一種鼠李糖脂在制備抗纖維化藥物制劑中的用圖
【技術領域】
[0001] 本發明屬于表面化學和醫學的交叉領域，涉及一種鼠李糖脂在制備抗纖維化藥物 制劑中的用途。
【背景技術】
[0002] 鼠李糖脂是一種由假單胞菌屬種（Pseudomonas spp)產生的糖脂類生物表面活性 劑，由鼠李糖基與羥基脂肪酸以共價鍵的形式組成，其分子結構如圖1所示。
[0003] 鼠李糖脂具有諸多的應用。如在石油工業中，鼠李糖脂可用于原油回收，原油輸送 以及三次采油等。在環境修復領域，鼠李糖脂的應用研究包括螯合重金屬離子和降解難溶 有機物等。在化妝品工業中，鼠李糖脂被用作驅蟲劑、抗酸劑、抗頭皮肩洗滌劑、隱形眼鏡溶 液、除臭劑和牙膏等。在食品工業中，鼠李糖脂可作為食品添加劑。在農業領域，鼠李糖脂 的應用包括作為農藥助劑以及植物抗菌劑。
[0004] 近年來，鼠李糖脂的生理和藥理活性也被逐漸發現。在皮炎病的治療中，有研究者 以四種皮炎患者為實驗對象，給予添加1% (w/v)鼠李糖脂的軟膏劑治療，外敷兩周后其皮 炎癥狀消失。在皮膚傷口愈合方面，鼠李糖脂也顯示出了良好的效果。在臨床實驗中，靜脈 曲張性潰瘍、慢性褥瘡等病人，在給予1% (w/v)或者0.1% (w/v)的鼠李糖脂軟膏劑治療 后，都能在一個月左右修復皮膚表面潰瘍。Goran Piljac等將鼠李糖脂在慢性皮膚病方面 的應用申請了專利。對于燙傷、放射燒傷的大鼠或人，鼠李糖脂可以加速傷口愈合（一個月 左右），而不加鼠李糖脂組則需要一個半月的更長時間。這些有關鼠李糖脂在治療真菌感染 或促傷口愈合的有益效果主要體現于其強的抑制細菌、真菌的生長，即俗稱抗炎作用。對于 鼠李糖脂的安全性，美國環境保護局（USEPA)已免除對鼠李糖脂的系列毒性測試，認為無 環境毒性，且其報告表明在5g/kg的高口服給藥劑量下，鼠李糖脂無大鼠毒性。
[0005] 組織或器官纖維化是一種階段性病理狀態的總稱，可導致產生系統性硬化、特發 性肺纖維化、肝硬化、進展性腎病、心血管纖維化等。其病因復雜，且幾乎涉及到全身的各個 部位。然而，至今纖維化的治療手段非常有限，器官移植是治療纖維化晚期的唯一有效方 法，該方法受器官供體嚴重不足的限制，另外高昂的治療費用以及并發癥也成為該治療手 段的桎梏。至今，已進入臨床的抗纖維化藥物主要體現在預防纖維化（阻斷或減弱肌成纖 維細胞），而不能對已發生的纖維化組織或器官進行逆轉。目前，廣為接受的是，纖維化形成 過程歸因于肌成纖維細胞（myofibroblast)在組織與器官修復中大量地持續性存在。肌成 纖維細胞一方面大量合成膠原等胞外基質，另一方面合成和分泌細胞因子，促實質細胞凋 亡而加速自身分化、增殖，加劇纖維化程度。研究表明，肌成纖維細胞兼具成纖維細胞和平 滑肌細胞的結構和功能特征，能特征性表達α-平滑肌肌動蛋白（α-SM)，具有很強的合 成分泌膠原蛋白能力和收縮特性。肌成纖維細胞主要由四種細胞（成纖維細胞、骨髓間質 干細胞、內皮細胞和上皮細胞）在TGF-β 1等細胞因子的存在下誘導轉化而成。
[0006] 至今為止，尚未見鼠李糖脂特異性抑制肌成纖維細胞的報道，相應地未見鼠李糖 脂曾用作抗纖維化藥物。

