專利名稱：治療放射性纖維化的中藥制劑及其制備方法
技術領域：
本發明是一種治療放射性纖維化的中藥制劑及其制備方法，屬于中藥的技術領域。
背景技術：
放射治療是腫瘤治療的主要手段之一。放射線是把雙刃劍，它既能殺滅腫瘤細胞，同時又可能造成正常組織的損傷，如在胸部腫瘤肺癌、乳腺癌、縱隔淋巴瘤等的放射治療中，肺組織往往會受到一定劑量的照射，造成不同程度的放射損傷。肺的放射損傷有兩種表現形式，即早期的急性放射性肺炎和后期的放射性纖維化。美國放射腫瘤治療協作組放射性損傷評價標準中將發生放療開始后90天內者稱為急性放射性損傷，發生在90天以后者稱為后期放射性損傷。為了達到防治目的，許多發明人及藥品企業做了大量的研究，也提供了一些治療的產品；如專利申請號為98103087.4、名稱為“抗放射性纖維化的藥物”，它對于放射性纖維化有一定的治療效果，但是這份申請組方復雜，處方量大，服用量大，不僅為以后的制劑工藝帶來很多困難，而且其中涉及的瀕危、有效成分不穩定、副作用較大的藥材，藥物的有效性和安全性有隱患，并且成分很高，產品中使用的如肉蓯蓉已被列入我國重點保護植物名錄中，并被列入《瀕危野生動植物種國際貿易公約》附錄II中是受到使用限制的自然資源。

發明內容
本發明的目的在于提供一種治療放射性纖維化的中藥制劑及其制備方法；本發明針對現有技術，根據放射性纖維化發病的原理，采用丹參、雞血藤、玄參、巴戟天、郁金、麥冬配伍做成制劑；本發明的處方量小，成本合理，對于治療放射性纖維化有較好的療效，而且本發明為純中藥制劑，其不良反應小、可供病人長期使用。
本發明是這樣構成的它由丹參15～30份、雞血藤15～30份、玄參10～20份、巴戟天5～15份、郁金5～15份和麥冬5～15份制作而成，或者是相應重量分經提取后得到的取物制作而成。準確的說它由丹參25份、雞血藤25份、玄參15份、巴戟天10份、郁金10份和麥冬10份制作而成，或者是相應重量分經提取后得到的取物制作而成。本發明所述的制劑為注射劑，包括注射液、粉針、凍干粉針、片劑、膠囊劑、軟膠囊劑、微囊劑、顆粒劑、丸劑、散劑、滴丸劑、緩釋制劑、控釋制劑、口服液體制劑、煎膏劑、浸膏劑和膜劑等藥劑學上所有可以接受的劑型。
本發明所述的治療放射性纖維化的中藥制劑的制備方法取丹參、雞血藤、玄參、巴戟天、郁金、麥冬，加水煎煮，合并水煎液，濾過，減壓濃縮，加乙醇沉淀，靜置，清液減壓回收乙醇，再精制、濃縮，干燥后粉碎，然后分別制成不同的制劑。準確的說取丹參、雞血藤、玄參、巴戟天、郁金、麥冬，加水煎煮1～3次，每次0.5～5小時，合并水煎液，濾過，減壓濃縮，加乙醇，使乙醇濃度達60～80％，靜置12～48小時，回收乙醇，干燥，然后分別制成不同的制劑。
本發明所述制劑中的膠囊這樣制備取丹參、雞血藤、玄參、巴戟天、郁金、麥冬，加水煎煮2次，每次2小時，合并水煎液，濾過，減壓濃縮，加乙醇，使乙醇濃度達70％，靜置24小時，回收乙醇，干燥，粉碎，加2％甲基纖維素，加水濕潤后制粒，混勻，裝入膠囊，即得。
本發明所述的片劑這樣制備取丹參、雞血藤、玄參、巴戟天、郁金、麥冬，加水煎煮2次，每次2小時，合并水煎液，濾過，減壓濃縮，加乙醇，使乙醇濃度達70％，靜置24小時，回收乙醇，干燥，粉碎，加入甲基纖維素2％，加水濕潤，制成顆粒，干燥，加入0.3％硬脂酸鎂，壓片，包薄膜衣，即得。
本發明所述的顆粒劑這樣制備取丹參、雞血藤、玄參、巴戟天、郁金、麥冬，加水煎煮2次，每次2小時，合并水煎液，濾過，減壓濃縮，加乙醇，使乙醇濃度達70％，靜置24小時，回收乙醇，干燥，粉碎，加入低取代羥丙基纖維素3％，加水濕潤，制成顆粒，干燥，即得。
