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葡糖腦苷脂治療疾病的制作方法

文(wen)檔序號:1093378閱讀:500來源:國知局

專利名稱::葡糖腦苷脂治療疾病的制作方法葡糖腦苷脂治療疾病相關專利申請的參考本申請是2003年2月27日提交的題為"通過控制中間代謝產物水平調節免疫反應(RegulationofImmuneResponsesbyManipulationofIntermediaryMetaboliteLevels)"的美國專利申請號10/375,906的部分延續。上述專利申請的內容全部被納入本文作為參考。發明領域本申請涉及未天然產生的哺乳動物中間代謝產物或T細胞受體配體,優選葡糖腦苷脂,在哺乳動物對象中治療免疫介導或免疫相關疾病或紊亂、感染性疾病、代謝紊亂和癌癥中的應用。所有專利、專利申請、專利出版物、科學論文等的納入被納入本文作為參考,以更全面地描述本發明所屬領域的狀態。發明背景已描述了各種在哺乳動物對象中治療免疫相關或免疫介導紊亂或疾病、感染性疾病、代謝紊亂和丙酮類型的癌癥的方法。這些方法之一涉及調節對象的免疫反應。這包括使用能產生和應用一種稱為選擇性免疫下調(SIDR)的新型且意想不到的免疫調節方法或方法組合以下調免疫應答系統。免疫調節是對象的免疫系統中響應試劑、操作和方法的引入人工誘導的變異體。這些方法已在1997年2月28日提交的美國專利申請號08/808,629、2003年3月4日提交的美國專利申請號10/377,628、2003年3月4日提交的美國專利申請號10/377,603、1997年2月28日提交的美國專利申請號09/447,704、2001年5月9日提交的美國專利申請號10/385,440和1999年7月16日提交的美國專利申請號09/356,294中詳細描述。所有上述專利的全部內容被納入本申請作為參考,還可與本發明聯用。其它方法描述了馴化或處理細胞在治療多種疾病中的應用。具體地說,這些方法涉及操縱對象中的NKT細胞群,以調節Th1/Th2平衡轉向抗炎和致炎細胞因子產生細胞。這些方法的詳細描述已在Yaronllan等,2003年6月25日提交的題為"馴化的NKT細胞及其在治療免疫相關疾病中的應用"的美國專利申請(尚未給予申請號)、2001年12月24日提交的PCT申請號IL01/01197和2003年2月27日提交的美國專利申請號10/375,906中描述。所有上述專利的全部內容被納入本申請作為參考,還可與本發明聯用。本發明提供一種在哺乳動物對象、優選人類對象中治療免疫相關或免疫介導紊亂或疾病、感染性疾病、代謝紊亂和不同類型的癌癥的的新型方法。該方法涉及給予對象一種中間代謝產物或T細胞受體配體。本文所述其它方法與納入本文作為參考的現有專利申請中公開的其它方法一起應用該給藥步驟。這些方法如下詳細所述。本發明使用中間代謝產物或T細胞受體配體治療疾病。中間代謝產物或T細胞受體配體可包括脂質或綴合的生物分子。綴合的生物分子包括除抗體、細胞因子或激素外的糖脂、脂蛋白、載脂蛋白或糖蛋白。糖脂可包括單糖神經酰胺。單糖神經酰胺可包括葡糖神經酰胺或半乳糖神經酰胺。葡糖神經酰胺是一種未天然來源的糖脂,包含結合葡萄糖的神經酰胺。作為鞘氨醇和脂肪酸,神經酰胺是所有鞘脂都具有結構單元。鞘脂具有多種細胞功能。這包括膜結構成分和參與細胞信號轉導(Sullard等,2000JournalofMassSpectrometry35:347-353)。葡糖神經酰胺由葡糖神經酰胺合酶制得,兩分子結合在一起(見圖1和圖2)。葡糖神經酰胺的例子包括葡糖腦苷脂、或葡糖腦苷脂類似物或衍生物。遺傳性疾病髙歇氏病的特征是葡糖神經酰胺的累積。在通過適當的酶療法治療該疾病的過程中,過量的葡糖神經酰胺降解。在治療過程中,與丙型肝炎病毒感染相關的慢性活動性肝炎加劇。另外,某些患者(患前驅性糖尿病)的糖尿病發展,發生ll型糖尿病。這些觀察還直接證實,在人對象中,葡糖神經酰胺水平調節免疫介導或免疫調節紊亂或疾病的發生。發明概述本發明涉及使用一種未天然來源的哺乳動物中間代謝產物或T細胞受體配體在哺乳動物對象中治療免疫介導或免疫相關疾病或紊亂、感染性疾病、代謝紊亂和癌癥。在優選的實施方式中,這些哺乳動物對象是人類。本發明提供一種在哺乳動物對象中治療疾病的方法,該方法包括給予對象有效量的哺乳動物中間代謝產物。本發明還提供一種在哺乳動物對象中治療疾病的方法,該方法包括給予所述對象有效量的T細胞受體配體。本發明還提供一種在哺乳動物對象中治療疾病的方法,該方法包括給予所述對象有效量的葡糖腦苷脂。本發明的另一方面提供用于哺乳動物對象中治療疾病的方法,該方法包括離體處理或馴化從哺乳動物對象獲得的細胞。用有效量的中間代謝產物處理或馴化這些細胞。然后再將處理或馴化的細胞給予對象。本發明的另一方面提供用于在哺乳動物對象中治療疾病的方法,該方法包括離體處理或馴化從哺乳動物對象獲得的細胞。用有效量的T細胞受體配體處理或馴化這些細胞。然后再將處理或馴化的細胞給予對象。本發明的再一方面提供用于在哺乳動物對象中治療疾病的方法,該方法包括離體處理或馴化從哺乳動物對象獲得的細胞。用有效量的葡糖腦苷脂處理或馴化這些細胞。然后再將處理或馴化的細胞給予對象。本發明還涉及在哺乳動物對象中治療疾病,包括再給予對象處理或馴化的細胞,和直接給予所述對象有效量的中間代謝產物。本發明提供在哺乳動物對象中治療疾病的方法,該方法包括再給予對象處理或馴化的細胞,和直接給予所述對象有效量的T細胞受體配體。本發明提供在哺乳動物對象中治療疾病的方法,該方法包括再給予對象處理或馴化的細胞,和直接給予所述對象有效量的葡糖腦苷脂。下面將詳細描述本發明的許多其它方面和實施方式。附圖簡要說明圖1說明葡糖腦苷脂的化學結構。圖2說明葡糖神經酰胺的合成途徑。圖3說明葡糖腦苷脂對肝臟酶類的作用。圖4顯示從小鼠制備的肝組織切片。圖5說明葡糖腦苷脂對血清IFNY的作用。圖6說明葡糖腦苷脂對血清IL2的作用。圖7說明葡糖腦苷脂對血清IL12的作用。圖8說明葡糖腦苷脂對血清IL-4的作用。圖9說明葡糖腦苷脂對血清IL10的作用。圖10說明葡糖腦苷脂對肝NKT細胞的作用。圖11說明葡糖腦苷脂對脾NKT細胞的作用。圖12說明葡糖腦苷脂對NKT細胞體外增殖的影響。圖13顯示從結腸制備的組織切片。圖14說明葡糖腦苷脂對目測結腸炎評分的影響。圖15說明葡糖腦苷脂對顯微鏡結腸炎評分的影響。圖16說明葡糖腦苷脂對脾CD4/CD8比率的影響。圖17說明葡糖腦苷脂對肝CD4/CD8比率的影響。圖18說明葡糖腦苷脂對血清細胞因子水平的影響。圖19顯示葡糖腦苷脂治療的葡萄糖耐量試驗。圖20顯示葡糖腦苷脂治療的葡萄糖耐量試驗。圖21顯示葡糖腦苷脂對腫瘤大小的作用。發明詳述本發明提供在哺乳動物對象中治療疾病的方法,該方法包括給予對象有效量的中間代謝產物。