【發明內容】

[0007] 本發明的目的在于針對現有技術的不足，提出一種鼠李糖脂在制備抗纖維化藥物 制劑中的用途。
[0008] 本發明是通過以下技術方案來實現的：一種鼠李糖脂在制備抗纖維化藥物制劑中 的用途。
[0009] 進一步地，所述抗纖維化藥物制劑通過以下方法制備得到：將鼠李糖脂與助 劑混合均勻后，制備得到抗纖維化藥物制劑，鼠李糖脂在抗纖維化藥物制劑中的濃度為 10-2000mg/kg，所述助劑由無菌水、凡士林、淀粉中的一種或多種按照任意配比混合組成。
[0010] 進一步地，所述鼠李糖脂的作用濃度為10_2000mg/kg，作用次數為1-100次，作用 時間間隔為2小時-24小時。
[0011] 本發明的有益效果是：本申請發明人通過大量研究發現，鼠李糖脂還具有本選擇 性殺死肌成纖維細胞的獨特性質。基于這一性質，本發明將其開發用于抗細胞、組織或器官 纖維化的藥物制劑，該制劑具有抗纖維化的作用，可緩解晚期纖維化，阻斷纖維化進程，從 而幫助器官自主修復。
【附圖說明】
[0012] 圖1為雙鼠李糖脂（A，B)和單鼠李糖脂（C，D)的化學結構式示意圖；
[0013] 圖2為雙鼠李糖脂對A549及其誘導肌成纖維細胞的不同細胞毒性示意圖；
[0014] 圖3為雙鼠李糖脂選擇性殺死肌成纖維細胞，圖中RO、R20、R30分別代表雙鼠李糖 脂濃度為 〇mg/L、20mg/L、30mg/L。
【具體實施方式】
[0015] 本發明公開鼠李糖脂在制備抗纖維化藥物制劑中的用途。抗纖維化藥物制劑的制 備方法為：將鼠李糖脂與助劑混合均勻后成為抗纖維化藥物制劑，其中，鼠李糖脂的濃度為 10-2000mg/kg，所述助劑由無菌水、凡士林、淀粉中的一種或多種按照任意配比組成。制劑 形式為噴霧劑、外敷藥膏、靜脈注射劑或口服膠囊；該制劑可作用于纖維化器官，包括皮膚、 肝臟、肺臟、心臟、腎臟和角膜等；根據需要，鼠李糖脂的作用濃度可以為10-2000mg/kg，即 每千克人體或動物體需要10_2000mg的鼠李糖脂，作用次數為1-100次，作用時間間隔為2 小時-24小時。
[0016] 下面結合實施例對本發明所述的應用做進一步說明。
[0017] 實施例1 :雙鼠李糖脂對肺上皮細胞經TGF-β 1誘導產生的肌成纖維細胞具有特 異性的細胞毒性。
[0018] 在肺上皮細胞Α549的無血清懸浮培養（所用培養基為DMEM低糖培養基，含L-谷 氨酰胺2mM、青霉素 lOOU/mL和鏈霉素100 μ g/mL)中，采用TGF-β 1誘導生成肌成纖維細 胞，該細胞經熒光免疫染色以及蛋白印跡法證明表達特征的α-SM蛋白。將所得到的肌成 纖維細胞與肺上皮成纖維細胞加入含l〇mg/Kg雙鼠李糖脂的培養基中，采用顯微鏡觀察這 兩種細胞在24h內的形態變化，如圖2所示，肺上皮A549細胞在此期間未表面出任何形態 變異，而肌成纖維細胞在IOh就出現膜泡，說明其細胞質膜已完全脫離富含肌動蛋白的皮 層細胞骨架。而在18h，肌成纖維細胞因細胞膜破裂、胞質發生外泄而死亡。這說明雙鼠李 糖脂具有選擇性殺死肌成纖維細胞作用。
[0019] 實施例2 :單鼠李糖脂對人