑中制備貝西吡咬.HC1的懸浮液并將其攪拌，在該懸浮液中貝西吡啶.HCl在所述溶劑中不是完全溶解的，-清洗以這種方法所獲得的晶體，回收并進行干燥。有利地，在蒸發之前或者在蒸發的過程中，向懸浮液中加入少量的貝西吡啶.HCl的晶型I作為晶種。回收的溶劑可以含有至少痕量的水。溶劑可以在具有至少兩個碳原子的酯、酮、醚和醇中選擇。有利地，溶劑從醋酸正丁酯、曱乙酮和甲基異丁基酮中選捧。熟化步驟具有可變的長度，從5分鐘到一周，但優選少于或等于24小時。本發明還涉及通過前述任一方法所獲得的貝西吡啶.HCl的晶型I。在粉末的使用和存儲條件下，多晶型的I型貝西吡啶.HCl在所有被表征的型中是熱動力學最穩定的。貝西吡咬.HCl的熟化研究和臨床批次的隨訪顯示出多晶型混合物向I型轉化。而且，能夠通過使用本發明的方法而特異性地獲得多晶型的I型貝西吡啶.HC1。這構成了貝西他咬.HCl能夠作為合理的藥物質量形式而生產的優點。因此，多晶型的I型貝西吡啶.HCl特別適合制造藥物組合物，所述藥物組合物可以用于治療貝西吡，定所適應的所有病癥。特別的，在延長-釋放制劑的例子中，使用完全表征且穩定的多晶型能夠避免化合物溶解和釋放特征變化的風險。另一方面，本發明涉及藥物組合物，其中多晶型的I型貝西吡咬.HCl是活性化合物。因此，本發明涉及下列目的使用本發明的貝西吡啶.HCl的晶型來獲得藥物組合物穩定形式。該組合物可以是治療組合物，能夠具有立即釋放或者延遲釋放的形式。由于貝西吡啶.HCl的晶型I具有根據現有技術的方法獲得的貝西吡啶的至少所有的治療特性，因此，該具體晶型的適應癥狀是貝西吡啶所針對的所有適應癥狀。特別的，此晶型I擬用于治療與下述適應癥相關的膀胱刺激癥狀，所述適應癥諸如膀胱過度活動癥(OAB)或間質性膀胱炎、用力性失禁或混合性失禁。的貝西吡啶.HC1。在本發明用于口服、舌下、皮下、肌內、靜脈內、經皮或局部給藥的藥物組合物內，所述活性化合物一單獨或與另一活性化合物聯^~可以作為單一實體的給藥形式或者作為與經典藥物介質的混合物的一部分的給藥形式向動物和人給藥所述活性化合物。給藥形式的適當實體包括經口提供的形式，例如片劑、藥嚢(gelules)、丸、顆粒和溶液或口服懸浮液，用于鼻下和口腔給藥的形式、氣霧劑、灌注劑，用于局部的給藥的形式、經皮、皮下、肌內、靜脈內、鼻內或眼內給藥。在本發明的藥物組合物中，給定的一種或多種活性化合物通常被配制成單元劑量。用于每日給藥的每個單元劑量含有0.5至300mg,有利地是5至60mg,以及優選5至40mg,—日給藥一次或者多次。盡管這些劑量是中間情況的例子，但在特定情況下，更高或更低劑量的也是適當的，這些劑量也包含在本發明中。在通常的實踐中，適合每個患者的劑量是由醫生確定的，該劑量作為給藥模式、年齡、體重和前述患者的反應的函數。在將固體組合物制備為片劑或藥嚢形式時，向活性化合物中加入孩M立化或者未微粒化的藥物賦形劑混合物，該賦形劑混合物由如下構成諸如乳糖、甘露醇、微晶纖維素、阿米酮(amidon)、磷酸二鈣等稀釋劑，諸如聚乙烯吡咯烷酮或羥丙基曱基纖維素等粘合劑，諸如交聯聚乙烯吡咯烷酮、交聯羧曱基纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉等破裂劑，諸如二氧化硅、滑石粉等流動劑，諸如硬脂酸鎂、石更脂酸、甘油三(二十二烷酸酯)(glyceroltribehenate)、硬酯酸延胡索酸鈉等潤滑劑。可將潤濕劑或諸如十二烷基^&克酸鈉、聚山梨醇酯80、泊洛沙姆188等表面活性劑加入到該配方中。