中間代謝產物包括但不限于T細胞受體配體、脂質、極性脂質、綴合的生物分子、糖脂、脂蛋白、載脂蛋白、糖蛋白、單糖或多糖、神經酰胺、葡糖神經酰胺、半乳糖神經酰胺、葡糖腦苷脂、葡糖腦苷脂類似物或衍生物、鞘氨醇、鞘脂或神經酰胺。在本發明一個優選的實施方式中,哺乳動物對象是人。本發明提供治療疾病的方法,該方法包括離體馴化或處理從待治療的對象或從其它對象獲得的調節、免疫調節或NKT細胞。在中間代謝產物、抗原或表位、抗原呈遞細胞或其任意組合的存在下,處理或馴化細胞。然后再給予對象處理或馴化的細胞。可通過過繼轉移給予對象這些細胞。除上述涉及離體處理或馴化細胞的方法外,本發明還提供一種方法,該方法通過由多種途徑直接給予待治療對象有效量的中間代謝產物、抗原呈遞細胞、抗原或表位或其任意組合完成離體處理或馴化。也可通過僅直接給予有效量的中間代謝產物、抗原呈遞細胞、抗原或表位或其任意組合來治療疾病。用于治療疾病的治療組合物可包含有效量的中間代謝產物、抗原呈遞細胞、抗原或表位或其任意組合。上述任何方法治療疾病可導致調節、免疫調節或NKT細胞的數量或功能改變。這種改變包括減少、抑制、或降低細胞的數量或功能。抑制可通過CD1d分子活化因子的競爭性取代引起。改變還包括剌激或升高行不得數量或功能。刺激可通過CD1d分散活化因子的結合增加而引起。疾病的治療還可導致細胞因子應答的改變。這些反應中可涉及免疫系統中的任何細胞因子。改變可導致致炎或抗炎反應。由于一些細胞因子增加的同時另一些細胞因子降低,也可同時存在致炎和抗炎反應。治療疾病的另一種結果是對象中調節、免疫調節或NKT細胞分布的改變。這種改變也可通過外周/肝內T細胞比率的改變而實現。另一種結果還包括肝內CD8+T細胞俘獲的改變。肝內俘獲可增加或降低。結果還包括脾內T細胞俘獲的改變,所述改變可增加或降低。本發明還提供兩個體外篩選試驗,用于篩選給予對象以治療疾病的中間代謝產物的類似物或衍生物。第一個試驗包括體外提供來自待治療對象或其它對象的調節、免疫調節或NKT細胞,抗原呈遞細胞及中間代謝產物的類似物或衍生物。如果鑒定到調節、免疫調節或NKT細胞增殖降低,那么該特定類似物或衍生物可治療疾病。第二個試驗包括在第一試管中提供調節、免疫調節或NKT細胞和BSA;第二試管中,調節、免疫調節或NKT細胞及中間代謝產物的類似物或衍生物;第三試管中,調節、免疫調節或NKT細胞、抗原呈遞細胞和BSA;第四試管中,調節、免疫調節或NKT細胞、抗原呈遞細胞和中間代謝產物的類似物或衍生物。如果在第四試管中發現最少量的調節、免疫調節或NKT細胞增殖,那么該特定類似物或衍生物可治療疾病。下面描述了實施本發明的方法,支持的實驗結果和結果的進一步解釋。實施例11葡糖腦苷脂治療伴刀豆球蛋白-A肝炎材料和方法試劑伴刀豆球蛋白A購自美國Worthington生物化學公司。動物試驗5組雄性Balb/C小鼠(n-6/組)。血清轉氨酶測定通過自動市售試劑盒(KodakSMA)測定血清ALT和AST血漿活性。肝組織學檢査研究小鼠肝臟組織切片,以確定肝損傷水平。將每只小鼠的各肝片段固定在10%緩沖甲醛并包埋在石蠟中用于組織學分析。用蘇木精/伊紅染色切片,并進行組織學評價。測定細胞因子水平對所有組的小鼠取血,14,000rpm下離心。用Genzyme診斷試劑盒(GenzymeDiagnostics,MA)通過"夾心"ELISA法測定血清IFNy、IL2、IL4、IL10和IL-12水平。脾和肝淋巴細胞分離按照前述分離脾細胞并除去紅血球[Vicari,A.P.等,ImmunologyToday17(2):71(1996)]。在該項研究結束時,按照前述稍有改進的方法從所有組的小鼠中分離肝內淋巴細胞[Vicari等,(1996),同前;Bleicher,P.A.等,Science250:679-682(1990)]。隔膜上方切割下腔靜脈并用5ml冷的PBS沖洗肝臟直至其變為蒼白色。除去結締組織和膽囊,將肝臟置于10ml裝有冷無菌PBS的平皿中。肝臟和脾臟經無銹篩網(尺寸60,SigmaChemicalCo.,St丄ouisMO)碾碎。細胞懸浮液置于50ml試管3分鐘并在冷的PBS(1,250Xrpm,10分鐘)中洗滌兩次,棄去碎片。細胞重懸于PBS中,細胞懸浮液過預浸漬在PBS中的尼龍篩網并收集未結合的細胞。細胞在45mlPBS(1,250Xrpm,室溫)中洗滌兩次。為分離肝臟和脾臟淋巴細胞,將20ml的histopague1077(SigmaDiagnostics,St.Louis,MO)緩慢地置于在50ml試管中懸浮于7mlPBS中的細胞下面。試管于室溫以1,640rpm離心15分鐘。收集位于界面處的細胞,稀釋入50ml試管并用冰冷卻的PBS洗滌兩次(1,250rpm,10分鐘)。每個小鼠肝臟約回收1乂106個細胞。臺盼藍染色的存活率大于95%。分離了所有實驗組所有動物的脾細胞和肝臟相關淋巴細胞。用于測定外周血中NKT淋巴細胞的流式細胞術分析肝內和脾內淋巴細胞分離后立即以三復管2-5乂104個細胞/500|11PBS放入Falcon2052試管中,與4ml1%PBS孵育10分鐘,1400rpm離心5分鐘。細胞重懸于10pl具有抗NK1.1和抗CD3抗體的FCS(Pharmingen,USA)中并每隔10分鐘攪拌30分鐘。細胞在"/。BSA中洗滌兩次并保持在《C直至讀數。對照組僅加入5^1%BSA。使用熒光激活的細胞分選儀(FACSTARplus,BectonDickinson)對各組的1x104個細胞進行分析細胞分選。僅計數活細胞,非抗體處理的淋巴細胞的背景熒光從獲得的水平中扣除。閘門設置為正向-和側面散射以排除死細胞和紅細胞。用Consort30雙色輪廓圖程序(BectonDickinson,Oxnard,CA)或CELLQuest程序分析數據。實施例1通過抑制NKT調節淋巴細胞,葡糖腦苷脂對伴刀豆球蛋白-A肝炎的改善為評價葡糖腦苷脂對伴刀豆球蛋白-A(Con-A)誘導的肝炎的免疫調節作用,研究了5組Balb/C小鼠,每組6只。分別在靜脈內給予500|jgCon-A之前2小時和之后2小時,用1叩葡糖腦苷脂腹膜內處理組A和組B。組C小鼠只接受500叩Con-A,不給予葡糖腦苷脂。組D小鼠用1ijg葡糖腦苷脂處理,無Con-A。組E小鼠為原初(naTve)對照。總結在表1中。表1試驗組和對照組組ConA(iv500|jg)葡糖腦苷脂ALT(ip1ng)A+十(ConA前2小時)B++(001八后2小時)C+_D—+E■—用葡糖腦苷脂處理可明顯改善Con-A誘導的肝炎,如圖3中血清AST和ALT水平顯著降低所顯示。組A的ALT水平為57IU。組B和組C的ALT水平分別為420IU和801IU。組A的AST水平為143IU。組B和組C的AST水平分別為559IU和600IU。僅給予葡糖腦苷脂的組D中未顯示AST或ALT水平與組E原初對照組相比的顯著性降低。如表2所示,組A中在給予Con-A之前2顯示用葡糖腦苷脂處理,幾乎所有的活檢中得到正常結果。組B和組C小鼠顯示局部缺血、壞死和凋亡。