4-(環丙基甲氧基)-n-(3,5-二氯-1-氧化吡啶-4-基)-5-甲氧基吡啶-2-甲酰胺的晶型的 ...的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及4-(環丙基甲氧基）-N-(3, 5-二氯-1-氧化吡啶-4-基）-5-甲氧基 吡啶-2-甲酰胺的新晶型（在下文稱為晶型A至I)的制備方法。
[0002] 本發明還涉及所述晶型A至I以及包含它們的藥物組合物和藥物以及它們的治療 用途；更具體地，涉及它們在預防和/或治療神經變性性疾病（包括但不限于阿爾茲海默病 或帕金森病）中的治療用途。
[0003] 化合物4-(環丙基甲氧基）-N-(3, 5-二氯-1-氧化吡啶-4-基）-5-甲氧基吡 啶-2-甲酰胺具有如下的式（I)的結構：
[0004]

【背景技術】
[0005] 所述化合物及其合成方法披露于專利申請文件W095/04045中。
[0006] 然而，沒有一篇現有技術文件描述該化合物的結晶步驟。W095/04045僅僅描述了 包括通過反相高壓液相色譜進行純化的步驟的方法，并且所得到的化合物為半水合物。

【發明內容】

[0007] 因此，本發明涉及得到式（I)的化合物4-(環丙基甲氧基）-N-(3,5-二氯-1-氧 化吡啶-4-基）-5-甲氧基吡啶-2-甲酰胺的新晶型的方法。
[0008] 實際上，用于預防和/或治療神經變性性疾病的活性成分的新晶型的鑒定受到特 別的關注。
[0009] 此外，物質以多于一種晶型存在的能力定義為晶體的多晶型現象，其不同的晶型 稱為多晶型。
[0010] 一般而言，多晶型現象是由于化合物改變其分子構型或者形成分子內和/或分子 間相互作用特別是氫鍵的能力，這反應在不同晶型的晶體點陣的不同原子排布中。因此，化 合物的多晶型可以根據在它們晶格點陣中的不同能量而彼此顯著差異。并且因此一般在固 態具有特定的物理性質，如晶體形貌、密度、熔點、顏色和物理穩定性、吸濕性、溶解性、溶出 速率、顆粒性質。
[0011] 換句話說，同一化合物的多晶型形式可以在配制、治療活性和化學和物理穩定性 方面呈現不同的行為。
[0012] 出人意料的是，本發明人已經發現式（I)化合物可以下文稱為晶型A至I的各種 晶型存在。晶型A、B、D和E為無水形式。晶型F為水合形式，晶型C、G和H為溶劑化形式。 晶型I為正丙醇/水混合溶劑化物（hetero-solvate)。這些晶型中的一些對于配制方法、 所述化合物的穩定性以及因此對于存儲條件是特別有利的。
[0013] 本發明的一個方面為式⑴化合物的所述晶型A至I的制備方法，包括在 純的有機溶劑、有機溶劑混合物或者有機溶劑和水的混合物中結晶4-(環丙基甲氧 基）-N-(3, 5-二氯-1-氧化吡啶-4-基）-5-甲氧基吡啶-2-甲酰胺。
[0014] 出人意料的是，本發明人發現所述方法相對于現有技術中披露的那些方法是有利 的，因為其不包括任何通過色譜的純化步驟并且因為其良好的產率和良好的化學純度提供 化合物4-(環丙基甲氧基）-N-(3, 5-二氯-1-氧化吡啶-4-基）-5-甲氧基吡啶-2-甲酰 胺的所述晶型A至I。
[0015] 本發明的另一方面為如下的式⑴的4-(環丙基甲氧基）-N-(3,5-二氯-1-氧化 吡啶-4-基）-5-甲氧基吡啶-2-甲酰胺的晶型A至I。
[0016]
[0017] 這些所述晶型A至I通過根據下表1的它們各自的X射線UCo或XCu)粉 末衍射圖表征。對于晶型C，波長為Α(、()Α「βιβ2 = 1.79030 Α;對于其他晶型，波長為 Ua1 = 1.5406 A。
[0018]表 1
[0020] 在本發明的另一方面中，這些所述晶型A至I根據下表2中它們各自的X射線 (λ Co或λ Cu)粉末衍射圖進行表征。對于晶型c，波長為Ar(, ATal= 1.79030 A,對于 其他晶型，波長為義ni Kfti = 1.5406 A。
[0021]
[0023] 在本發明的另一方面中為藥物，其包含式（I)化合物在晶型A至I中的晶型。
[0024] 所述晶型A至I可以有利地直接用作活性藥物成分（API)以制備制劑。
[0025] 在本發明的另一方面中為藥物組合物，其包含式（I)化合物的晶型以及至少一種 可藥用賦形劑。
[0026] 在本發明的另一方面中為式（I)化合物的晶型在預防和/或治療神經變性性疾病 中的用途。
【附圖說明】
[0027] 圖1為本發明的4-(環丙基甲氧基）-N-(3, 5-二氯-1-氧化吡啶-4-基）-5_甲 氧基吡啶-2-甲酰胺的晶型A的X射線粉末衍射圖（λ Cu)。
[0028] 圖2為本發明的4-(環丙基甲氧基）-N- (3, 5-二氯-1-氧化吡啶-4-基）-5-甲 氧基吡啶-2-甲酰胺的晶型A的熱重分析數據。
[0029] 圖3顯示本發明的4-(環丙基甲氧基）-N- (3, 5-二氯-1-氧化吡啶-4-基）-5-甲 氧基吡啶-2-甲酰胺的晶型A在25°C記錄的水的吸收/解吸等溫線。
[0030] 圖4為本發明的4-(環丙基甲氧基）-N- (3, 5-二氯-1-氧化吡啶-4-基）-5-甲 氧基吡啶-2-甲酰胺的晶型B在120°C記錄的X射線粉末衍射圖（λ Cu)。
[0031] 圖5為本發明的4-(環丙基甲氧基）-N- (3, 5-二氯-1-氧化吡啶-4-基）-5-甲 氧基吡啶-2-甲酰胺的晶型C的X射線粉末衍射圖（λ Co)。
[0032] 圖6為本發明的4-(環丙基甲氧基）-N- (3, 5-二氯-1-氧化吡啶-4-基）-5-甲 氧基吡啶-2-甲酰胺的晶型D的X射線粉末衍射圖（λ Cu)。
[0033] 圖7為本發明的4-(環丙基甲氧基）-N- (3, 5-二氯-1-氧化吡啶-4-基）-5-甲 氧基吡啶-2-甲酰胺的晶型D的熱重分析數據。
[0034] 圖8顯示本發明的4-(環丙基甲氧基）-N- (3, 5-二氯-1-氧化吡啶-4-基）-5-甲 氧基吡啶-2-甲酰胺的晶型D在25°C記錄的水的吸收/解吸等溫線。
[0035] 圖9為本發明的4-(環丙基甲氧基）-N- (3, 5-二氯-1-氧化吡啶-4-基）-5-甲 氧基吡啶-2-甲酰胺的晶型E的X射線粉末衍射圖（λ Cu)。
[0036] 圖10為本發明的4-(環丙基甲氧基）-N-(3, 5-二氯-1-氧化吡啶-4-基）-5_甲 氧基吡啶-2-甲酰胺的晶型E的熱重分析數據。
[0037] 圖11顯示本發明的4-(環丙基甲氧基）-N- (3, 5-二氯-1-氧化吡啶-4-基）-5-甲 氧基吡啶-2-甲酰胺的晶型E在25°C記錄的水的吸收/解吸等溫線。
[0038] 圖12為本發明的4_(環丙基甲氧基）-N-(3, 5-二氯-1-氧化吡啶-4-基）-5-甲 氧基吡啶-2-甲酰胺的晶型F的X射線粉末衍射圖（λ Cu)。
[0039] 圖13為本發明的4-(環丙基甲氧基）-N-(3, 5-二氯-1-氧化吡啶-4-基）-5_甲 氧基吡啶-2-甲酰胺的晶型G的X射線粉末衍射圖（λ Cu)。
[0040] 圖14為本發明的4-(環丙基甲氧基）-N-(3, 5-二氯-1-氧化吡啶-4-基）-5-甲 氧基吡啶-2-甲酰胺的晶型H的X射線粉末衍射圖（λ Cu)。
[0041] 圖15為本發明的4-(環丙基甲氧基）-N-(3, 5-二氯-1-氧化吡啶-4-基）-5-甲 氧基吡啶-2-甲酰胺的晶型I的X射線粉末衍射圖（λ Cu)。

