用于治療iii型戈謝病的組合物和方法
【專利摘要】本發明描述了用于治療戈謝病的方法和組合物。
【專利說明】用于治療M I型戈謝病的組合物和方法
[0001] 相關申請案的交叉引用
[0002] 本申請要求2012年3月2日提交的美國申請系列號61/606,089的優先權。先前 申請的公開內容被認為是本申請的公開內容的部分（并且通過引用并入本文）。
[0003] 背景
[0004] III型戈謝病（Gaucher disease)為以溶酶體酶、葡糖腦苷脂酶（GCB)缺乏為特 征的常染色體隱性溶酶體貯積病。GCB使在白細胞和紅細胞的膜中的鞘糖脂降解之后形成 的糖脂葡糖腦苷脂水解。該酶的缺乏導致葡糖腦苷脂在位于III型戈謝病患者的肝、脾和 骨髓中的巨噬細胞的溶酶體中大量積聚。這些分子的積聚引起多種臨床表現，包括脾腫大、 肝腫大、骨骼病癥、血小板減少和貧血。（Beutler等，Gaucher disease;在The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease(McGraw-Hill, Inc, New York,1995)第 2625-2639 頁中）。
[0005] 對于患該病的患者的治療包括施用緩減骨痛的鎮痛藥、輸注血液和血小板和在一 些情形下實施脾切除術。對于經受骨侵蝕的患者有時需要關節置換術。
[0006] 已經將用GCB的酶替代療法用作對III型戈謝病的治療。對患有III型戈謝病的 患者的當前治療包括施用來源于用GCB表達構建體轉染的人類胎盤或中國倉鼠卵巢（CHO) 細胞的碳水化合物重塑GCB且所述碳水化合物重塑GCB分別稱為阿糖腦苷酶或伊米苷酶 (imiglucerase)〇
[0007] 概述
[0008] 本發明部分地基于在施用給受試者（例如，患有III型戈謝病的受試者）時與伊 米苷酶相比維拉苷酶（velaglucerase)引起較少免疫響應（例如，產生較少抗體，例如，產 生較少中和抗體）的發現。本發明特別涉及用于為患有III型戈謝病的受試者選擇治療、 為維拉苷酶治療（例如，單獨或與另一療法組合）選擇受試者的組合物和方法、用于減少在 經受對III型戈謝病的治療的受試者中的注射部位反應的方法及治療III型戈謝病的方 法。本發明也特別涉及在對III型戈謝病進行治療的受試者中測定抗體產生，例如中和抗 體產生的方法。本公開內容至少部分地基于以下前提：葡糖腦苷脂酶替代療法（例如，維拉 苷酶、伊米苷酶或uplyso)能夠穿過血腦屏障，從而可用于治療或預防或阻止神經學參數 或神經學癥狀（例如與III型戈謝病相關的神經學參數或神經學癥狀）的進展。
[0009] 在一些方面，本發明的特點在于一種治療患有III型戈謝病的受試者的方法，所 述方法包括以下步驟：
[0010] 通過靜脈內輸注經小于2小時，例如90分鐘、80分鐘、70分鐘、60分鐘、50分鐘 或45分鐘的時間對所述受試者施用葡糖腦苷脂酶替代療法（例如，維拉苷酶、伊米苷酶或 uplyso)，由此治療所述受試者。
[0011] 在一些實施方案中，所述葡糖腦苷脂酶替代療法（例如，維拉苷酶、伊米苷酶、 uplyso)施用不止一次且各額外劑量的葡糖腦苷脂酶替代療法（例如，維拉苷酶、伊米苷酶 或uplyso)通過經小于2小時，例如90分鐘、80分鐘、70分鐘、60分鐘、50分鐘或45分鐘 的時間靜脈內施用給所述受試者來施用。
[0012] 在一些實施方案中，所述葡糖腦苷脂酶替代療法（例如，維拉苷酶、伊米苷酶、 uplyso)以 15_60U/kg (例如，30U/kg_60U/kg，例如 15U/kg、30U/kg、45U/kg 或 60U/kg)的劑 量、以等于或小于22. 5U/kg的劑量、以在22. 5U/kg和37. 5U/kg之間的劑量、以在37. 5U/ kg和52. 5U/kg之間的劑量或以等于或大于52. 5U/kg的劑量施用。在一些實施方案中，葡 糖腦苷脂酶替代療法（例如，維拉苷酶、伊米苷酶、uplyso)以2. 5U/kg-60U/kg的劑量施 用。在一些實施方案中，所述葡糖腦苷脂酶替代療法（例如，維拉苷酶、伊米苷酶、uplyso) 每隔一周施用。在其他實施方案中，所述葡糖腦苷脂酶替代療法（例如，維拉苷酶、伊米苷 酶、uplyso)每周施用。在一些實施方案中，所述維拉苷酶通過靜脈內輸注例如以2. 5U/kg 的劑量每周施用3次。
[0013] 在一些實施方案中，一種或多種劑量（例如，本文所述的劑量）的輸注經60分鐘 發生。
[0014] 在一些實施方案中，所述葡糖腦苷脂酶替代療法為維拉苷酶且所述方法包括以下 步驟：
[0015] 用諸如滅菌注射水的藥學上可接受的載體重構凍干的維拉苷酶（例如，用2. 2mL 滅菌注射水重構200單位小瓶或用4. 3mL滅菌注射水重構400單位小瓶），由此形成溶 液，例如，其中在加入所述滅菌注射水之后不振蕩所述小瓶；任選地檢查所述小瓶中的溶液 (且，例如任選地測定所述溶液是否變色或是否存在微粒物質，且如果所述溶液變色或存在 微粒物質，則任選決定不使用所述溶液）；
[0016] 移出一定量的溶液以提供預選劑量（例如，本文所述的劑量，諸如15U/kg、30U/ kg、45U/kg 或 60U/kg);
[0017] 例如在IOOmL適合于靜脈內施用的0. 9%氯化鈉溶液中稀釋所述量的溶液，由此 形成稀溶液；任選輕輕搖動所述稀溶液，但不振蕩所述稀溶液；和
[0018] 通過靜脈內輸注向所述受試者施用所述稀溶液，例如，其中經1小時或以iu/kg/ min的速率施用所述稀溶液。
[0019] 在一些實施方案中，所述葡糖腦苷脂酶替代療法以2U/kg/min、l. 5U/kg/min、lU/ kg/min或0. 5U/kg/min的輸注速率施用。