如圖4所示,與組C的肝臟組織切片相比,組A和組B的肝臟組織切片顯示損傷明顯改善,而組C中存在大量肝細胞損傷和特征性凋亡相關改變。表2葡糖腦苷脂對肝臟病理學的作用A幾乎所有活檢中正常B缺血、壞死、凋亡C缺血、壞死、凋亡D正常E正常圖5顯示葡糖腦苷脂處理可顯著降低IFNy水平。組A約為3,725pg/ml,組C為5,620pg/ml。圖6顯示,葡糖腦苷脂處理的血清IL2水平增加組A約為602pg/ml,組C為206pg/ml。如圖7所示,葡糖腦苷脂處理的血清IL12水平也增加組A約為22,250pg/ml,組C為10,100pg/ml,如圖8和9分別所示,葡糖腦苷脂處理使血清IL4和IL10水平增加。根據圖8,組A的血清IL4水平約為31pg/ml,組C為37pg/ml。根據圖9,組A的血清IL10水平約為8pg/ml,組C為26pg/ml。如圖10所示,葡糖腦苷脂對免疫介導給予的作用與肝內NKT淋巴細胞顯著降低有關。脾內NKT淋巴細胞不發生這種降低(見圖11)。在圖12中,體外研究含各種成分的NKT細胞的增殖。組A含NKT細胞和BSA;組B含NKT細胞和葡糖腦苷脂;組C含NKT細胞、樹突細胞和BSA;組D含NKT細胞、樹突細胞和葡糖腦苷脂。刺激因子從組A到組D降低。這包埋NKT細胞增殖整體降低。葡糖腦苷脂和樹突細胞的存在是NKT細胞減少所必需的。給予葡糖腦苷脂可明顯緩解Con-A肝炎。這種作用伴隨著IFNy響應的顯著降低。這些結果提示,葡糖腦苷脂的作用通過競爭性取代CD1d分子的活化因子,與抑制肝內NKT細胞有關。ll.葡糖腦苷脂處理結腸炎材料和方法動物正常喂養的2-4月齡Balb/c雄性小鼠獲自美國Jackson實驗室并保存在Hadassah-Hebrew大學醫學院的動物中心。用標準實驗室飼料和12-小時白天/黑夜循環保存小鼠。誘導結腸炎通過直腸滴注溶解在100ml50。/o的乙醇中的TNBS,1mg/小鼠,誘導2,4,6-三硝基苯磺酸(TNBS)-結腸炎[Collins,C.等,Eur.丄Immunol.26:3114-3118(1996)。評價葡糖腦苷脂對實驗結腸炎的作用通過檢測以下結腸炎參數評價葡糖腦苷脂結腸炎的臨床評價整個研究中每天觀察腹瀉。結腸炎的目測評分誘導結腸炎后用標準參數進行14天的結腸炎評價[Madsen,K.L等,Gastroenterology"3:151-159(1997);Trop,S.等,H印atology27:746-755(1999)]。測定四個目測參數,即腹瀉;結腸潰瘍程度;腸和腹膜粘連;以及壁厚度。由兩位有經驗的檢査人員對所有參數從0(完全正常)到3(最嚴重)進行雙盲打分。組織損傷級別為進行炎癥的組織學評價,切除遠端結腸組織(最后的10cm)并固定在10%甲醛中。每只小鼠5個石蠟切片,然后通過標準技術用蘇木精-伊紅染色。顯微鏡下對結腸橫斷面炎癥程度半定量評分,從0到4[Madsen等,(1997)同前.;Trop等,H印atology27:746-755(1999)]。0分正常,沒有炎癥表現;1分非常低水平的白細胞浸潤;2分低水平白細胞浸潤;和3分高水平浸潤,伴隨高血管密度和腸壁變厚;4分透壁浸潤,伴隨杯形細胞損失、高血管密度、壁變厚和正常腸結構斷裂。由兩位有經驗的檢查人員進行雙盲評分。脾和肝淋巴細胞的分離按照前述述分離脾細胞和除去紅細胞[Vicari,A.P.等,ImmunologyToday17(2):71(1996)]。在該項研究結束時,按照前述稍有改進的方法從所有組的小鼠中分離肝內淋巴細胞[Vicari等,(1996),同前;Bleicher,P.A.等,Science250:679-682(1990)]。切割隔膜上方的下腔靜脈割并用5ml冷的PBS沖洗肝臟直至其變為蒼白色。除去結締組織和膽囊,將肝臟置于10ml裝有冷的無菌PBS的平皿中。肝臟和脾臟經無銹篩網(規格60,SigmaChemicalCo.,St丄ouisMO)碾碎。細胞懸浮液置于50ml試管3分鐘并在冷的PBS(1,250Xrpm,10分鐘)中洗滌兩次,棄去碎片。細胞重懸于PBS中,細胞懸浮液過預浸漬在PBS中的尼龍篩網并收集未結合的細胞。細胞在45mlPBS(1,250Xrpm,室溫)中洗滌兩次。為分離肝臟和脾臟淋巴細胞,將20ml的histopague1077(SigmaDiagnostics,St.Louis,MO)緩慢地置于在50ml試管中懸浮于7mlPBS中的細胞下。試管于室溫以1,640rpm離心15分鐘。收集位于界面處的細胞,稀釋入50ml試管并用冰冷卻的PBS洗滌兩次(1,250rpm,10分鐘)。每個小鼠肝臟約回收1X10S個細胞。臺盼藍染色的存活率大于95%。分離了所有實驗組所有動物的脾細胞和肝臟相關淋巴細胞。肝內和脾內淋巴細胞的FACS分析NKT、CD4和CD8標記肝內和脾內淋巴細胞分離后立即以三復管2-5X1(^個細胞/500WPBS放入Falcon2052試管中,與4ml1%PBS孵育10分鐘,1400rpm離心5分鐘。使用抗NK1.1、抗CD3、抗CD4和抗CD8的抗體進行淋巴細胞亞群的分析。細胞在1。/。BSA中洗滌兩次并保持在4r直至讀數。對照組僅加入5…1%BSA。使用熒光激活的細胞分選儀(FACSTARplus,BectonDickinson)對各組的1X104個細胞進行分析細胞分選。僅計數活細胞,非抗體處理的淋巴細胞的背景熒光從獲得的水平中扣除。閘門設置為正向-和側面散射以排除死細胞和紅細胞。用Consort30雙色輪廓圖程序(BectonDickinson,Oxnard,CA)或CELLQuest程序分析數據。測定細胞因子水平對所有組的小鼠取血,14,000rpm下離心。用Genzyme診斷試劑盒(GenzymeDiagnostics,MA)通過"夾心"ELISA法測定血清IFNy、IL2、IL4、IL10和IL-12水平。實施例1葡糖腦苷脂改善實驗性結腸炎為評價葡糖腦苷脂在實驗性結腸炎的鼠模型中的免疫調節作用,研究了四組Balb/c小鼠,每組10只小鼠。組A和組B小鼠給予直腸TNBS,組C和組D給予正常鹽水。組B和組D小鼠腹膜內每天給予1.5ijg葡糖腦苷脂,持續9天。總結如表3所示。表3實驗組和對照組<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>如圖14所示,用葡糖腦苷脂處理顯示腹瀉的目測結腸炎評分改善。組A的評分約為0.22,組B評分約為0.5。對結腸潰瘍程度的評分也改善,組A約為0.11,組B約為0.2。對壁厚度的目測評分也有少許改善,組A和組B分別約為2.44和2.56。然而,組A和組B的腸和腹膜粘連增加,評分分別約為2.56和1.4。如圖13和圖15所示,組A(不接受葡糖腦苷脂)具有最高的顯微鏡結腸炎評分,約為3.6,表明炎癥程度最高。組B、C和D具有實際正常的活組織檢查(較低的顯微鏡評分)。