可以使用直接壓縮、干法制粒、濕法制粒、熱熔等不同的技術生產片劑。片劑可以是棵露的，糖衣的(例如使用蔗糖)或以不同的聚合物或其它適當的材料包衣。通過在包衣過程中使用聚合物基質或特異性的聚合物，該片劑可以具有立即、延遲或延長的釋^L。藥嚢可以是硬的或軟的，包衣或未包衣的，以具有立即、延續或延遲(例如用于腸胃外給藥的形式)的活性。所述藥嚢可以不僅含有配制為前述片劑的固體制劑，還可以含有液體或半固體。糖漿或酏劑形式的制劑可以含有一種活性化合物或者多種活性化合物，所述化合物能夠與優選是阿克拉瑞克(acaloric)的甜味劑、作為殺菌劑的對羥基苯曱酸曱酯和對羥基苯曱酸丙酯、以及調味劑和適當的著色劑組合。在水中的水-可分散粉末或顆粒能夠含有一種活性化合物或多種活性化合物，所述活性化合物能夠與M劑或濕潤劑，或諸如聚乙烯吡咯烷酮或聚維酮等的懸浮劑，及甜味劑或調味劑混合。對于直腸給藥，采用與交聯劑一同制備的栓劑，該交聯劑在直腸溫度下溶化，例如可可油或聚乙二醇。對于腸胃外給藥、鼻內給藥或眼內給藥，使用含有分散劑和/或可藥用溶解劑(例如聚乙二醇或丁二醇)的水懸浮液、等滲鹽溶液或無菌可注射液。因此，為制備可靜脈內注射的水溶液，可以使用諸如醇類等共溶劑，所述醇類例如乙醇(etanol)或乙二醇，例如聚乙二醇或丙二醇，以及親水表面活性劑，例如聚山梨醇酯80或泊洛沙姆188。為制備可肌內注射的油溶液，可以使用甘油三酸酯或甘油酯來溶解所述活性化合物。對于局部給藥，可以使用霜劑、藥膏、凝膠、眼部洗液和噴劑。對于經皮給藥，可以使用膠布，其可以是多層形式的，或者具有在醇溶液中的活性化合物的儲蓄。對于通過吸入給藥，使用氣霧劑，其含有例如三油酸山梨聚糖酯或者油酸以及三氯氟代曱烷、二氯氟代曱烷、二氯四氟乙烷、氟利昂取代物或者任何其它生物上兼容的推進氣體；可以使用一種系統，其含有全部為粉末的單獨的活性化合物或者與賦形劑結合的活性化合物。所述一種活性化合物或者多種活性化合物也可以作為與環糊精的復合物存在，所述環糊精例如a-環糊精、/3-環糊精或7-環糊精、2-羥丙基-i3-環糊精或曱基-i3-環糊精。所述一種活性化合物或者多種活性化合物也可以被配制成微嚢或微球，或與一種或者多種載體或添加劑共同配制。在對慢性治療有用的延長釋放形式中，可以使用灌注劑。這些灌注劑被制備為油懸浮液或者微球在等滲環境中的懸浮液。優選，口服給藥晶型I的貝西吡啶.HCl,每日一次。從另一個角度看，本發明還涉及一種方法，其包括給藥治療有效量的多晶型I的貝西吡啶.HCl。下面的實施例顯示多種獲得晶型I的方法，其中實施例l除外，在實施例1中描述了獲得其它形式貝西吡咬.HCl的方法。實施例3至11描述能夠獲得單晶體的結晶方法。在實施例6至11中，使用蒸發擴散技術在相對非蒸發溶劑中飽和的化合物溶液置于小容器中。將該容器置于干燥器中，該干燥器所含有的溶劑比不能溶解貝西吡啶.HCl的溶劑揮發性更強。這種溶劑的蒸發緩慢擴散進入容器中，有利于化合物沉淀成為單獨的晶體(X-rayStructureDeterminationAPracticalGuide,第2版，GeorgeH.StoutandLyieH.Jensen,JohnWiley&Sons,NewYork,1989)。通過光學顯微鏡和DSC進行對晶體的表征。實施例12顯示通過在潮濕環境中進行熟化而獲得晶型I的方法，不需要任何退火(recristallisation)步驟。實施例13至18表示了生產方法，其中通過在懸浮液中的熟化作用完成轉化(漿液轉化)。