[0020] 在一些實施方案中，所述施用包括家庭療法（例如，在受試者的家、工作場所或其 他非臨床（例如，非醫院）環境中）。在一些實施方案中，所述施用（例如，經輸注）由保健 專業人員（例如，護士或醫師助理）進行。例如，如果受試者例如在施用（例如，經輸注） 所述葡糖腦苷脂酶替代療法一次、兩次或三次之后，沒有經歷不良事件（AE)(例如，藥物有 關的嚴重AE或輸注有關的AE，例如本文所述的事件），則所述受試者適宜接受家庭療法以 便進行后續施用。
[0021] 在另一方面，本發明提供一種鑒定適合于（例如，有希望）用葡糖腦苷脂酶替代療 法（例如，維拉苷酶）治療的受試者的方法。所述方法包括評估（例如，例如通過本文所述 的諸如ELISA或放射免疫沉淀測定（RIP)的方法測量）例如來自所述受試者的樣品中是否 存在葡糖腦苷脂酶替代療法（例如，當前正對所述受試者施用的療法）（例如，伊米苷酶或 uplyso)的抗體（例如，中和抗體）（例如，IgE、IgM、IgG和/或IgA抗體）且將所述療法 的抗體的測量值與標準（例如，陰性對照）進行比較。例如，如果所述受試者具有大于陰性 對照（例如，在ELISA中的陰性對照）測量值的抗體測量值，則所述受試者被鑒定為具有所 述葡糖腦苷脂酶替代療法的抗體。例如，如果所述測量值比所述標準的值大例如5%、10%、 15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85% 或 90%以上，則所述受試者任選被鑒定為適合于用備選的III型戈謝病治療（例如，用維拉苷 酶治療）進行治療。
[0022] 在一些實施方案中，所述樣品為血液或血清樣品。在一些實施方案中，所述樣品已 被改良。例如，抗體測量值通過使樣品與分析試劑、例如經標記的試劑（例如，經標記的葡 糖腦苷脂酶）和/或底物或細胞、例如與葡糖腦苷脂酶替代療法的抗體結合的底物或細胞 接觸來獲得。在一些實施方案中，所述抗體測量值從已經富含抗體的樣品、例如血液或血清 樣品的濃縮部分獲得。在一些實施方案中，所述評估通過本文所述的方法獲得。
[0023] 在一些實施方案中，所述方法包括例如通過本文所述的方法測量所述抗體測量 值。
[0024] 在另一方面，本發明提供一種選擇患有III型戈謝病的受試者以便用葡糖腦苷脂 酶替代療法進行治療的方法。任選地，所述方法包括根據受試者是否產生其當前接受的III 型戈謝病治療的抗體（例如，中和抗體）經測試為陽性來選擇所述治療的受試者。所述方 法包括評估（例如，例如通過本文所述的諸如ELISA或放射免疫沉淀測定（RIP)的方法測 量）在例如來自所述受試者的樣品中是否存在葡糖腦苷脂酶替代療法（例如，當前正對受 試者施用的療法）（例如，伊米苷酶或uplyso)的抗體或獲得所述評估且將所述療法的抗體 的測量值與標準（例如，陰性對照）比較。例如，如果所述受試者具有大于陰性對照（例如， 在ELISA中的陰性對照）測量值的抗體測量值，則所述受試者被鑒定為具有所述葡糖腦苷 脂酶替代療法的抗體。所述方法任選地包括：例如，如果所述測量值比所述標準（例如，陰 性對照）的值大例如 5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、 65%、70%、75%、80%、85%或90%以上，則為所述受試者選擇備選的III型戈謝病治療 (例如，用維拉苷酶治療）。
[0025] 在一些實施方案中，所述樣品為血液或血清樣品。在一些實施方案中，所述樣品已 被改良。例如，抗體測量值通過使樣品與分析試劑、例如經標記的試劑（例如，經標記的葡 糖腦苷脂酶）和/或底物或細胞、例如與葡糖腦苷脂酶替代療法的抗體結合的底物或細胞 接觸來獲得。在一些實施方案中，所述抗體測量值從已經富含抗體的樣品、例如血液或血清 樣品的濃縮部分獲得。在一些實施方案中，所述評估通過本文所述的方法獲得。
[0026] 在一些實施方案中，所述方法包括例如通過本文所述的方法測量所述抗體值。
[0027] 在一些實施方案中，受試者關于是否產生其當前接受的III型戈謝病治療（例如， 伊米苷酶或uplyso)的IgE抗體經測試為陽性。
[0028] 在一些實施方案中，受試者關于是否產生其當前接受的III型戈謝病治療（例如， 伊米苷酶或uplyso)的IgM抗體經測試為陽性。
[0029] 在一些實施方案中，受試者關于是否產生其當前接受的III型戈謝病治療（例如， 伊米苷酶或uplyso)的IgG和/或IgA抗體經測試為陽性。
[0030] 在另一方面，本發明提供一種治療患有III型戈謝病的受試者的方法。所述方法 包括例如通過本文所述的方法、根據受試者是否產生其當前接受的III型戈謝病治療的 IgG和/或IgA抗體經測試為陽性或根據受試者處于產生III型戈謝病治療（例如，伊米苷 酶或uplyso)的抗體（例如，中和抗體）的危險中而選擇受試者，和對所述受試者施用維拉 苷酶。
[0031] 在一些實施方案中，受試者關于是否產生其當前接受的III型戈謝病治療（例如， 伊米苷酶或uplyso)的IgE抗體經測試為陽性。
[0032] 在一些實施方案中，受試者關于是否產生其當前接受的III型戈謝病治療（例如， 伊米苷酶或uplyso)的IgM抗體經測試為陽性。
[0033] 在一些實施方案中，受試者關于是否產生其當前接受的III型戈謝病治療（例如， 伊米苷酶或uplyso)的IgG和/或IgA抗體經測試為陽性。
[0034] 在一些實施方案中，維拉苷酶以15-60U/kg(例如，30U/kg-60U/kg，例如15U/kg、 30U/kg、45U/kg或60U/kg)的劑量、以等于或小于22. 5U/kg的劑量、以在22. 5U/kg和 37. 5U/kg之間的劑量、以在37. 5U/kg和52. 5U/kg之間的劑量或以等于或大于52. 5U/kg的 劑量施用。在一些實施方案中，維拉苷酶以2. 5-60U/kg的劑量施用。在一些實施方案中， 維拉苷酶每隔一周通過靜脈內輸注施用。在其他實施方案中，維拉苷酶每周通過靜脈內輸 注施用。在一些實施方案中，維拉苷酶通過靜脈內輸注例如以2. 5U/kg的劑量每周施用3 次。