組A小鼠與組B小鼠相比目測和顯微鏡結腸炎評分顯著改善表明,這說明給予葡糖腦苷脂可明顯改善結腸炎。葡糖腦苷脂對組C和組D小鼠的作用顯示,脾CD4/CD8比率分別約為3.0和1.89。葡糖腦苷脂對組C和D小鼠的作用顯示,肝CD4/CD8比率分別約為8.8和3.4。組C小鼠(未處理動物)與組D小鼠(葡糖腦苷脂處理的小鼠)上述比率之比分別為0.34和0.65。這些結果表明,外周和肝中NKT細胞減少,外周和肝中CD4/CD8比率降低。因此,葡糖腦苷脂的作用是更多的肝內CD8俘獲。這些結果在圖16和圖17中顯示。葡糖腦苷脂對組A和組B小鼠的作用顯示,脾CD4/CD8比率分別為1.89禾口3.33。葡糖腦苷脂對組A和組B小鼠的作用顯示,肝CD4/CD8比率分別為5.0和5.24。組A小鼠(沒有用葡糖腦苷脂處理的患結腸炎的動物)與組B小鼠(用葡糖腦苷脂處理的結腸炎動物)上述比率之比分別為0.34和0.65。這些結果顯示外周中NKT細胞增加,而肝中NKT細胞不變。外周CD4/CD8比率增加,肝CD4/CD8比率適當增加。這些結果也在圖16和圖17中顯示。葡糖腦苷脂處理導致更多的肝內CD8俘獲。圖18顯示葡糖腦苷脂對血清細胞因子水平的作用。葡糖腦苷脂處理的血清IFNy水平增加。組A約為8.3pg/ml,組B約為27.1pg/ml。葡糖腦苷脂處理的血清TNFy水平也增加組A約為75pg/ml,組B約為103.6pg/ml。葡糖腦苷脂處理的血清IL4水平也增加組A約為5.7pg/ml,組B約為9.1pg/ml。然而,葡糖腦苷脂處理的血清IL10水平降低。組A血清IL10水平約為42.1pg/ml,組B約為21.4pg/ml。葡糖腦苷脂處理緩解結腸炎伴隨著肝內CD8+T細胞俘獲明顯增加。組A葡糖腦苷脂處理的小鼠與組B未處理小鼠相比,外周/肝內004+/008+比率增加85%。給予原初動物葡糖腦苷脂觀察到類似作用組C葡糖腦苷脂處理的小鼠與原初動物相比,外周/肝內CD4VCD8+比率增加61%。雖然葡糖腦苷脂處理可使原初小鼠的外周/肝內NKT細胞比率增加108%,葡糖腦苷脂對TNBS結腸炎的有益作用與該比率的相對降低有關。口服給予15jjg葡糖腦苷脂進行相同的實驗,可得到類似的結果。組A葡糖腦苷脂處理小鼠與未處理組B小鼠相比,目測和顯微鏡結腸炎評分的明顯改善,說明顯著緩解了結腸炎,如表4所示。表4口服給予葡糖腦苷脂治療結腸炎顯微鏡和目測結果。<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>III.葡糖腦苷脂處理非酗酒型脂肪肝材料和方法動物十周齡雄性瘦蛋白缺陷型C57BL/6J小鼠和消瘦的C57BL/6小鼠購自Harlan實驗室并維持在Hadassah-Hebrew大學醫學院動物中心。用標準實驗室飼料和12-小時白天/黑夜循環保存小鼠。葡萄糖耐量試驗口服給予葡萄糖(1克/公斤體重)進行葡萄糖耐量試驗。0'、15'、30'、60'、90'、120'和180'時尾靜脈取血,測定葡萄糖。用Elite葡萄糖測試帶和葡萄糖計檢測葡萄糖水平。脂肪含量的肝MRI檢測使用雙重-回波化學位移梯度-回波磁共振成像(MRI)序列檢測肝脂肪含量,單次探測獲得同相和反相圖像以評價/定量小鼠肝臟中的脂肪。T1-加權反相MRI技術(T1-weightedopposed-phaseMRItechnique)可靈敏地檢測組織中較少量的脂肪。所有MRI用1.5-T系統(SignaLX;GE,Milwaukee,USA)進行。雙重回波MR成像以125毫秒的重復時間(TR)、4和6.5毫秒的雙重回波時間(TE)、80。的脈沖角(flipangle)進行。成像參數包括3mm的截面厚度、13-cm的視野、256*160的矩陣并且獲得了一種信號;使用的是拐點線圈(kneecoil)。在肝臟水平獲得橫向(軸向)和冠狀圖像,截面厚度3mm且無交叉缺口。同相和反相圖像之間信號強度變化的Sl檢測的定量評價按照以前報道所述的方法計算(MitchellDG等,lnvest.Radiol26:1041-1052(1991);TomohiroN等,Radiology218:642-646(2001))。SI指數按照下式計算SI指數=(Slip-SI。p)/Slip,其中Slip是同相圖像上的Sl,SI。p是反相圖像上的SI。Sl指數反映與同相圖像上的Sl相比,反性圖像上的Sl損失的部分。實施例1葡糖腦苷脂對糖尿病的作用為評價葡糖腦苷脂對NASH模型的各種代謝和免疫成分的作用,研究了四組C57bl小鼠,每組12只小鼠。如表5所示,組A和組B小鼠是ob/ob小鼠,組C和組D小鼠不是。組A和組C小鼠每隔一天腹膜內注射100|J|PBS中的1.5|jg,持續14天。組B和組D分別是未處理的原初ob/ob小鼠和C57bl小鼠。表5實驗組和對照組A組注射葡糖腦苷脂的OB/OB小鼠每隔一天ip給予每只小鼠100mIpbs中的1.5|jgb組未處理的原初ob/ob小鼠C組注射葡糖腦苷脂的C57bl小鼠每隔一天ip給予每只小鼠100|jlPBS中的1.5|jgD組未處理的原初C57bl小鼠第14天,對每組中的6只進行葡萄糖耐量試驗。如圖19所示,葡糖腦苷脂處理的組A小鼠比未處理的原初ob/ob小鼠具有更高的葡萄糖耐量。這就提示,注射葡糖腦苷脂改變了ob/ob小鼠的代謝特征,改善其葡萄糖耐量結果,緩解糖尿病狀況。實施例2口服給予葡糖腦苷脂對NASH的作用為評價葡糖腦苷脂對NASH模型各種代謝和免疫成分的作用,研究了四組C57bl小鼠,每組12只小鼠。如表6所示,組A和組B小鼠是ob/ob小鼠,組C和組D小鼠不是。組A和組C小鼠每隔一天腹膜內注射100|jlPBS中的1.5|jg,持續14天。組B和組D分別是未處理的原初ob/ob小鼠和C57bl小鼠。表6<table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table>第14天,對每組中的6只進行葡萄糖耐量試驗。如圖20所示,葡糖腦苷脂處理的組A小鼠比未處理的原初ob/ob小鼠具有更高的葡萄糖耐量。這就提示,通過口服免疫調節誘導的免疫調節改變了ob/ob小鼠的代謝特征,改善其葡萄糖耐量結果,緩解糖尿病狀況。實施例3葡糖腦苷脂對肝脂肪含量的作用為測定葡糖腦苷脂對NASH模型各種代謝和免疫成分的作用,研究了四組C57bl小鼠,每組12只小鼠。如表7所示,組A和組B小鼠是ob/ob小鼠,組C和組D小鼠不是。組A和組C小鼠每隔一天腹膜內注射100|jlPBS中的1.5|jg,持續14天。組B和組D分別是未處理的原初ob/ob小鼠和C57bl小鼠。表7<table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table>為測定肝脂肪含量,試驗第14天對所有組的小鼠進行腹部MRI(表8)。測定肝脂肪含量并記為SI指數(IP-OP/IP)。也測定了以面積表示的肝大小。結果表明葡糖腦苷脂處理使肝脂肪含量降低。