本發明所述的注射劑這樣制備取丹參、雞血藤、玄參、巴戟天、郁金、麥冬，加水煎煮2次，每次2小時，合并水煎液，濾過，減壓濃縮，加乙醇，使乙醇濃度達70％，靜置24小時，回收乙醇，干燥，粉碎，加注射用水溶解，用10％氫氧化鈉溶液調節pH值至8.0～8.5，加注射用水及0.1％針用活性炭，混合溶液加熱煮沸，濾過，加入適量注射用氯化鈉并使之溶解；再加入注射用水至一定體積，濾過、灌裝、滅菌，即得。
本發明所述的注射劑這樣制備取丹參、雞血藤、玄參、巴戟天、郁金、麥冬，加水煎煮2次，每次2小時，合并水煎液，濾過，減壓濃縮，加乙醇，使乙醇濃度達70％，靜置24小時，回收乙醇，干燥，粉碎，加注射用水溶解，用10％氫氧化鈉溶液調節pH值至8.0～8.5，加注射用水及0.1％針用活性炭。混合溶液加熱煮沸，濾過，加入適量注射用氯化鈉并使之溶解；加無菌注射用水至全量，真空冷凍干燥或無菌過濾或噴霧干燥或在有機溶媒中重結晶，分裝，密封即得。
本方中，重用丹參活血通經，祛瘀止痛，清心除煩；雞血藤補血，活血，通絡，二者共為君藥；玄參涼血滋陰，瀉火解毒，為臣藥；郁金行氣化瘀、清心解郁，巴戟天補腎陽、強筋骨；麥冬養陰生津、潤肺清心，為佐藥。
與現有技術相比，本發明產品對于放射性纖維化有較好的療效，它的處方簡練，療效穩定可靠，減少了服用量，降低了成分，方便了病人的服用，更有利于患者長期服用；另外，本發明提供的組方中沒有使用國家規定的瀕危藥材，保護了自然資源。
申請人進行了一系列組方實驗，能夠證明本發明提供的藥物具有有效的效果；1號方黃芪、丹參、雞血藤、郁金、玄參、牡蠣、生地、麥冬、肉蓯蓉、巴戟天、山茱萸2號方黃芪、丹參、雞血藤、郁金、玄參、生地、麥冬、肉蓯蓉、巴戟大、山茱萸3號方黃芪、丹參、雞血藤、郁金、玄參、生地、麥冬、巴戟天、山茱萸4號方丹參、雞血藤、郁金、玄參、生地、麥冬、巴戟天、山茱萸5號方丹參、雞血藤、郁金、玄參、麥冬、巴戟天實驗例1對放射性肺損傷保護作用的研究取70只體重180～220的雌性大白鼠隨機分為7個組進入實驗正常對照組、單純照射組、實驗1組(照射加1號方水提液組)、實驗2組(照射加2號方水提液組)、實驗3組(照射加3號方水提液組)、實驗4組(照射加4號方水提液組)、實驗5組(照射加本發明5號方水提液組)，每組動物10只。加藥組于照射前一周口服給藥，一天一次(0.3g/kg)。大鼠在麻醉后用4MV的X射線、3.5cm×3.5cm的照射野、右全肺單次照射28Gy。對照組給予同量的麻醉。
(1)呼吸頻率改變與生存情況用呼吸頻率記錄機記錄呼吸頻率每2周1次，當出現呼吸困難(220～250次/min)和體重下降13％左右時，終止實驗觀察；否則在6個月后終止觀察。肺組織用生理鹽水沖洗后，稱重右肺上葉，用于羥脯胺酸含量的檢測；
表1 各組動物呼吸頻率(次/min)變化情況不同時間(周)的呼吸頻率(次/min)組別 0 4 8 10 12正常對照組 109.6±3.1 108.7±2.5 108.9±2.3 109.2±2.9 108.5±3.4單純照射組 108.2±2.6 108.9±2.9 175.3±4.8 169.5±5.2 176.2±3.8實驗1組108.7±2.8 108.5±3.2 149.8±5.6 139.4±4.1 161.4±4.9實驗2組109.8±2.5 109.2±3.5 146.1±5.9 138.7±5.4 157.7±3.5實驗3組109.3±3.3 109.8±2.6 143.2±6.3 136.5±3.8 155.3±5.2實驗4組110.2±2.1 109.5±3.5 143.1±4.7 136.1±4.6 154.6±3.7實驗5組108.5±3.0 108.7±2.1 142.7±3.6 134.2±3.4 154.2±4.3(2)血漿TGF-β1檢查實驗1組照射加1號方膠囊劑組實驗2組照射加2號方膠囊劑組實驗3組照射加3號方膠囊劑組實驗4組照射加4號方膠囊劑組實驗5組照射加5號方膠囊劑組每2周從大鼠尾靜脈獲取100～150μl血漿標本用于TGF-β1水平的檢測。