實施例1:根據專利申請WO2005/035496中所描述的方法通過合成而獲得貝西吡咬.HCl的I、II、III、IV和V晶型。通過DSC、TG和PXRD對樣品進4亍表征。為了獲得多晶型的II型貝西吡咬.HCl，在200°C下對200mg粉末進行加熱，直到完全熔化，接著在25。C下退火10天。沒有觀察到殘余溶劑。通過在70°C下，經過攪拌將200mg粉末溶解在6ml體積的乙腈中，接著在25。C下，在干燥器中蒸發溶劑8天，獲得III型的多晶型。沒有觀察到殘余溶劑。通過在室溫下，將200mg粉末溶解在4ml體積的甲醇中，接著在4°C下，在干燥器中蒸發溶劑7天，獲得IV型溶劑化物。通過在室溫下，將200mg粉末溶解在4ml體積的乙醇中，接著在4°C下，在干燥器中蒸發溶劑7天，獲得V型溶劑化物。實施例2:在90%乙腈和10%水的混合物中獲得晶型I在室溫下經過攪拌將200mg貝西吡，定.HCl溶解在1ml乙腈/水(90/10:v/v)的混合物中。在4。C下，溶劑在干燥器中蒸發8天。實施例3:在乙腈中獲得晶型I在室溫下經過攪拌制備在乙腈中飽和的貝西吡啶.HC1溶液。在4"C下蒸發溶劑。在干燥器中干燥晶體，接著通過DSC和光學顯微鏡進行表征。所形成的晶體外表特征是白色的針狀物。實施例4:在乙醇中獲得晶型I在室溫下經過攪拌制備在乙醇中飽和的貝西吡啶.HCl溶液。在4°C下蒸發溶劑。在干燥器中干燥晶體，接著通過DSC和光學顯微鏡進行表征。所形成的晶體外表特征是白色方晶和米色塊的混合物。實施例5:在90%丙酮和10%水混合物中獲得晶型I在室溫下經過攪拌將200mg貝西吡啶.HCl溶解在1ml丙酮/水(90/10:v/v)混合物中。在4。C下，溶劑在干燥器中蒸發8天。在干燥器中干燥晶體，接著通過DSC和光學顯4效鏡進行表征。所形成的晶體外表特征是米色薄片。實施例6:使用蒸汽擴散方法在乙腈中獲得晶型I在室溫下經過攪拌制備在乙腈中飽和的貝西吡咬.HC1溶液。將樣品置于室溫下的干燥器中，該干燥器處于富含丙酮的環境中以利于沉淀。在干燥器中干燥晶體，接著通過DSC和光學顯微鏡進行表征。所形成的晶體外表特征是米色薄片和微晶。實施例7:使用蒸汽擴散方法在乙腈中獲得晶型I在室溫下經過攪拌制備在乙腈中飽和的貝西吡啶.HCl溶液。將樣品置于室溫下的干燥器中，該干燥器處于富含己烷的環境中以利于沉淀。在干燥器中干燥晶體，接著通過DSC和光學顯微鏡進行表征。所形成的晶體外表特征是米色薄片。實施例8:用蒸汽擴散方法在90%乙腈和10%水的混合物中獲得晶型I在室溫下經過攪拌制備在乙腈/水(90/10:v/v)混合物中飽和的貝西吡啶.HCl溶液。將樣品置于4°C干燥器中，該干燥器中的氣氛富含環己烯以利于沉淀。在干燥器中干燥晶體，接著通過DSC和光學顯微鏡進行表征。所形成的晶體外表特征是米色薄片。實施例9:用蒸汽擴散方法在90%乙腈和10%水的混合物中獲得晶型I在室溫下經過攪拌制備在乙腈/水(90/10:v/v)混合物中飽和的貝西吡啶.HC1溶液。將樣品置于室溫下的干燥器中，該干燥器的氣氛富含丙酮以利于沉淀。在干燥器中干燥晶體，接著通過DSC和光學顯孩么鏡進行表征。所形成的晶體外表特征是白色星狀物。實施例10:用蒸汽擴散方法在90%丙酮和10%水的混合物中獲得晶型I在室溫下經過攪拌制備在丙酮/水(90/10:v/v)混合物中飽和的貝西吡啶.HCl溶液。將樣品置于4°C的干燥器中，該干燥器的氣氛富含環己烯以利于沉淀。在干燥器中干燥晶體，接著通過DSC和光學顯微鏡進行表征。所形成晶體的外表特征是米色薄片。