葡糖腦苷脂處理的組A小鼠SI指數為0.46,而組B的SI指數為0.54。葡糖腦苷脂處理還可降低肝臟大小。葡糖腦苷脂處理的組A小鼠肝臟面積為20.14,而組B的肝臟面積為24.2。表86組小鼠的MRI肝脂肪含量的計算倌<table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table>這些結果表明葡糖腦苷脂改變了代謝特征,使脂肪俘獲速率降低并在易感哺乳動物肝中降低NASH。IV.葡糖腦苷脂治療黑色素瘤材料和方法動物研究四組C57bl小鼠。組織學檢查檢查小鼠肺組織切片,以確定肺損傷程度。將每只小鼠的單個肺切片固定200480034528.5說明書第19/19頁在10%緩沖甲醛中并包埋在石蠟中,用于組織學分析。用蘇木精/伊紅染色切片,并進行組織學評價。實施例1葡糖腦苷脂對治療黑色素瘤的作用為評價葡糖腦苷脂對黑色素瘤的作用,研究了四組C57bl小鼠,每組8只小鼠。組A和組B皮下給予1X1()S細胞的B16黑色素瘤細胞,組C和組D靜脈內給予1X1C)S細胞的B16黑色素瘤細胞,以誘導黑色素瘤。從第一周的第二天開始,跳過每星期的最后兩天,每天對組A和組C小鼠腹膜內給予1ijg葡糖腦苷脂。組B和組D小鼠只給予鹽水。結果總結在表9中。表9實驗組和對照組<table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table>葡糖腦苷脂處理可明顯改善腫瘤大小。切除腫瘤,然后測定。組a的平均瘤重為1.63土0.82g,組B平均瘤重為2.89土0.01g。腫瘤大小的差異如圖21所示。葡糖腦苷脂處理還可減小肺轉移。固定組C和組D的肺細胞用于組織學分析。組C中肺轉移的平均數為3士1/肺,組D肺轉移的平均數為8土3/肺。權利要求1.一種在哺乳動物對象中治療疾病的方法,所述方法包括給予所述對象有效量的中間代謝產物。2.—種在哺乳動物對象中治療疾病的方法,所述方法包括給予所述對象有效量的T細胞配體。3.如權利要求1或2所述的方法,其特征在于,結果包括所述對象代謝特征的改變。4.如權利要求1或2所述的方法,其特征在于,結果包括葡萄糖耐量增加。5.如權利要求1或2所述的方法,其特征在于,結果包括肝臟脂肪含量降低。6.如權利要求1或2所述的方法,其特征在于,結果包括細胞因子應答改變。7.—種對給予哺乳動物對象以治療疾病的中間代謝產物的類似物或衍生物進行體外篩選試驗的方法,所述方法包括a)體外提供(i)來自所述對象或其它對象的調節、免疫調節或NKT細胞;(ii)抗原呈遞細胞;(iii)所述中間代謝產物的類似物或衍生物;和b)鑒定所述調節、免疫調節或NKT細胞增殖的降低。8.—種對給予哺乳動物對象以治療疾病的中間代謝產物的類似物或衍生物進行體外篩選試驗的方法,所述方法包括a)體外提供(i)第一試管中的調節、免疫調節或NKT細胞和BSA;(ii)第二試管中的調節、免疫調節或NKT細胞及中間代謝產物的所述類似物或衍生物;(iii)第三試管中的調節、免疫調節或NKT細胞、抗原呈遞細胞和BSA;(iv)第四試管中的調節、免疫調節或NKT細胞、抗原呈遞細胞和所述中間代謝產物的類似物或衍生物;b)測定每個所述試管中調節、免疫調節或NKT細胞增殖的量;和c)鑒定所述第四試管中調節、免疫調節或NKT細胞增殖的最少量。9.一種在哺乳動物對象中治療疾病的方法,所述方法包括a)從所述對象或其它對象獲得細胞,所述細胞包含調節、免疫調節或NKT細胞;b)在以下成分的存在下,離體處理或馴化所述細胞(i)中間代謝產物;(ii)與所述疾病相關的抗原或表位,或與免疫介導的炎癥反應相關的抗原或表位;(iii)抗原呈遞細胞;或(iV)上述成分的任意組合;和b)再給予所述對象所述處理或馴化的細胞。10.—種在哺乳動物對象中治療疾病的方法,所述方法包括a)從所述對象或其它對象獲得細胞,所述細胞包含調節、免疫調節或NKT細胞;b)在以下成分的存在下,離體處理或馴化所述細胞(i)中間代謝產物;(ii)與所述疾病相關的抗原或表位,或與免疫介導的炎癥反應相關的抗原或表位;(iii)抗原呈遞細胞;或(iV)上述成分的任意組合;和C)再給予所述對象所述處理或馴化的細胞;和d)給予所述對象(i)有效量的中間代謝產物;(ii)抗原呈遞細胞;(iii)與所述疾病相關的抗原或表位,或與免疫介導的炎癥反應相關的抗原或表位;或(iv)上述成分的任意組合。11.一種在哺乳動物對象中治療疾病的方法,所述方法包括給予所述對象以下成分a)有效量的中間代謝產物;b)抗原呈遞細胞;C)與所述疾病相關的抗原或表位,或與免疫介導的炎癥反應相關的抗原或表位;或d)上述成分的任意組合。12.—種用于在哺乳動物對象中治療疾病的治療組合物,所述組合物包含a)中間代謝產物;b)抗原呈遞細胞;C)與所述疾病相關的抗原或表位,或與免疫介導的炎癥反應相關的抗原或表位;或d)上述成分的任意組合。13.如權利要求1或3-12中任一項所述的方法,其特征在于,所述中間代謝產物包括脂質或綴合的生物分子。14.如權利要求1或3-12中任一項所述的方法,其特征在于,所述中間代謝產物包括任何極性脂質。15.如權利要求13所述的方法,其特征在于,所述綴合的生物分子包括除抗體、細胞因子或激素外的糖脂、脂蛋白、載脂蛋白或糖蛋白。16.如權利要求15所述的方法,其特征在于,所述糖脂包括單糖神經酰胺。17.如權利要求16所述的方法,其特征在于,所述單糖神經酰胺包括葡糖神經酰胺或半乳糖神經酰胺。18.如權利要求17所述的方法,其特征在于,所述葡糖神經酰胺包括葡糖腦苷脂。19.如權利要求17所述的方法,其特征在于,所述葡糖神經酰胺包括葡糖腦苷脂類似物或衍生物。20.如權利要求9-19中任一項所述的方法,其特征在于,所述抗原包括從患有所述免疫相關或免疫介導紊亂或疾病的供體獲得的同種異體抗原、異種抗原、合成抗原、自體抗原、非自體抗原、重組制備的抗原、或它們的任意組合。21.如權利要求7-20中任一項所述的方法,其特征在于,所述抗原呈遞細胞包括樹突細胞或呈遞CD1d受體的樹突細胞。22.—種體外篩選T細胞受體配體的類似物或衍生物的方法,所述方法包括a)體外提供(i)來自所述對象或其它對象的調節、免疫調節或NKT細胞;(ii)抗原呈遞細胞;(iii)所述T細胞受體配體的類似物或衍生物;b)鑒定所述調節、免疫調節或NKT細胞增殖的降低。23.—種對給予哺乳動物對象以治療疾病的T細胞受體配體類似物或衍生物進行體外篩選試驗的方法,所述方法包括a)體外提供(i)第一試管中的調節、免疫調節或NKT細胞和BSA;(ii)第二試管中的調節、免疫調節或NKT細胞及T細胞受體配體的所述類似物或衍生物;(iii)第三試管中的調節、免疫調節或NKT細胞、抗原呈遞細胞和BSA;(iv)第四試管中的調節、免疫調節或NKT細胞、抗原呈遞細胞和所述T細胞受體配體的類似物或衍生物;b)測定每個所述試管中調節、免疫調節或NKT細胞增殖的量;和c)鑒定所述第四試管中調節、免疫調節或NKT細胞增殖的最少量。