[0035] 在一些實施方案中，所述劑量（例如，本文所述的劑量）的輸注經小于2小時、例 如90分鐘、80分鐘、70分鐘、60分鐘、50分鐘或45分鐘發生。在優選的實施方案中，所述 劑量的輸注經60分鐘發生。
[0036] 在一些實施方案中，所述方法包括以下步驟：
[0037] 用諸如滅菌注射水的藥學上可接受的載體諸如藥學上可接受的載體重構凍干的 維拉苷酶（例如，用2. 2mL滅菌注射水重構200單位小瓶或用4. 3mL滅菌注射水重構400 單位小瓶），由此形成溶液，例如，其中在加入所述滅菌注射水之后不振蕩所述小瓶；任選 地，檢查所述小瓶中的溶液（且，例如任選地測定所述溶液是否變色或是否存在微粒物質， 且如果所述溶液變色或存在微粒物質，則任選地決定不使用所述溶液）；
[0038] 移出一定量的溶液以提供預選劑量（例如，本文所述的劑量，諸如15U/kg、30U/ kg、45U/kg 或 60U/kg);
[0039] 例如在IOOmL適合靜脈內施用的0. 9%氯化鈉溶液中稀釋所述量的溶液，由此形 成稀溶液；任選地輕輕搖動所述稀溶液，但不振蕩所述稀溶液；和
[0040] 通過靜脈內輸注對所述受試者施用所述稀溶液。
[0041] 在一些實施方案中，維拉苷酶以 2U/kg/min、l. 5U/kg/min、lU/kg/min 或 0· 5U/kg/ min的速率施用。
[0042] 在一些實施方案中，所述施用包括家庭療法（例如，在受試者的家、工作場所或其 他非臨床（例如，非醫院）環境中）。在一些實施方案中，所述施用（例如，經輸注）由保健 專業人員（例如，護士或醫師助理）進行。例如，如果受試者例如在施用（例如，經輸注） 維拉苷酶一次、兩次或三次之后，沒有經歷不良事件（AE)(例如，藥物有關的嚴重AE或輸注 有關的AE，例如本文所述的事件），則所述受試者適宜接受家庭療法以便進行連續施用。
[0043] 在另一方面，本發明提供一種鑒定適合于（例如，有希望）用葡糖腦苷脂酶替代 療法（例如，維拉苷酶）治療的受試者的方法。所述方法包括（例如）評估（例如，測量） 所述受試者（例如，在輸注葡糖腦苷脂酶替代療法12小時期間或12小時之內）（例如，在 當前正施用給受試者的療法中，例如伊米苷酶或uplyso))是否存在輸注部位反應（即，輸 注有關的不良事件）且將所述部位反應的測量水平與標準（例如，陰性對照）比較。例如， 如果所述受試者在受試者當前接受的III型戈謝病治療中的部位反應的測量值大于陰性 對照（例如，在受試者體內輸注安慰劑之后觀察到的部位反應）的測量值，例如，如果在受 試者當前接受的ΠΙ型戈謝病治療中的部位反應的測量值比所述標準值大例如5%、10%、 15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85% 或 90%以上，則將所述受試者鑒定為適合用備選的III型戈謝病治療（例如，用維拉苷酶的治 療）進行治療。
[0044] 在一些實施方案中，所述方法包括例如通過本文所述的方法測定輸注部位值。
[0045] 在另一方面，本發明提供一種選擇患有III型戈謝病的受試者以便用葡糖腦苷脂 酶替代療法進行治療的方法。任選地，所述方法包括根據受試者需要降低輸注部位反應 (例如，與受試者當前接受的ΠΙ型戈謝病治療（例如，伊米苷酶或uplyso)相關或由其 引起的反應相比降低）來選擇所述治療的受試者。所述方法包括（例如）評估（例如，測 量）所述受試者（例如，在輸注葡糖腦苷脂酶替代療法12小時期間或12小時之內）（例 如，在當前施用給受試者的療法中，例如伊米苷酶或uplyso))是否存在輸注部位反應（即， 輸注有關的不良事件）或獲得所述評估且將所述部位反應的測量水平與標準（例如，陰性 對照）比較。例如，如果所述受試者在受試者當前接受的III型戈謝病治療中的部位反應 的測量值大于陰性對照（例如，在受試者體內輸注安慰劑之后觀察到的部位反應）的測量 值（例如，大 5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、 70%、75%、80%、85%或90%以上），例如，如果在受試者當前接受的111型戈謝病治療中 的部位反應的測量值比所述標準（例如，陰性對照）值大例如5%、10%、15%、20%、25%、 30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%或90%以上，則選擇 所述受試者進行備選的III型戈謝病治療（例如，用維拉苷酶治療）。
[0046] 在一些實施方案中，所述方法包括例如通過本文所述的方法測量抗體值。
[0047] 在另一方面，本發明提供一種治療患有III型戈謝病的受試者的方法。所述方法 包括例如通過本文所述的方法、根據受試者需要降低輸注部位反應（例如，與受試者當前 接受的III型戈謝病治療（例如，伊米苷酶或uplyso)相關或由其引起的反應相比降低） 來選擇所述治療的受試者，和對所述受試者施用維拉苷酶。
[0048] 在一些實施方案中，維拉苷酶以15-60U/kg(例如，30U/kg-60U/kg，例如15U/kg、 30U/kg、45U/kg或60U/kg)的劑量、以等于或小于22. 5U/kg的劑量、以在22. 5U/kg和 37. 5U/kg之間的劑量、以在37. 5U/kg和52. 5U/kg之間的劑量或以等于或大于52. 5U/kg的 劑量施用。在一些實施方案中，維拉苷酶以2. 5-60U/kg的劑量施用。在一些實施方案中， 維拉苷酶每隔一周通過靜脈內輸注施用。在其他實施方案中，維拉苷酶每周通過靜脈內輸 注施用。在一些實施方案中，維拉苷酶通過靜脈內輸注例如以2. 5U/kg的劑量每周施用3 次。