用濃度為3ng/ml的TGF-β1單抗MAB-240滴加96孔盤，用2.5mol/L醋酸與10mol/L尿素和2.7mol/LNaOH與1mol/LHepes激活和游離血漿內的TGF-β1。然后，樣本和對照分別加入每個孔，室溫下孵化2h，用含有體積分數為0.01吐溫-20的體積分數為0.0005磷酸緩沖液沖洗，之后加入TGF-β1單抗BAF-240，室溫下孵化20min，沖洗3次后加入1∶150的顯色液室溫下20～25min，而后加50μl的4mol/L硫酸終止反應，15～20min后，用450μm波長測取測量值。每半月觀察血漿TGF-β1水平的變化，其結果見表2。
表2血漿TGF-β1水平變化情況不同時間(個月)的血漿TGF-β1水平(ng/ml)組別 0 0.5 1 1.5 2正常對照組 1.16±0.17 1.17±0.15 1.15±0.21 1.17±0.16 1.16±0.23單純照射組 1.15±0.21 1.76±0.26 1.78±0.29 3.12±0.46 1.19±0.25實驗1組1.16±0.19 1.33±0.24 1.43±0.31 1.35±0.29 1.19±0.22實驗2組1.15±0.15 1.31±0.21 1.32±0.26 1.33±0.32 1.18±0.35實驗3組1.18±0.14 1.31±0.28 1.32±0.34 1.31±0.24 1.18±0.31實驗4組1.17±0.23 1.29±0.25 1.30±0.25 1.31±0.32 1.17±0.26實驗5組1.16±0.22 1.28±0.31 1.30±0.21 1.29±0.22 1.16±0.32實驗結果表明，本發明處方精簡，治療放射性纖維化的療效明顯。
實驗例2成本比較
①藥用牡蠣為牡蠣科動物長牡蠣、大連灣牡蠣或近江牡蠣的貝殼，其有效成分不易煎出，溶出度差，而且加入該藥，服藥量較大，且服用次數較多。
表3 制劑服用量的比較組別 規格(g/片)日服藥次數次服藥量(片/次)日服生藥量(g)1號方片劑組 0.453 3 8.3252號方片劑 0.402 3 4.650②肉蓯蓉為著名的補藥之一，但是近年來在我國由于對肉蓯蓉不合理的極度采挖和對其寄主梭梭的大量砍伐，不但造成荒漠區生態環境和植被的嚴重破壞，而且促使肉蓯蓉這一名貴中藥資源瀕臨枯竭，因此肉蓯蓉已被列入我國重點保護植物名錄中，并被列入《瀕危野生動植物種國際貿易公約》附錄II。本發明2號方的基礎上組成5號方，制劑成本(1000片)比較見表4。
表4制劑成本比較組方 規格g/片 藥材總量/g 藥材總成本/元 日服藥/次 次服藥/片 日服生藥量/g1號方片劑 0.45 925 23.62 33 8.3255號方片劑組 0.35 475 13.80 32 2.850實驗結果表明，本發明組方制劑藥效良好，而且降低了制劑的成本，方便病人的服用，同時使制劑的質量更穩定，更易控制。
具體的實施方式本發明的實施例1稱取丹參25份、雞血藤25份、玄參15份、巴戟天10份、郁金10份、麥冬10份取丹參、雞血藤、玄參、巴戟天、郁金、麥冬，加水煎煮2次，每次2小時，合并水煎液，濾過，減壓濃縮，加乙醇，使乙醇濃度達70％，靜置24小時，回收乙醇，干燥，粉碎，加2％甲基纖維素，加水濕潤后制粒，混勻，裝入膠囊，即得膠囊劑，本產品口服、一日三次、每次2粒。