24.—種在哺乳動物對象中治療疾病的方法,所述方法包括-a)從所述對象或其它對象獲得細胞,所述細胞包含調節、免疫調節或NKT細胞;b)在以下成分的存在下,離體處理或馴化所述細胞(i)T細胞受體配體;(ii)與所述疾病相關的抗原或表位,或與免疫介導的炎癥反應相關的抗原或表位;和(iii)抗原呈遞細胞;或(iv)上述成分的任意組合;和b)再給予所述對象所述處理或馴化的細胞。25.—種在哺乳動物對象中治療疾病的方法,所述方法包括a)從所述對象或其它對象獲得細胞,所述細胞包含調節、免疫調節或NKT細胞;b)在以下成分的存在下,離體處理或馴化所述細胞(i)T細胞受體配體;(ii)與所述疾病相關的抗原或表位,或與免疫介導的炎癥反應相關的抗原或表位;(iii)抗原呈遞細胞;或(iV)上述成分的任意組合;和C)再給予所述對象所述處理或馴化的細胞;和d)給予所述對象(i)有效量的T細胞受體配體;(ii)抗原呈遞細胞;(iii)與所述疾病相關的抗原或表位,或與免疫介導的炎癥反應相關的抗原或表位;或(iv)上述成分的任意組合。26.—種在哺乳動物對象中治療疾病的方法,所述方法包括給予所述對象以下成分a)有效量的T細胞受體配體;b)抗原呈遞細胞;c)與所述疾病相關的抗原或表位,或與免疫介導的炎癥反應相關的抗原或表位;或d)上述成分的任意組合。27.—種用于在哺乳動物對象中治療疾病的治療組合物,所述組合物包含a)T細胞受體配體;b)抗原呈遞細胞;c)與所述疾病相關的抗原或表位,或與免疫介導的炎癥反應相關的抗原或表位;或d)上述成分的任意組合。28.如權利要求2-6或22-27中任一項所述的方法,其特征在于,所述T細胞受體配體包括脂質或綴合的生物分子。29.如權利要求2-6或22-27中任一項所述的方法,其特征在于,所述T細胞受體配體包括任何極性脂質。30.如權利要求28所述的方法,其特征在于,所述綴合的生物分子包括除抗體、細胞因子或激素外的糖脂、脂蛋白、載脂蛋白或糖蛋白。31.如權利要求30所述的方法,其特征在于,所述糖脂包括單糖神經酰胺。32.如權利要求31所述的方法,其特征在于,所述單糖神經酰胺包括葡糖神經酰胺或半乳糖神經酰胺。33.如權利要求32所述的方法,其特征在于,所述葡糖神經酰胺包括葡糖腦苷脂。34.如權利要求32所述的方法,其特征在于,所述葡糖神經酰胺包括葡糖腦苷脂類似物或衍生物。35.如權利要求24-34中任一項所述的方法,其特征在于,所述抗原包括從患有所述免疫相關或免疫介導紊亂或疾病的供體獲得的同種異體抗原、異種抗原、合成抗原、自體抗原、非自體抗原、重組制備的抗原、或它們的任意組合。36.如權利要求24-34中任一項所述的方法,其特征在于,所述抗原呈遞細胞包括樹突細胞或呈遞CD1d受體的樹突細胞。37.如權利要求1-36中任一項所述的方法,其特征在于,所述給藥步驟包括口服、靜脈內、腹膜內、肌內、胃腸外、經皮、陰道內、鼻內、粘膜、舌下、局部、直腸或皮下給藥,或它們的任意組合。38.如權利要求1-37中任一項所述的方法,其特征在于,所述疾病包括Con-A肝炎、任何類型的病毒介導或免疫藥物介導的肝炎、細菌感染、病毒感染、真菌感染或寄生蟲感染。39.如權利要求38所述的方法,其特征在于,所述病毒感染包括HBV、HCV或HIV。40.如權利要求1-37中任一項所述的方法,其特征在于,所述疾病包括結腸炎、炎性腸病、潰瘍性結腸炎、克羅恩病、全身性紅斑狼瘡、骨質疏松癥、非酗酒型脂肪肝、糖尿病、葡萄糖耐受不良、肥胖癥、代謝綜合征、移植物抗宿主病、多發性硬化、類風濕性關節炎、JRA、眼病、Uvitis、皮膚病、腎病、血液病、ITP、PA、自身免疫肝病、其它風濕病、內分泌疾病、脈管炎、硬皮病、CREST、神經病、肺病、肌炎、耳病、重癥肌無力、非-HIV性AIDS、(全身性)紅斑狼瘡、幼年型類風濕關節炎、特發性血小板減少性紫癜、硬皮病、雷諾現象、混合結締組織紊亂、乳糜瀉、CREST綜合征(皮膚鈣質沉著癥、雷諾現象、指趾硬皮病及毛細血管擴張綜合征、指端硬化和毛細管擴張)或任何其它免疫相關或免疫介導的紊亂或疾病。41.如權利要求1-37中任一項所述的方法,其特征在于,所述疾病包括:高脂血癥、動脈粥樣硬化、原發性肺動脈高壓和所有其它類型的高血壓、任何類型的缺血性心臟病、哮喘、結節病、慢性肺病、愛爾茨海默病、任何類型的神經變性疾病、腦血管疾病、或任何其它類型的代謝紊亂。42.如權利要求1-37中任一項所述的方法,其特征在于,所述疾病包括黑色素瘤、任何類型的腫瘤性疾病、任何腫瘤生長、惡性或非惡性腫瘤、實體瘤、非實體瘤、肝細胞癌、白血病、淋巴瘤、或任何其它類型的癌癥。43.—種在哺乳動物對象中治療疾病的方法,所述方法包括給予所述對象有效量的中間代謝產物,所述給予的結果包括調節、免疫調節或NKT細胞數量或功能的改變。44.一種在哺乳動物對象中治療疾病的方法,所述方法包括給予所述對象有效量的中間代謝產物,所述給予的結果包括調節、免疫調節或NKT細胞數量或功能的減少、抑制或降低。45.—種在哺乳動物對象中治療疾病的方法,所述方法包括給予所述對象有效量的中間代謝產物,所述給予的結果包括調節、免疫調節或NKT細胞數量或功能的刺激或增加。46.如權利要求44或45所述的方法,其特征在于,所述調節、免疫調節或NKT細胞是肝內NKT細胞。47.如權利要求44所述的方法,其特征在于,所述抑制包括競爭性取代CD1d分子的活化因子。48.如權利要求45所述的方法,其特征在于,所述刺激包括增加CD1d分子活化因子的結合。49.如權利要求43、44或45所述的方法,其特征在于,所述結果還包括細胞因子應答的改變。50.如權利要求49所述的方法,其特征在于,所述細胞因子包括IFNy、IL2、IL4、IL10或IL12。51.如權利要求49所述的方法,其特征在于,所述細胞因子應答包括促炎反應、抗炎反應、或促炎和抗炎反應并行。52.如權利要求43、44或45所述的方法,其特征在于,所述結果還包括所述對象免疫系統中Th1/Th2平衡的改變。53.—種在哺乳動物對象中治療疾病的方法,所述方法包括給予所述對象有效量的中間代謝產物和抗原呈遞細胞,所述給予的結果包括調節、免疫調節或NKT細胞增殖的降低。54.—種在哺乳動物對象中治療疾病的方法,所述方法包括給予所述對象有效量的中間代謝產物和抗原呈遞細胞,所述給予的結果包括調節、免疫調節或NKT細胞增殖的增加。55.—種對給予哺乳動物對象導致調節、免疫調節或NKT細胞數量改變以治療疾病的中間代謝產物的類似物或衍生物進行體外篩選試驗的方法,所述篩選方法包括a)體外提供(i)來自所述對象或其它對象的調節、免疫調節或NKT細胞;(ii)抗原呈遞細胞;(iii)所述中間代謝產物的類似物或衍生物;和b)鑒定所述調節、免疫調節或NKT細胞增殖的降低。56.