[0049] 在一些實施方案中，所述劑量（例如，本文所述的劑量）的輸注經小于2小時、例 如90分鐘、80分鐘、70分鐘、60分鐘、50分鐘或45分鐘發生。
[0050] 在一些實施方案中，所述方法包括以下步驟：
[0051] 用例如滅菌注射水的藥學上可接受的載體重構凍干的維拉苷酶（例如，用2. 2mL 滅菌注射水重構200單位小瓶或用4. 3mL滅菌注射水重構400單位小瓶），由此形成溶 液，例如，其中在加入所述滅菌注射水之后不振蕩所述小瓶；任選地檢查所述小瓶中的溶液 (且，例如任選地測定所述溶液是否變色或是否存在微粒物質，且如果所述溶液變色或存在 微粒物質，則任選地決定不使用所述溶液）；
[0052] 移出一定量的溶液以提供預選劑量（例如，本文所述的劑量，諸如15U/kg、30U/ kg、45U/kg 或 60U/kg);
[0053] 例如在IOOmL適合靜脈內施用的0. 9%氯化鈉溶液中稀釋所述量的溶液，由此形 成稀溶液；任選地輕輕搖動所述稀溶液，但不振蕩所述稀溶液；和
[0054] 通過靜脈內輸注對所述受試者施用所述稀溶液。
[0055] 在一些實施方案中，維拉苷酶以 2. OU/kg/min、I. 5U/kg/min、I. OU/kg/min 或 0. 5U/kg/min的速率施用。
[0056] 在一些實施方案中，所述施用包括家庭療法（例如，在受試者的家、工作場所或其 他非臨床（例如，非醫院）環境中）。在一些實施方案中，所述施用（例如，經輸注）由保健 專業人員（例如，護士或醫師助理）進行。例如，如果受試者例如在施用（例如，經輸注） 維拉苷酶一次、兩次或三次之后，沒有經歷不良事件（AE)(例如，藥物有關的嚴重AE或輸注 有關的AE，例如本文所述的事件），則所述受試者適宜接受家庭療法以便進行后續施用。
[0057] 在一些方面，本發明的特點在于一種選擇患有III型戈謝病的受試者以便用維拉 苷酶治療的方法，所述方法包括以下步驟：
[0058] 鑒定已接受葡糖腦苷脂酶替代療法（例如，伊米苷酶或uplyso)且具有小于標準 的血小板計數的患有III型戈謝病的受試者；和
[0059] 根據受試者具有小于標準的血小板計數來選擇受試者以便用維拉苷酶治療。
[0060] 在一些實施方案中，所述方法包括評估（例如，測量）來自所述受試者的樣品的血 小板計數或獲得所述血小板計數的估值并將所述血小板計數的測量值與標準（例如，陰性 對照）比較。
[0061 ] 在一些實施方案中，所述樣品為血液或血清樣品。在一些實施方案中，所述樣品已 被改良。在一些實施方案中，所述抗體測量值從已經富含血小板的樣品、例如血樣的濃縮部 分獲得。在一些實施方案中，所述評估通過本文所述的方法獲得。
[0062] 在一些實施方案中，所述方法包括例如通過本文所述的方法測量血小板計數。
[0063] 在一些實施方案中，所述方法進一步包括例如以本文所述的劑量和/或給藥方案 對所述受試者施用維拉苷酶。
[0064] 在一些實施方案中，維拉苷酶通過靜脈內輸注經小于2小時、例如90分鐘、80分 鐘、70分鐘、60分鐘、50分鐘或45分鐘的時程施用。在一些實施方案中，所述輸注以2U/kg/ min、L 5U/kg/min、lU/kg/min 或 0· 5U/kg/min 的速率發生。
[0065] 在一些實施方案中，所述標準為低于或等于80 X IO3個血小板/立方毫米的血小 板計數。在一些實施方案中，所述標準根據用葡糖腦苷脂酶替代療法治療6、9或12個月之 后平均血小板計數的增加百分數。例如，與開始葡糖腦苷脂酶替代療法（例如，伊米苷酶治 療，例如以60U/kg的劑量的伊米苷酶，例如每隔一周施用歷時9個月）之前的基準平均血 小板計數相比，在治療9或12個月之后平均血小板計數增加小于80%、75%、70%、65%、 60%或55%的受試者被鑒定為適合用維拉苷酶治療。作為另一實例，與開始葡糖腦苷脂酶 替代療法（例如，伊米苷酶治療，例如以60U/kg的劑量的伊米苷酶，例如每隔一周施用歷 時6個月）之前的基準平均血小板計數相比，在治療6個月之后平均血小板計數增加小于 40 %、35 %、30 %或25 %的受試者被鑒定為適合用維拉苷酶治療。
[0066] 在一些方面，本發明的特點在于一種治療患有III型戈謝病的受試者的方法，所 述方法包括以下步驟：
[0067] 選擇已經接受葡糖腦苷脂酶替代療法（例如，伊米苷酶或uplyso)且具有小于標 準的血小板計數的患有III型戈謝病的受試者，例如通過本文所述的方法鑒定出的受試 者；和
[0068] 對所述受試者施用維拉苷酶。
[0069] 在一些實施方案中，維拉苷酶以15-60U/kg(例如，30U/kg-60U/kg，例如，15U/ kg、30U/kg、45U/kg或60U/kg)的劑量、以等于或小于22. 5U/kg的劑量、以在22. 5U/kg和 37. 5U/kg之間的劑量、以在37. 5U/kg和52. 5U/kg之間的劑量或以等于或大于52. 5U/kg的 劑量施用。在一些實施方案中，維拉苷酶以2. 5-60U/kg的劑量施用。在一些實施方案中， 維拉苷酶每隔一周通過靜脈內輸注施用。在其他實施方案中，維拉苷酶每周通過靜脈內輸 注施用。在一些實施方案中，維拉苷酶通過靜脈內輸注例如以2. 5U/kg的劑量每周施用3 次。
[0070] 在一些實施方案中，所述劑量（例如，本文所述的劑量）的輸注經小于2小時、例 如90分鐘、80分鐘、70分鐘、60分鐘、50分鐘或45分鐘發生。
[0071] 在一些實施方案中，所述方法包括以下步驟：