【發明內容】

[0042]
[0043] 方法
[0044] 本發明的一個方面為4_(環丙基甲氧基）-N_(3, 5-二氯-1-氧化吡 啶-4-基）-5-甲氧基吡啶-2-甲酰胺的所述晶型A至I的制備方法。
[0045] 因此，本發明涉及4-(環丙基甲氧基）-N- (3, 5-二氯-1-氧化吡啶-4-基）-5-甲 氧基吡啶-2-甲酰胺的晶型A至I的特殊制備方法，至少包括在純的有機溶劑、有機溶劑 混合物或者有機溶劑與水的混合物中加熱4-(環丙基甲氧基）-N-(3, 5-二氯-1-氧化吡 啶-4-基）-5-甲氧基吡啶-2-甲酰胺直至溶解；冷卻以誘導結晶；通過過濾回收所得結晶， 并且干燥所述晶型A至I。
[0046] 用于溶解4-(環丙基甲氧基）-N-(3, 5-二氯-1-氧化吡啶-4-基）-5_甲氧基吡 啶-2-甲酰胺的有機溶劑可以為醇，如甲醇、丙醇、乙醇或異丙醇；酯，如乙酸乙酯；芳香族 溶劑，如甲苯；極性溶劑，如乙腈；酮，如丙酮；含硫溶劑如二甲基亞砜；乙醇和水的混合物、 甲醇和水的混合物、四氫呋喃和水的混合物或乙腈和水的混合物。
[0047] 此外，所述方法相對于現有技術披露的那些是特別有利的，因為它不包括任何通 過色譜進行純化的步驟并且因為它以良好的產率和良好的化學純度提供化合物4_(環丙 基甲氧基）-N-(3, 5-二氯-1-氧化吡啶-4-基）-5-甲氧基吡啶-2-甲酰胺的所述晶型A 至I。
[0048] "好的產率"在本發明中是指所述晶型A至I以高于或等于77%的產率獲得。
[0049] 如本文所使用的，"好的化學純度"是指高于或等于99. 5 %的純度。
[0050] 枏據本發明的晶塑A至I
[0051] 本發明提供了式⑴的4_(環丙基甲氧基）-N_(3, 5-二氯-1-氧化吡 啶-4-基）-5-甲氧基吡啶-2-甲