實施例11:使用蒸汽擴散方法在丁醇中獲得晶型I在室溫下經過攪拌制備在丁醇中飽和的貝西吡啶.HC1溶液。將樣品置于4。C的干燥器中，該干燥器的氣氛富含環己烯以利于沉淀。在干燥器中干燥晶體，接著通過DSC和光學顯微鏡進行表征。所形成的晶體的外表特征是米色薄片。實施例12:通過固相轉化.獲得晶型I(潮濕氣氛中的熟化)將貝西吡啶.HCl的100mg的晶型III或晶型II與晶型III的混合物置于密閉的干燥器中過夜，其最低的部分填充飽和的硝S交鉀溶液。這些條件形成約85%的相對濕度的氣氛。接著，將樣品置于標準的Drierite干燥器中獲得晶型I。實施例13:通過固相轉化獲得晶型I(潮濕氣氛中的熟化)將貝西吡啶.HCl的20g的II型和III型混合物置于200ml蒸發J求形燒瓶中。將球形燒瓶置于旋轉式蒸發器上，該蒸發器的最低部分被充入硝酸鉀的水飽和溶液。整個事件是密閉的，以使相對濕度達到約85%的平衡，旋轉速度約30轉/分鐘。對球形燒瓶進行常規稱重，并取出樣品進行差示量熱分析。4天后，通過X射線粉末衍射圖確認的DSC分析顯示出全部轉化為I型。HPLC分析顯示99.95%的純度，這與原材料的純度相同。實施例14:通過在曱基-異丁基酮中的轉化獲得晶型I(漿轉化)將貝西吡啶.HCl的100mg的II型和III型混合物與含有痕量水的曱基-異丁基酮混合約24小時。接著分離晶體，在氮氣下干燥，并通過DSC和光學顯凝:鏡進行表征。DSC分析顯示與I型相關的轉變。實施例15:通過在乙基曱基酮中的轉化獲得晶型I(漿轉化)將貝西吡啶.HC1的lg的II型和III型混合物與含有2ul水的3ml乙基曱基酮在室溫下混合過夜。接著過濾該混合物，使用曱基乙基酮進行清洗并真空干燥3小時。獲得約0.9g的I型貝西吡啶.HCl。通過DSC和光學顯微鏡對該化合物進行表征。DSC分析顯示與I型相關的轉變。實施例16:通過在醋酸正丁酯中的轉化獲得晶型I(漿轉化)將貝西吡啶.HCl的lg的II型和III型混合物與3ml在水中飽和的醋酸正丁酯(約1%)在室溫下混合過夜。接著將混合物過濾，使用醋酸正丁酯進行清洗，并真空干燥達3小時。獲得約0.9g的I型貝西吡啶.HCl。通過DSC和光學顯微鏡對該化合物進行表征。DSC分析顯示與I型相關的轉變。實施例17:通過在水飽和的醋酸正丁酯中的轉化獲得晶型I(漿轉化)將貝西吡咬.HCl的20g的II型和III型混合物懸浮在100ml水飽和的醋酸正丁酯中。在氮氣氣氛中將所得到的懸浮液在室溫下混合24小時。接著過濾該溶液，隨后使用20ml純的未稀釋醋酸正丁酯清洗3次。在空氣干燥30分鐘之后，將白色固體在25。C下真空干燥過夜，以去除殘余的溶劑。操作的效率是97%。HPLC分析顯示純度〉99.97%。通過DSC和PXRD分析確認轉化為I型。實施例18:由多晶型的I型貝西吡啶.HCl制備立即釋放的形式使用下表所示的組合物，通過濕相制粒由多晶型的I型貝西吡咬.HCl制備立即釋放的藥嚢<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>在制粒器中加入玉米阿米酮和I型貝西吡啶.HCl并混合約5分鐘。加入微晶纖維素、預凝膠化阿米酮和一定比例(50%)的交聯羧甲基纖維素鈉。將全部成分混合約5分鐘。粉末制粒通過以下進行以15ml/分鐘的流速加入去離子水(39%,w/w)直到密度達到約0.45至0.5g/cn^之間的范圍。在60。C的流化床上對顆粒進行干燥達30分鐘，直到殘余濕度比例低于5%。在630/mi的篩子上對干燥的顆粒進行分級，將所得顆粒加入帶有剩余的交聯羧曱基纖維素鈉的容器中并混合5分鐘。