[0072] 用諸如滅菌注射水的藥學上可接受的載體重構凍干的維拉苷酶（例如，用2. 2mL 滅菌注射水重構200單位小瓶或用4. 3mL滅菌注射水重構400單位小瓶），由此形成溶 液，例如，其中在加入所述滅菌注射水之后不振蕩所述小瓶；任選地檢查所述小瓶中的溶液 (且，例如任選地測定所述溶液是否變色或是否存在微粒物質，且如果所述溶液變色或存在 微粒物質，則任選地決定不使用所述溶液）；
[0073] 移出一定量的溶液以提供預選劑量（例如，本文所述的劑量，諸如15U/kg、30U/ kg、45U/kg 或 60U/kg);
[0074] 例如在IOOmL適合靜脈內施用的0. 9%氯化鈉溶液中稀釋所述量的溶液，由此形 成稀溶液；任選地輕輕搖動所述稀溶液，但不振蕩所述稀溶液；和
[0075] 通過靜脈內輸注對所述受試者施用所述稀溶液。
[0076] 在一些實施方案中，維拉苷酶以 2U/kg/min、l. 5U/kg/min、lU/kg/min 或 0· 5U/kg/ min的速率施用。
[0077] 在一些實施方案中，所述施用包括家庭療法（例如，在受試者的家、工作場所或其 他非臨床（例如，非醫院）環境中）。在一些實施方案中，所述施用（例如，經輸注）由保健 專業人員（例如，護士或醫師助理）進行。例如，如果受試者例如在施用（例如，經輸注） 維拉苷酶一次、兩次或三次之后，沒有經歷不良事件（AE)(例如，藥物有關的嚴重AE或輸注 有關的AE，例如本文所述的事件），則所述受試者適宜接受家庭療法以便進行連續施用。
[0078] 在另一方面，本發明提供一種評估受試者、例如當前正被施用葡糖腦苷脂酶替代 療法（例如，伊米苷酶、維拉苷酶或uplyso)的受試者的方法。所述方法包括評估（例如， 測量）所述受試者的以下參數中的一項或多項（例如，1、2、3、4、5、6或7項）或獲得其估 值；
[0079] 血紅蛋白濃度、血小板計數、肝體積（例如，以占總體重的百分數形式）、脾體積 (例如，以占總體重的百分數形式）、輸注部位反應、骨骼參數、神經學參數或是否存在葡糖 腦苷脂酶替代療法的抗體（例如，中和抗體）（例如，IgE、IgM、IgG和/或IgA抗體）（例 如，這些參數中一項或多項（例如，1、2、3、4、5、6、7或8項）的平均值）。
[0080] 骨骼參數可以為例如骨礦密度（BMD)(例如，如通過Z-分值的改變（例如，改進） 所測量）。BMD可以例如通過雙能量X線吸收測定法（DEXA)評估。可以評估的其他骨骼參 數包括例如T-分值（例如，測定正常骨骼、骨量減少和骨質疏松的WHO分類）、受試者（例 如，兒科受試者）的生長；受試者（例如，兒科受試者）的骨骼年齡；和骨髓負擔（BMB)(例 如，在成年受試者中）。
[0081] 神經學參數可以是例如眼運動參數（例如，異常眼運動、異常垂直掃視、異常水平 掃視、緩慢水平掃視和核上性凝高麻痹）。評價眼運動參數的方法可包括但不限于例如一 般眼科評估和掃視眼球運行評估（例如，鞏膜搜索線圈技術、視頻技術和紅外技術）。神 經學參數可以是聽力參數（例如，聽力喪失）。評估聽力參數的方法可包括但不限于一般 聽覺評估。神經學參數可以是異常腦干聽覺誘發電位、顱神經麻痹、咬粘、進行性肌陣攣 性癲癇、顏抖、EEG異常、癡呆、認知缺損、共濟失調、肌協調的喪失和較差的移動性（poor mobility)。評估神經學參數的方法可包括但不限于例如EEG、腦干聽覺誘發響應（BAER)、 聽覺誘發電位的測量（例如，電極帽）、體感覺誘發電位的測量（例如，正中神經刺激和拉 伸誘發法）、精神狀態評估（例如，神經心理學精神狀態檢查）、腦神經檢查、運動技能評估 (例如，機動能力的Bruininks-Oseretsky測試、學校功能評估測試、視覺-動作整合作用 的Beery-Buktenica發展測試、運動和姿勢技巧的臨床觀察（COMPS))、咬粘評估（例如，神 經影像（例如，CT、MRI、彌散加權成像）、EEG、患者病史、體格檢查）、手靈巧度和手眼協調 測試，（例如，普渡釘板測試）、標準化IQ測試（例如，韋氏智力量表）、□頭表演全量表智 商測試、雷伊聽覺言語學習測試、注意力的測量（例如，注意力的D2測試）、連續性能測試、 接龍測試、本頓視覺體質測驗、記憶力的測量（例如，修訂的韋氏記憶量表、刺激呈現后被 召回（presentation of stimuli to later be recalled)、加利福尼亞言語學習測試、雷 伊聽覺言語學習測試、選擇性提醒測試、修訂的本頓視覺保持測試、記憶作圖測試、Rey-O復 雜圖形），認知功能的評估（例如，韋氏相似性分測試、威斯康辛卡片分類測驗、范疇測試、 斯特魯測試、神經系統試驗電池 （neurological test batteries)(例如，柔性電池、霍耳斯 特德一賴坦神經心理學成套測驗（Halstead-Reitan neuropsychological battery)、魯利 亞-內布拉斯加神經心理學成套測驗（Luria-Nebraska Neuropsychological Battery)) 和心理計量測試。所述評估可以在治療過程中例如約每周、約每兩周、約每三周、約每四周、 約每兩個月、約每三個月、約每四個月、約每五個月、約每六個月、約每七個月、約每八個月、 約每九個月、約每十個月、約每十一個月或約每十二個月進行一次。所述評估也可以在開始 治療之前進行（例如，用以確立基準值）。所述評估可以包括將來自受試者的參數的值與 標準（例如，本文所述的標準，例如，陰性對照）比較和任選地測定來自受試者的參數的值 與來自標準的值之間是否存在差異。所述標準可以為例如在針對III型戈謝病用不同療法 (例如，本文所述的治療）治療的患有III型戈謝病的受試者中測量的參數的值，或一群這 樣的受試者（例如，在相同時間長度的治療之后）的平均值，或在開始療法之前（例如，在 開始葡糖腦苷脂酶替代療法（例如，伊米苷酶或維拉苷酶）之前）受試者的基準值（或一群 患有III型戈謝病的受試者的平均基準值）。例如，可以評估骨骼參數（例如，骨礦密度） 在例如葡糖腦苷脂酶替代療法（例如，伊米苷酶、維拉苷酶或uplyso) 1、2、3、4或更多年之 后的長期改變。