本發明的實施例2稱取丹參25份、雞血藤25份、玄參15份、巴戟天10份、郁金10份、麥冬10份取丹參、雞血藤、玄參、巴戟天、郁金、麥冬，加水煎煮2次，每次2小時，合并水煎液，濾過，減壓濃縮，加乙醇，使乙醇濃度達70％，靜置24小時，回收乙醇，干燥，粉碎，加入甲基纖維素2％，加水濕潤，制成顆粒，干燥，加入0.3％硬脂酸鎂，壓片，包薄膜衣，即得片劑。
本發明的實施例3稱取丹參30份、雞血藤30份、玄參20份、巴戟天15份、郁金15份、麥冬15份取丹參、雞血藤、玄參、巴戟天、郁金、麥冬，加水煎煮3次，每次5小時，合并水煎液，濾過，減壓濃縮，加乙醇，使乙醇濃度達80％，靜置48小時，回收乙醇，加入蒸餾水和糖漿，即得口服液。
本發明的實施例4稱取丹參15份、雞血藤15份、玄參10份、巴戟天5份、郁金5份、麥冬5份取丹參、雞血藤、玄參、巴戟天、郁金、麥冬，加水煎煮0.5小時，合并水煎液，濾過，減壓濃縮，加乙醇，使乙醇濃度達60％，靜置12小時，回收乙醇，干燥，制丸，即得丸劑。
本發明的實施例5稱取丹參30份、雞血藤30份、玄參20份、巴戟天15份、郁金15份、麥冬15份取丹參、雞血藤、玄參、巴戟天、郁金、麥冬，加水煎煮2次，每次2小時，合并水煎液，濾過，減壓濃縮，加乙醇，使乙醇濃度達70％，靜置24小時，回收乙醇，干燥，粉碎，加入低取代羥丙基纖維素3％，加水濕潤，制成顆粒，干燥，即得顆粒劑。
本發明的實施例6稱取丹參30份、雞血藤30份、玄參20份、巴戟天15份、郁金15份、麥冬15份取丹參、雞血藤、玄參、巴戟天、郁金、麥冬，加水煎煮2次，每次2小時，合并水煎液，濾過，減壓濃縮，加乙醇，使乙醇濃度達70％，靜置24小時，回收乙醇，干燥，粉碎，加注射用水溶解，用10％氫氧化鈉溶液調節pH值至8.0～8.5，加注射用水及0.1％針用活性炭，混合溶液加熱煮沸，濾過，加入適量注射用氯化鈉并使之溶解；再加入注射用水至一定體積，濾過、灌裝、滅菌，即得注射液。
本發明的實施例7稱取丹參30份、雞血藤30份、玄參20份、巴戟天15份、郁金15份、麥冬15份取丹參、雞血藤、玄參、巴戟天、郁金、麥冬，加水煎煮2次，每次2小時，合并水煎液，濾過，減壓濃縮，加乙醇，使乙醇濃度達70％，靜置24小時，回收乙醇，干燥，粉碎，加注射用水溶解，用10％氫氧化鈉溶液調節pH值至8.0～8.5，加注射用水及0.1％針用活性炭。混合溶液加熱煮沸，濾過，加入適量注射用氯化鈉并使之溶解；加無菌注射用水至全量，真空冷凍干燥或無菌過濾或噴霧干燥或在有機溶媒中重結晶，分裝，密封即得粉針劑。
權利要求
1.一種治療放射性纖維化的中藥制劑，其特征在于它由丹參15～30份、雞血藤15～30份、玄參10～20份、巴戟天5～15份、郁金5～15份和麥冬5～15份制作而成，或者是相應重量分經提取后得到的取物制作而成。
2.按照權利要求1所述的治療放射性纖維化的中藥制劑，其特征在于它由丹參25份、雞血藤25份、玄參15份、巴戟天10份、郁金10份和麥冬10份制作而成，或者是相應重量分經提取后得到的取物制作而成。
3.按照權利要求1或2所述的治療放射性纖維化的中藥制劑，其特征在于本發明所述的制劑為注射液、粉針、凍干粉針、片劑、膠囊劑、軟膠囊劑、微囊劑、顆粒劑、丸劑、散劑、滴丸劑、緩釋制劑、控釋制劑、口服液體制劑、煎膏劑、浸膏劑和膜劑等藥劑學上所有可以接受的劑型。