接著加入硬脂酸鎂和二氧化硅膠體，并混合15分鐘。手動將最終混合物填充到1號的凝膠藥嚢。實施例19:由多晶型的I型貝西吡啶.HCl制備立即釋放的形式由多晶型的I型貝西吡咬.HCl制備的立即釋放的片劑具有下表所列出組合物<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>將除了硬脂酸鎂外的所有成分混合在Turbula混合器中10分鐘。接著加入硬脂酸鎂，并混合5分鐘。使用旋轉加壓通過直接壓縮獲得片劑。權利要求1.對應下式A的貝西吡啶.HCl的晶型(I型):式A前述晶型的特征在于下列物理化學特性中的至少一種:a)在FTIR中，所述晶型顯示紅外光譜的至少下列吸收帶:778、1198、1121，而未顯示紅外光譜的下列吸收帶:3395、1583、732，前述的吸收帶以cm-1表達，并且±5cm-1；b)在PXRD中，所述晶型顯示至少下列反射，這些反射是最強的那些反射，但下面給出的強度僅供參考:角度(2θ)12.6114.1118.9819.9321.0325.1325.91強度(％)77.1371.8273.0067.2161.0860.44100.00c)在DSC中，使用5℃/分鐘的掃描條件，所述晶型在187.3±2℃顯示出至少一個吸熱峰，且熔化焓ΔH為130.4±2.0J/g。2.根據權利要求1所述的晶型，其特征在于，特征a)、b)和c)中的至少兩種。3.根據權利要求1或2所述的晶型，其特征在于，所述三種特征a)、b)和c)。4.用于獲得如權利要求1至3中任一項所述的貝西吡啶.HCl的晶型I的方法，其特征在于包括下列步驟-制備貝西吡啶.HCl,例如根據一種已知的方法制備，所述已知方法諸如在US4970218和WO2005/035496中所描述的那些方法，-將貝西吡咬.HCl溶解在溶劑、溶劑混合物或溶劑/水混合物中，前述溶劑選自那些能夠溶解貝西p比p定.HCI的溶劑，-蒸發至少部分溶劑或混合物，-回收并干燥所獲得的晶體。5.才艮據權利要求4所述的方法，其特征在于，所述貝西吡啶.HCl溶解在選自極性溶劑、醇、酮和酯的溶劑中。6.才艮據權利要求5所述的方法，其特征在于，所述溶劑選自乙腈、丙酮、乙醇、丁醇。7.根據權利要求4所述的方法，其特征在于，所述溶劑與水的混合物選自乙腈/水混合物和丙酮/水混合物。8.根據權利要求7所述的方法，其特征在于，所述溶劑與水的混合物選自乙腈/水90/10(v/v)混合物和丙酮/水90/10(v/v)混合物。9.根據權利要求4至6中任一項所述的方法，其特征在于，在0'C和室溫之間的溫度下蒸發所述溶劑或者所述混合物。10.根據權利要求9所述的方法，其特征在于，在0。C和l(TC之間的溫度下進行蒸發。11.根據權利要求IO所述的方法，其特征在于，在約4。C的溫度下進行蒸發。12.根據權利要求4至11中任一項所述的方法，其特征在于，在蒸發前或者在蒸發過程中，向懸浮液中加入少量的晶型I的貝西吡啶.HCl作為晶種。13.根據權利要求4至12中任一項所述的方法，其特征在于，將所述貝西吡啶.HCl溶解在所述溶劑或混合物中直至飽和，在所述溶劑或混合物的蒸發過程中，擴散一種非溶劑，所述非溶劑比所述溶劑或混合物揮發性強，且貝西吡啶.HC1在所述非溶劑中與在所述溶劑或混合物中相比更不易溶解。14.根據權利要求13所述的方法，其特征在于，所述非溶劑在室溫下擴散。15.根據權利要求13或14所述的方法，其特征在于，所述溶劑或混合物與所述非溶劑選自下列配對之一乙腈和丙酮，乙腈和己烷，乙腈/水和環己烯，乙腈/水和丙酮，丙酮/水和環己烯，丁醇和環己烯。