[0082] 所述評估可以包括測定是否存在以下一項或多項：
[0083] 在血紅蛋白濃度、血小板計數、肝體積、脾體積、神經學參數或骨骼參數中一項或 多項之間的差異，與標準（對于給定參數）之間的差異大于5%、10%、15%、20%、25%、 30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%或 90%。或者或另外， 所述評估可以包括測定是否存在輸注部位反應（例如，在輸注后12小時期間或12小時內） 和/或是否存在葡糖腦苷脂酶替代療法（例如，伊米苷酶或uplyso)的抗體（例如，中和抗 體）（例如，IgE、IgM、IgG和/或IgA抗體）。
[0084] 在一些實施方案中，所述評估可以為以下一項或多項：血紅蛋白濃度、血小板計數 和測定葡糖腦苷脂酶替代療法（例如，伊米苷酶或uplyso)的抗體（例如，中和抗體）是否 存在。在一些實施方案中，這些參數中一項或多項的評估是對于來自受試者的樣品，例如血 液或血清樣品進行的。在一些實施方案中，所述樣品已被改良。例如，所述值通過使樣品與 分析試劑和/或底物或細胞，例如與葡糖腦苷脂酶替代療法的抗體結合的底物或細胞接觸 來獲得。在一些實施方案中，所述值從已經富含例如血紅蛋白、血小板和/或抗體的樣品， 例如血液或血清樣品的濃縮部分獲得。在一些實施方案中，所述評估通過本文所述的方法 獲得。
[0085] 根據所述測定，可以對受試者作出治療決策。例如，如果接III型戈謝病治療如葡 糖腦苷脂酶替代療法（例如，伊米苷酶或uplyso)的受試者的一項或多項參數的值與標準 (例如，接受不同療法（維拉苷酶）的患有III型戈謝病的受試者）的值不同，則可以作出 決策將當前接受葡糖腦苷脂酶替代治療（例如，伊米苷酶治療）的受試者轉變為不同的葡 糖腦苷脂酶替代治療（例如，維拉苷酶治療）。例如，如果在接受伊米苷酶治療的受試者中 檢測到伊米苷酶的抗體（例如，中和抗體）（例如，IgE、IgM、IgG和/或IgA抗體），則可以 將受試者轉變為用維拉苷酶治療。作為另一實例，如果在對接受伊米苷酶治療的受試者施 用伊米苷酶的12小時期間或12小時內檢測到輸注部位反應，則可以將受試者轉變為用維 拉苷酶治療。作為另一實例，如果與以相同劑量和相同治療施用頻率用維拉苷酶治療相同 持續時間的一群患有III型戈謝病的受試者獲得的平均血小板計數值相比，在接受伊米苷 酶治療的受試者中的平均血小板計數較低（例如，低5 %、10 %、％、15 %、20 %、25 %、30 %、 35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%或90%)，則可以將受試者 轉變為維拉苷酶治療。
[0086] 在另一方面，本發明提供一種選擇療法以施用給患有III型戈謝病的受試者的方 法，所述方法包括以下步驟：
[0087] 根據以下標準來選擇治療：治療可以增加血紅蛋白濃度、增加血小板計數、減小肝 體積、減小脾體積、減小輸注部位反應的可能性（例如，相對于標準、例如本文所述的標準， 例如接受III型戈謝病的不同治療（例如，伊米苷酶或uplyso)的一群受試者的可能性）、 改變骨骼參數（例如，增加骨礦密度）、神經學參數的變化（例如，神經學參數的改善）和/ 或減小產生所述治療的抗體（例如，中和抗體）（例如，IgE、IgM、IgG和/或IgA抗體）的 可能性（例如，相對于標準、例如本文所述的標準，例如接受ΠΙ型戈謝病的不同治療（例 如，伊米苷酶或uplyso)的一群受試者的可能性）。任選地，所述方法可以包括對受試者提 供治療，例如，其中提供包括施用或轉變受試者所接受的治療。在一些實施方案中，所述治 療可以本文所述的劑量和/或給藥方案施用。
[0088] 所述方法可以包括例如通過本文所述的方法評估（例如，測量）這些參數中的一 項或多項或獲得其估值。
[0089] -方面，本發明提供一種選擇療法以施用給需要增加血紅蛋白濃度、增加血小板 水平、減小肝體積、減小脾體積、減小注射部位反應的可能性、改變骨骼參數（例如，增加骨 礦密度）、神經學參數的變化（例如，神經學參數的改善）和/或減小產生治療的抗體的可 能性的患者，所述方法包括以下步驟：
[0090] 根據以下標準來選擇治療：治療可以增加血紅蛋白濃度、增加血小板計數、減小肝 體積、減小脾體積、減小輸注部位反應的可能性（例如，相對于標準、例如本文所述的標準， 例如接受III型戈謝病的不同治療的一群受試者的可能性）、改變骨骼參數（例如，增加骨 礦密度）、神經學參數的變化（例如，神經學參數的改善）和/或減小產生所述治療的抗體 (例如，中和抗體）（例如，IgE、IgM、IgG和/或IgA抗體）的可能性（例如，相對于標準、 例如本文所述的標準，例如接受III型戈謝病的不同治療的一群受試者的可能性）。任選 地，所述方法可以包括對受試者提供治療，例如，其中提供包括施用或轉變受試者所接受的 治療。在一些實施方案中，所述治療可以本文所述的劑量和/或給藥方案施用。
[0091] 所述方法可以包括例如通過本文所述的方法評估（例如，測量）這些參數中的一 項或多項或獲得其估值。
[0092] 在另一方面，本發明提供一種評估受試者、例如被選定以接受用葡糖腦苷脂酶替 代療法（例如，伊米苷酶、維拉苷酶或uplyso)治療的受試者的方法。所述方法包括評估 (例如，測量）所述受試者的以下參數中的一項或多項（例如，1、2、3、4、5、6、7或8項）；
[0093] 血紅蛋白濃度、血小板計數、肝體積（例如，以占總體重的百分數形式）、脾體積 (例如，以占總體重的百分數形式）、輸注部位反應、骨骼參數、神經學參數或葡糖腦苷脂酶 替代療法的抗體（例如，中和抗體）（例如，IgE、IgM、IgG和/或IgA抗體）的存在（例如， 這些參數中一項或多項（例如，1、2、3、4、5、6、7或8項）的平均值）。