—種對給予哺乳動物對象導致調節、免疫調節或NKT細胞數量改變以治療疾病的中間代謝產物的類似物或衍生物進行體外篩選試驗的方法,所述篩選方法包括a)體外提供(i)第一試管中的調節、免疫調節或NKT細胞和BSA;(ii)第二試管中的調節、免疫調節或NKT細胞及中間代謝產物的所述類似物或衍生物;第三試管中的調節、免疫調節或NKT細胞、抗原呈遞細胞和BSA;(iv)第四試管中的調節、免疫調節或NKT細胞、抗原呈遞細胞和所述中間代謝產物的類似物或衍生物;b)測定每個所述試管中調節、免疫調節或NKT細胞增殖的量;和c)鑒定所述第四試管中調節、免疫調節或NKT細胞增殖的最少量。57.—種在哺乳動物對象中治療疾病的方法,所述方法包括a)從所述對象或其它對象獲得細胞,所述細胞包含調節、免疫調節或NKT細胞;b)在以下成分的存在下,離體處理或馴化所述細胞(i)中間代謝產物;(ii)與所述疾病相關的抗原或表位,或與免疫介導的炎癥反應相關的抗原或表位;(iii)抗原呈遞細胞;或(iV)上述成分的任意組合;和b)再給予所述對象所述處理或馴化的細胞,所述給予的結果包括所述細胞數量的改變。58.—種在哺乳動物對象中治療疾病的方法,所述方法包括a)從所述對象或其它對象獲得細胞,所述細胞包含調節、免疫調節或NKT細胞;b)在以下成分的存在下,離體處理或馴化所述細胞(i)中間代謝產物;(ii)與所述疾病相關的抗原或表位,或與免疫介導的炎癥反應相關的抗原或表位;(iii)抗原呈遞細胞;或(iv)上述成分的任意組合;和C)再給予所述對象所述處理或馴化的細胞;和d)給予所述對象(i)有效量的中間代謝產物;(ii)抗原呈遞細胞;(iii)與所述疾病相關的抗原或表位,或與免疫介導的炎癥反應相關的抗原或表位;或(iv)上述成分的任意組合。e)所述給予的結果包括調節細胞、免疫調節細胞或NKT細胞數量的改變。59.—種在哺乳動物對象中治療疾病的方法,所述方法包括給予所述對象以下成分-a)有效量的中間代謝產物;b)抗原呈遞細胞;c)與所述疾病相關的抗原或表位,或與免疫介導的炎癥反應相關的抗原或表位;或d)上述成分的任意組合;e)所述給予的結果包括調節細胞、免疫調節細胞或NKT細胞數量的改變。60.—種在哺乳動物對象中治療疾病的方法,所述方法包括給予所述對象有效量的中間代謝產物,以調節或改變所述對象免疫系統中至少一種成分。61.—種用于在哺乳動物對象中治療疾病的治療組合物,給予所述組合物可導致調節、免疫調節或NKT細胞的數量改變,所述組合物包含a)中間代謝產物;b)抗原呈遞細胞;C)與所述疾病相關的抗原或表位,或與免疫介導的炎癥反應相關的抗原或表位;或d)上述成分的任意組合。62.如權利要求61所述的組合物,其特征在于,所述結果包括所述細胞數量或功能的減少、抑制或降低。63.如權利要求61所述的組合物,其特征在于,所述結果包括所述細胞數量或功能刺激或增加。64.—種中間代謝產物在制造用于操縱患病哺乳動物對象的調節、免疫調節或NKT細胞的組合物中的應用。65.如權利要求64所述的方法,其特征在于,所述操縱包括所述細胞數量或功能的改變。66.如權利要求65所述的方法,其特征在于,所述改變包括所述細胞數量或功能的減少、抑制或降低。67.如權利要求所述的方法,其特征在于,所述改變包括所述細胞數量或功能的刺激或增加。68.如權利要求43-67中任一項所述的方法,其特征在于,所述中間代謝產物包括脂質或綴合的生物分子。69.如權利要求43-67中任一項所述的方法,其特征在于,所述中間代謝產物包括任何極性脂質。70.如權利要求68所述的方法,其特征在于,所述綴合的生物分子包括除抗體、細胞因子或激素外的糖脂、脂蛋白、載脂蛋白或糖蛋白。71.如權利要求70所述的方法,其特征在于,所述糖脂包括單糖神經酰胺。72.如權利要求71所述的方法,其特征在于,所述單糖神經酰胺包括葡糖神經酰胺或半乳糖神經酰胺。73.如權利要求72所述的方法,其特征在于,所述葡糖神經酰胺包括葡糖腦苷脂。74.如權利要求72所述的方法,其特征在于,所述葡糖神經酰胺包括葡糖腦苷脂類似物或衍生物。75.如權利要求57、58、59、61或62中任一項所述的方法,其特征在于,所述抗原包括從患有所述免疫相關或免疫介導紊亂或疾病的供體獲得的同種異體抗原、異種抗原、合成抗原、自體抗原、非自體抗原、重組制備的抗原、或它們的任意組合。76.如權利要求55-62中任一項所述的方法,其特征在于,所述抗原呈遞細胞包括樹突細胞或呈遞CD1受體的樹突細胞。77.如權利要求43-76中任一項所述的方法,其特征在于,所述疾病是Con-A肝炎。78.如權利要求43-76中任一項所述的方法,其特征在于,所述疾病包括任何類型的病毒介導或免疫藥物介導的肝炎、細菌感染、病毒感染、真菌感染或寄生蟲感染。79.如權利要求78所述的方法,其特征在于,所述病毒感染包括HBV、HCV或HIV。80.如權利要求43-76所述的方法,其特征在于,所述給藥步驟包括口服、靜脈內、腹膜內、肌內、胃腸外、經皮、陰道內、鼻內、粘膜、舌下、局部、直腸或皮下給藥,或它們的任意組合。81.—種在哺乳動物對象中治療免疫介導或免疫相關紊亂或疾病的方法,所述方法包括給予所述對象有效量的中間代謝產物,所述給予的結果包括所述對象中調節、免疫調節或NKT細胞分布的改變。82.—種在哺乳動物對象中治療免疫介導或免疫相關紊亂或疾病的方法,所述方法包括給予所述對象有效量的中間代謝產物,所述給予的結果包括所述對象中調節、免疫調節或NKT細胞分布的改變和/或外周/肝內T細胞比率的改變。83.如權利要求82所述的方法,其特征在于,所述外周/肝內T細胞比率的改變包括所述比率的增加。84.—種在哺乳動物對象中治療免疫介導或免疫相關紊亂或疾病的方法,所述方法包括給予所述對象有效量的中間代謝產物,所述給予的結果包括所述對象中調節、免疫調節或NKT細胞分布的改變和/或肝內CD8+T細胞俘獲的改變。85.如權利要求84所述的方法,其特征在于,所述肝內CD8+T細胞俘獲的改變包括所述俘獲的增加。86.如權利要求81-85中任一項所述的方法,其特征在于,所述調節、免疫調節或NKT細胞包括肝內或脾內NKT細胞。87.如權利要求81-85中任一項所述的方法,其特征在于,所述結果還包括細胞因子應答的改變。88.如權利要求87所述的方法,其特征在于,所述細胞因子包括IFNY、TNFa、IL4或IL10。89.如權利要求87所述的方法,其特征在于,所述細胞因子應答包括促炎反應、抗炎反應、或致炎和抗炎反應并行。90.如權利要求81-85中任一項所述的方法,其特征在于,所述結果還包括所述對象免疫系統中Th1/Th2平衡的改變。91.一種在哺乳動物對象中治療免疫介導或免疫調節紊亂或疾病的方法,所述方法包括給予所述對象有效量的中間代謝產物和/或抗原呈遞細胞,所述給予的結果包括調節、免疫調節或NKT細胞分布的改變。92.—種在哺乳動物對象中治療免疫介導或免疫調節紊亂或疾病的方法,所述方法包括給予所述對象有效量的中間代謝產物和/或抗原呈遞細胞,所述給予的結果包括調節、免疫調節或NKT細胞分布功能的改變。