16.根據權利要求4至15中任一項所述的方法，其特征在于，通過過濾回收晶體。17.用于獲得貝西吡啶.HCl的晶型I的方法，其特征在于包括下列步驟制備貝西吡咬.HCl,例如根據一種已知的方法制備，所述已知方法諸如在US4970218和WO2005/035496中所描述的那些方法；將以此方式所獲得的貝西吡啶.HC1保持在相對濕度為至少75%的潮濕的環境中，此步驟可選地在攪拌下進^f亍；回收并干燥所獲得的晶體。18.根據權利要求17所述的方法，其特征在于，所述相對濕度是至少85%。19.根據權利要求17或18所述的方法，其特征在于，所述潮濕氣氛通過在硝酸鉀中飽和的水溶液產生。20.用于獲得貝西吡啶.HCl的晶型I的方法，其特征在于包括下列步驟制備貝西吡啶.HCl，例如根據一種已知的方法制備，所述已知方法諸如在US4970218和WO2005/035496中所描述的那些方法；制備貝西吡啶.HCl在溶劑中的懸浮液，并攪拌該懸浮液，其中貝西吡啶.HCl在所述溶劑中并不是完全溶解的；清洗、回收并干燥所獲得的晶體。21.才艮據權利要求20所述的方法，其特征在于，在蒸發前或者在蒸發過程中，向懸浮液中加入少量的晶型I的貝西吡啶.HC1作為晶種。22.根據權利要求21所述的方法，其特征在于，所述溶劑含有至少痕量的水。23.根據權利要求20至23中任一項所述的方法，其特征在于，所述溶劑選自具有至少兩個碳原子的酯、酮、醚和醇。24.才艮據權利要求20所述的方法，其特征在于，所述溶劑選自醋酸正丁酯、曱基乙基酮和曱基異丁基酮。25.4艮據權利要求17或20所述的方法，其特征在于，將所述懸浮液攪拌至少一天。26.對應下式A的貝西吡啶.HC1的晶型:式A<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>該晶型能夠通過如權利要求4至25中任一項所述的方法獲得。27.根據權利要求1、2、3或26中任一項所述的貝西吡啶.HCl的晶型I在獲得藥物組合物的穩定形式中的應用。28.才艮據權利要求27所述的應用，其特征在于，所述藥物組合物是治療組合物。29.根據權利要求28所述的應用，其特征在于，所述藥物組合物是立即釋放或延遲釋放的形式。30.根據權利要求28或29所述的應用，其特征在于，所述治療組合物擬用于治療與下述適應癥相關的膀胱刺激癥狀，所述適應癥諸如膀胱過度活動癥(OAB)或間質性膀胱炎、用力性失禁或混合性失禁。31.治療組合物，其含有作為活性化合物的至少90%的如權利要求1、2、3或26中任一項所述的貝西吡咬.HCl的晶型I。全文摘要對應下式A的貝西吡啶鹽酸鹽的晶型(I型)前述晶型的特征在于下列物理化學特性中的至少一種a)在FTIR中，該晶型顯示紅外光譜的至少下列吸收帶778、1198、1121，而未顯示紅外光譜的下列吸收帶3395、1583、732，前述的吸收帶以cm^-1表達，并且±5cm^-1；b)在PXRD中，該晶型顯示至少下列最強的反射，但給出的強度僅供參考式II；c)在DSC中，使用5℃/分鐘的掃描條件，該晶型在187.3±2℃顯示出至少一個吸熱峰，且熔化焓ΔH為130.4±2.0J/g。本發明還涉及用于制備該晶型I的方法及其在泌尿科學中的應用。文檔編號A61K31/4439GK101384584SQ200780005945公開日2009年3月11日申請日期2007年2月20日優先權日2006年2月20日發明者于蓋·比爾奈姆,雅克·菲爾特申請人:Uro基因公司