[0094] 骨骼參數可以為例如骨礦密度（BMD)(例如，如通過Z-分值的改變（例如，改進） 測量）。BMD可以例如通過雙能量X線吸收測定法（DEXA)評估。可以評估的其他骨骼參數 包括例如T-分值（例如，測定正常骨骼、骨量減少和骨質疏松的WHO分類）、受試者（例如， 兒科受試者）的生長；受試者（例如，兒科受試者）的骨骼年齡；和骨髓負擔（BMB)(例如， 在成年受試者中）。
[0095] 神經學參數可以是例如眼運動參數（例如，異常眼運動、異常垂直掃視、異常水平 掃視、緩慢水平掃視和核上性凝高麻痹）。評價眼運動參數的方法可包括但不限于例如一 般眼科評估和掃視眼球運行評估（例如，鞏膜搜索線圈技術、視頻技術和紅外技術）。神 經學參數可以是聽力參數（例如，聽力喪失）。評估聽力參數的方法可包括但不限于一般 聽覺評估。神經學參數可以是異常腦干聽覺誘發電位、顱神經麻痹、咬粘、進行性肌陣攣性 癲癇、顫抖、EEG異常、癡呆、認知缺損、共濟失調、肌協調的喪失和較差的移動性。評估神 經學參數的方法可包括但不限于例如EEG、腦干聽覺誘發響應（BAER)、聽覺誘發電位的測 量（例如，電極帽）、體感覺誘發電位的測量（例如，正中神經刺激和拉伸誘發法）、精神狀 態評估（例如，神經心理學精神狀態檢查）、腦神經檢查、運動技能評估（例如，機動能力的 Bruininks-Oseretsky測試、學校功能評估測試、視覺-動作整合作用的Beery-Buktenica 發展測試、運動和姿勢的技巧的臨床觀察（COMPS))、咬粘評估（例如，神經影像（例如，CT、 MRI、彌散加權成像）、EEG、患者病史、體格檢查）、手靈巧度和手眼協調測試，（例如，普渡釘 板測試）、標準化IQ測試（例如，韋氏智力量表）、口頭表演全量表智商測試、雷伊聽覺言語 學習測試、注意力的測量（例如，注意力的D2測試）、連續性能測試、接龍測試、本頓視覺體 質測驗、記憶力的測量（例如，修訂的韋氏記憶量表、刺激呈現后被召回、加利福尼亞言語 學習測試、雷伊聽覺言語學習測試、選擇性提醒測試、修訂的本頓視覺保持測試、記憶作圖 測試、Rey-O復雜圖形），認知功能的評估（例如，韋氏相似性分測試、威斯康辛卡片分類測 驗、范疇測試、斯特魯測試、神經系統試驗電池（例如，柔性電池、霍耳斯特德一賴坦神經心 理學成套測驗、魯利亞-內布拉斯加神經心理學成套測驗）和心理計量測試。所述評估可 以包括將來自受試者的參數的值與標準（例如，本文所述的標準，例如，陰性對照）進行比 較和任選地測定在來自所述受試者的參數的值與來自標準的值之間是否存在差異。所述標 準可以為例如在用III型戈謝病的不同療法（例如，本文所述的治療）治療的患有III型 戈謝病的受試者中測量的參數的值，或一群這樣的受試者（例如，在相同時間長度的治療 之后）的平均值，或在開始療法之前（例如，在開始療法之前受試者的基準值（或一群患有 III型戈謝病的受試者的平均基準值）。
[0096] 所述評估可以包括測定：
[0097] 在血紅蛋白濃度、血小板計數、肝體積、脾體積、神經學參數或骨骼參數（例如，測 量為骨礦密度（BMD))中的一項或多項與標準（對于給定參數）之間的差異是否大于5%、 10 %,15%,20 %,25 %,30 %,35 %,40 %,45 %,50 %,55 %,60 %,65 %,70 %,75 %,80 %, 85%或 90%。
[0098] 在一些實施方案中，所述評估可以為以下一項或多項：血紅蛋白濃度、血小板計數 和測定葡糖腦苷脂酶替代療法（例如，伊米苷酶或uplyso)的抗體（例如，中和抗體）是否 存在。在一些實施方案中，這些參數中一項或多項的評估是對于來自受試者的樣品，例如血 液或血清樣品進行的。在一些實施方案中，所述樣品已被改良。例如，所述值通過使樣品與 分析試劑和/或底物或細胞，例如與葡糖腦苷脂酶替代療法的抗體結合的底物或細胞接觸 來獲得。在一些實施方案中，所述值從已經富含例如血紅蛋白、血小板和/或抗體的樣品、 例如血液或血清樣品的濃縮部分獲得。在一些實施方案中，所述評估通過本文所述的方法 獲得。
[0099] 在另一方面，本發明提供一種醫囑葡糖腦苷脂酶替代療法（例如，伊米苷酶、維拉 苷酶或uplyso)的方法，所述方法包括以下步驟：
[0100] 接受所述葡糖腦苷脂酶替代療法的名標，例如所述葡糖腦苷脂酶替代療法的化學 結構、化學名稱、商品名稱或通用名稱；
[0101] 接受所述葡糖腦苷脂酶替代療法具有以下性質中的一種或多種的信息：可以增 加血紅蛋白濃度、增加血小板計數、減小肝體積、減小脾體積、減小輸注部位反應的可能性 (例如，相對于標準、例如本文所述的標準，例如接受ΠΙ型戈謝病的不同治療（例如，伊米 苷酶或uplyso)的一群受試者的可能性）、改變骨骼參數（例如，增加骨礦密度）、神經學參 數的變化（例如，神經學參數的改善）和/或減小產生所述治療的抗體（例如，中和抗體） (例如，IgE、IgM、IgG和/或IgA抗體）的可能性（例如，相對于標準、例如本文所述的標 準，例如接受III型戈謝病的不同治療（例如，伊米苷酶或uplyso)的一群受試者的可能 性）；
[0102] 例如根據受試者需要以下一項或多項來選擇需要所述葡糖腦苷脂酶替代療法的 受試者：增加血紅蛋白濃度、增加血小板計數、減小肝體積、減小脾體積、減小輸注部位反 應的可能性（例如，相對于標準、例如本文所述的標準，例如接受ΠΙ型戈謝病的不同治療 (例如，伊米苷酶或uplyso)的一群受試者的可能性）、改變骨骼參數（例如，增加骨礦密 度）、神經學參數的變化（例如，神經學參數的改善）和/或減小產生所述治療的抗體（例 如，中和抗體）（例如，IgE、IgM、IgG和/或IgA抗體）的可能性（例如，相對于標準、例如 本文所述的標準，例如接受III型戈謝病的不同治療（例如，伊米苷酶或uplyso)的一群受 試者的可能性）；和