4.如權利要求1-3中任意一項所述的治療放射性纖維化的中藥制劑的制備方法，其特征在于取丹參、雞血藤、玄參、巴戟天、郁金和麥冬，加水煎煮，合并水煎液，濾過，減壓濃縮，加乙醇沉淀，靜置，清液減壓回收乙醇，再精制、濃縮，干燥后粉碎，然后分別制成不同的制劑。
5.按照權利要求4所述的治療放射性纖維化的中藥制劑的制備方法，其特征在于取丹參、雞血藤、玄參、巴戟天、郁金、麥冬，加水煎煮1～3次，每次0.5～5小時，合并水煎液，濾過，減壓濃縮，加乙醇，使乙醇濃度達60～80％，靜置12～48小時，回收乙醇，干燥，然后分別制成不同的制劑。
6.按照權利要求4或5所述的治療放射性纖維化的中藥制劑的制備方法，其特征在于所述制劑中的膠囊這樣制備取丹參、雞血藤、玄參、巴戟天、郁金、麥冬，加水煎煮2次，每次2小時，合并水煎液，濾過，減壓濃縮，加乙醇，使乙醇濃度達70％，靜置24小時，回收乙醇，干燥，粉碎，加2％甲基纖維素，加水濕潤后制粒，混勻，裝入膠囊，即得。
7.按照權利要求4或5所述的治療放射性纖維化的中藥制劑的制備方法，其特征在于所述制劑中的片劑這樣制備取丹參、雞血藤、玄參、巴戟天、郁金、麥冬，加水煎煮2次，每次2小時，合并水煎液，濾過，減壓濃縮，加乙醇，使乙醇濃度達70％，靜置24小時，回收乙醇，干燥，粉碎，加入甲基纖維素2％，加水濕潤，制成顆粒，干燥，加入0.3％硬脂酸鎂，壓片，包薄膜衣，即得。
8.按照權利要求4或5所述的治療放射性纖維化的中藥制劑的制備方法，其特征在于所述制劑中的顆粒劑這樣制備取丹參、雞血藤、玄參、巴戟天、郁金、麥冬，加水煎煮2次，每次2小時，合并水煎液，濾過，減壓濃縮，加乙醇，使乙醇濃度達70％，靜置24小時，回收乙醇，干燥，粉碎，加入低取代羥丙基纖維素3％，加水濕潤，制成顆粒，干燥，即得。
9.按照權利要求4或5所述的治療放射性纖維化的中藥制劑的制備方法，其特征在于所述制劑中的注射劑這樣制備取丹參、雞血藤、玄參、巴戟天、郁金、麥冬，加水煎煮2次，每次2小時，合并水煎液，濾過，減壓濃縮，加乙醇，使乙醇濃度達70％，靜置24小時，回收乙醇，干燥，粉碎，加注射用水溶解，用10％氫氧化鈉溶液調節pH值至8.0～8.5，加注射用水及0.1％針用活性炭，混合溶液加熱煮沸，濾過，加入適量注射用氯化鈉并使之溶解；再加入注射用水至一定體積，濾過、灌裝、滅菌，即得。
10.按照權利要求4或5所述的治療放射性纖維化的中藥制劑的制備方法，其特征在于所述制劑中的注射劑這樣制備取丹參、雞血藤、玄參、巴戟天、郁金、麥冬，加水煎煮2次，每次2小時，合并水煎液，濾過，減壓濃縮，加乙醇，使乙醇濃度達70％，靜置24小時，回收乙醇，干燥，粉碎，加注射用水溶解，用10％氫氧化鈉溶液調節pH值至8.0～8.5，加注射用水及0.1％針用活性炭。混合溶液加熱煮沸，濾過，加入適量注射用氯化鈉并使之溶解；加無菌注射用水至全量，真空冷凍干燥或無菌過濾或噴霧干燥或在有機溶媒中重結晶，分裝，密封即得。
全文摘要
本發明是一種治療放射性纖維化的中藥制劑及其制備方法，它是取丹參、雞血藤、玄參、巴戟天、郁金和麥冬，通過水煮、醇提等方法制取提取物后分別制成不同的制劑，如注射制劑、片劑、膠囊劑等；產品主要用在對于放射性纖維化的治療，它的處方簡練，療效穩定可靠，減少了服用量，降低了成分，方便了病人的服用，更有利于患者長期服用；另外，本發明提供的組方中沒有使用國家規定的瀕危藥材，保護了自然資源。
文檔編號A61P43/00GK1679764SQ20051002034
公開日2005年10月12日 申請日期2005年2月1日 優先權日2005年2月1日
發明者周霞 申請人:貴陽云巖西創藥物科技開發有限公司