93.—種對給予哺乳動物對象導致調節、免疫調節或NKT細胞分布改變以治療疾病的中間代謝產物的類似物或衍生物進行體外篩選試驗的方法,所述篩選方法包括a)體外提供(i)來自所述對象或其它對象的調節、免疫調節或NKT細胞;(ii)抗原呈遞細胞;(iii)所述中間代謝產物的類似物或衍生物;b)鑒定所述調節、免疫調節或NKT細胞增殖的降低。94.一種對給予哺乳動物對象導致調節、免疫調節或NKT細胞分布改變以治療疾病的中間代謝產物的類似物或衍生物進行體外篩選試驗的方法,所述篩選方法包括a)體外提供(i)第一試管中的調節、免疫調節或NKT細胞和BSA;(ii)第二試管中的調節、免疫調節或NKT細胞及中間代謝產物的所述類似物或衍生物;(Hi)第三試管中的調節、免疫調節或NKT細胞、抗原呈遞細胞和BSA;(iv)第四試管中的調節、免疫調節或NKT細胞、抗原呈遞細胞和所述中間代謝產物的類似物或衍生物;b)測定每個所述試管中調節、免疫調節或NKT細胞增殖的量;和c)鑒定所述第四試管中調節、免疫調節或NKT細胞增殖的最少量。95.—種在哺乳動物對象中治療疾病的方法,所述方法包括a)從所述對象或其它對象獲得細胞,所述細胞包含調節、免疫調節或NKT細胞;b)在以下成分的存在下,離體處理或馴化所述細胞-(i)中間代謝產物;(ii)與所述疾病相關的抗原或表位,或與免疫介導的炎癥反應相關的抗原或表位;(iii)抗原呈遞細胞;或(iv)上述成分的任意組合;和b)再給予所述對象所述處理或馴化的細胞,所述給予的結果包括所述細胞分布的改變。96.—種在哺乳動物對象中治療疾病的方法,所述方法包括a)從所述對象或其它對象獲得細胞,所述細胞包含調節、免疫調節或NKT細胞;b)在以下成分的存在下,離體處理或馴化所述細胞(i)中間代謝產物;(ii)與所述疾病相關的抗原或表位,或與免疫介導的炎癥反應相關的抗原或表位;(iii)抗原呈遞細胞;或(iV)上述成分的任意組合;和C)再給予所述對象所述處理或馴化的細胞;和d)給予所述對象(i)有效量的中間代謝產物;(ii)抗原呈遞細胞;(iii)與所述疾病相關的抗原或表位,或與免疫介導的炎癥反應相關的抗原或表位;或(iv)上述成分的任意組合。e)所述給予的結果包括調節細胞、免疫調節細胞或NKT細胞分布的改變。97.—種在哺乳動物對象中治療疾病的方法,所述方法包括給予所述對象以下成分a)有效量的中間代謝產物;b)抗原呈遞細胞;c)與所述疾病相關的抗原或表位,或與免疫介導的炎癥反應相關的抗原或表位;或d)上述成分的任意組合;e)所述給予的結果包括調節細胞、免疫調節細胞或NKT細胞分布的改變。98.—種在哺乳動物對象中治療疾病的方法,所述方法包括給予所述對象有效量的中間代謝產物,以調節或改變所述對象免疫系統中至少一種成分。99.一種用于在哺乳動物對象中治療疾病的治療組合物,給予所述組合物可導致調節、免疫調節或NKT細胞的分布改變,所述組合物包含a)中間代謝產物;b)抗原呈遞細胞;c)與所述疾病相關的抗原或表位,或與免疫介導的炎癥反應相關的抗原或表位;或d)上述成分的任意組合。100.—種中間代謝產物在制造用于操縱患免疫相關或免疫介導紊亂或疾病的哺乳動物對象中的調節、免疫調節或NKT細胞的組合物中的應用。101.如權利要求100所述的方法,其特征在于,所述操縱包括所述對象中所述細胞分布的改變。102.如權利要求81-101中任一項所述的方法,其特征在于,所述中間代謝產物包括脂質或綴合的生物分子。103.如權利要求81-101中任一項所述的方法,其特征在于,所述中間代謝產物包括任何極性脂質。104.如權利要求102所述的方法,其特征在于,所述綴合的生物分子包括除抗體、細胞因子或激素外的糖脂、脂蛋白、載脂蛋白或糖蛋白。105.如權利要求104所述的方法,其特征在于,所述糖脂包括單糖神經酰胺。106.如權利要求105所述的方法,其特征在于,所述單糖神經酰胺包括葡糖神經酰胺或半乳糖神經酰胺。107.如權利要求106所述的方法,其特征在于,所述葡糖神經酰胺包括葡糖腦苷脂。108.如權利要求106所述的方法,其特征在于,所述葡糖神經酰胺包括葡糖腦苷脂類似物或衍生物。109.如權利要求95、96、97或99中任一項所述的方法,其特征在于,所述抗原包括從患有所述免疫相關或免疫介導紊亂或疾病的供體獲得的同種異體抗原、異種抗原、合成抗原、自體抗原、非自體抗原、重組制備的抗原、或它們的任意組合。110.如權利要求93、94、95、96、97或99中任一項所述的方法,其特征在于,所述抗原呈遞細胞包括樹突細胞或呈遞CD1d受體的樹突細胞。111.如權利要求81-110中任一項所述的方法,其特征在于,所述免疫介導或免疫相關疾病或紊亂包括結腸炎。112.如權利要求81-110中任一項所述的方法,其特征在于,所述疾病包括炎性腸病、潰瘍性結腸炎、克羅恩病、全身性紅斑狼瘡、骨質疏松癥、非酗酒型脂肪肝、糖尿病、葡萄糖耐受不良、肥胖癥、代謝綜合征、移植物抗宿主病、多發性硬化、類風濕性關節炎、JRA、眼病、Uvitis、皮膚病、腎病、血液病、ITP、PA、自身免疫肝病、其它風濕病、內分泌疾病、脈管炎、硬皮病、CREST、神經病、肺病、肌炎、耳病、重癥肌無力、非-HIV性AIDS、(全身性)紅斑狼瘡、幼年型類風濕關節炎、特發性血小板減少性紫癜、硬皮病、雷諾現象、混合結締組織紊亂、乳糜瀉、Crest綜合征(皮膚鈣質沉著癥、雷諾現象、指硬皮病及毛細血管擴張綜合征、指/趾端硬化和毛細管擴張)或任何其它免疫相關或免疫介導的紊亂或疾病。113.如權利要求81-110中任一項所述的方法,其特征在于,所述給藥步驟包括口服、靜脈內、腹膜內、肌內、胃腸外、經皮、陰道內、鼻內、粘膜、舌下、局部、直腸或皮下給藥,或它們的任意組合。114.如權利要求1-6、9-11、13-21、24-26、28-54、57-60、64-92、95-98和100-113所述的方法,其特征在于,在所述給藥、治療或操縱之前,所述哺乳動物對象被禁食和/或禁水最少12小時。115.如權利要求1-6、9-11、13-21、24-26、28-54、57-60、64-92、95-98和100-113所述的方法,其特征在于,在所述給藥、治療或操縱之前,所述哺乳動物對象被禁食最少12小時。全文摘要本發明提供一種在哺乳動物對象中治療免疫介導或免疫相關疾病或紊亂、感染性疾病、代謝紊亂和癌癥的方法。該方法包括給予所述哺乳動物對象天然產生的哺乳動物中間代謝產物或T細胞受體配體,優選是葡糖神經酰胺。在優選的實施方式中,這種哺乳動物對象是人。文檔編號A61K38/16GK101123986SQ200480034528公開日2008年2月13日申請日期2004年9月20日優先權日2003年9月30日發明者A·齊曼,M·瑪格利特,Y·伊蘭申請人:恩佐治療學股份有限公司
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