[0103] 將所述葡糖腦苷脂酶替代療法醫囑、分配或施用給受試者。
[0104] 在一些實施方案中，所述受試者需要以下一項或多項：增加血紅蛋白濃度、增加血 小板計數和減小產生葡糖腦苷脂酶替代療法（例如，伊米苷酶或uplyso)的抗體（例如，中 和抗體）或神經學參數的變化（例如，神經學參數的改善）的可能性。在一些實施方案中， 受試者需要這些改變中的一項或多項的測定是根據對來自受試者的樣品，例如血液或血清 樣品進行的這些參數中一項或多項的評估。在一些實施方案中，所述樣品已被改良。例如， 所述值通過使樣品與分析試劑和/或底物或細胞，例如與葡糖腦苷脂酶替代療法的抗體結 合的底物或細胞接觸來獲得。在一些實施方案中，所述值從已經富含例如血紅蛋白、血小板 和/或抗體的樣品，例如血樣的濃縮部分獲得。在一些實施方案中，所述評估通過本文所述 的方法獲得。
[0105] 在另一方面，本發明提供一種向接受者提供關于使用葡糖腦苷脂酶替代療法（例 如，伊米苷酶或維拉苷酶）的信息或使用葡糖腦苷脂酶替代療法（例如，伊米苷酶或維拉苷 酶）的準則的方法，所述方法包括以下步驟：
[0106] 向所述接受者傳遞所述葡糖腦苷脂酶替代療法的名標，例如所述葡糖腦苷脂酶替 代療法的化學結構、化學名稱、商品名稱或通用名稱；
[0107] 向所述接受者傳遞所述葡糖腦苷脂酶替代療法具有以下性質中的一種或多種的 信息：可以增加血紅蛋白濃度、增加血小板計數、減小肝體積、減小脾體積、減小輸注部位反 應的可能性（例如，相對于標準、例如本文所述的標準關，例如接受ΠΙ型戈謝病的不同治 療（例如，伊米苷酶或uplyso)的一群受試者的可能性）、改變骨骼參數（例如，增加骨礦密 度）、神經學參數的變化（例如，神經學參數的改善）和/或減小產生所述治療的抗體（例 如，中和抗體）（例如，IgE、IgM、IgG和/或IgA抗體）的可能性（例如，相對于標準、例如 本文所述的標準，例如接受III型戈謝病的不同治療（例如，伊米苷酶或uplyso)的一群受 試者的可能性）；
[0108] 接收來自所述接受者的購買所述葡糖腦苷脂酶替代療法的請求；和
[0109] 將所述葡糖腦苷脂酶替代療法出售、運送或傳輸到所述接受者。
[0110] 在另一方面，本發明提供一種向接受者提供關于使用葡糖腦苷脂酶替代療法（例 如，伊米苷酶或維拉苷酶）的信息或使用葡糖腦苷脂酶替代療法（例如，伊米苷酶或維拉苷 酶）的準則的方法，所述方法包括以下步驟：
[0111] 提供所述葡糖腦苷脂酶替代療法的名標，例如所述葡糖腦苷脂酶替代療法的化學 結構、化學名稱、商品名稱或通用名稱；
[0112] 提供所述葡糖腦苷脂酶替代療法具有以下性質中的一種或多種的信息：可以增 加血紅蛋白濃度、增加血小板計數、減小肝體積、減小脾體積、減小輸注部位反應的可能性 (例如，相對于標準、例如本文所述的標準，例如接受ΠΙ型戈謝病的不同治療（例如，伊米 苷酶）的一群受試者的可能性）、改變骨骼參數（例如，增加骨礦密度）、神經學參數的變 化（例如，神經學參數的改善）和/或降低產生所述治療的抗體（例如，中和抗體）（例如， IgE、IgM、IgG和/或IgA抗體）的可能性（例如，相對于標準、例如本文所述的標準，例如 接受III型戈謝病的不同治療（例如，伊米苷酶）的一群受試者的可能性）；
[0113] 例如在數據庫中記錄所述名標和所述信息；和
[0114] 將所述記錄（例如，記錄的名標和信息）傳輸給所述接受者。
[0115] 在另一方面，本發明提供一種向接受者提供關于葡糖腦苷脂酶替代療法（例如， 伊米苷酶、維拉苷酶或uplyso)的信息或使用葡糖腦苷脂酶替代療法（例如，伊米苷酶、維 拉苷酶或uplyso)的準則的方法，所述方法包括以下步驟：
[0116] 提供所述葡糖腦苷脂酶替代療法的名標，例如所述葡糖腦苷脂酶替代療法的化學 結構、化學名稱、商品名稱或通用名稱；
[0117] 提供所述葡糖腦苷脂酶替代療法具有以下性質中的一種或多種的信息：可以增 加血紅蛋白濃度、增加血小板計數、減小肝體積、減小脾體積、減小輸注部位反應的可能性 (例如，相對于標準、例如本文所述的標準，例如接受ΠΙ型戈謝病的不同治療（例如，伊米 苷酶或uplyso)的一群受試者的可能性）、改變骨骼參數（例如，增加骨礦密度）、神經學參 數的變化（例如，神經學參數的改善）和/或減小產生所述治療的抗體（例如，中和抗體） (例如，IgE、IgM、IgG和/或IgA抗體）的可能性（例如，相對于標準、例如本文所述的標 準，例如接受III型戈謝病（例如，伊米苷酶或uplyso)的一群受試者的可能性）；
[0118] 例如在數據庫中或通過物理關聯使所述名標與所述信息關聯；和
[0119] 將關聯的名標和信息傳輸給所述接受者。
[0120] 在另一方面，本發明提供一種包含或經程序設計以包含以下項目的數據庫、媒體 或計算機：
[0121] 葡糖腦苷脂酶替代療法（例如，伊米苷酶、維拉苷酶或uplyso)的名標，例如所述 葡糖腦苷脂酶替代療法的化學結構、化學名稱、商品名稱或通用名稱；
[0122] 所述葡糖腦苷脂酶替代療法具有以下性質中的一種或多種的信息：可以增加血紅 蛋白濃度、增加血小板計數、減小肝體積、減小脾體積、減小輸注部位反應的可能性（例如， 相對于標準、例如本文所述的標準，例如接受III型戈謝病（例如，伊米苷酶或uplyso)的 一群受試者的可能性）、改變骨骼參數（例如，增加骨礦密度）、神經學參數的變化（例如， 神經學參數的改善）和/或減小產生所述治療的抗體（例如，中和抗體）（例如，IgE、IgM、 IgG和/或IgA抗體）的可能性（例如，相對于標準、例如本文所述的標準，例如接受III型 戈謝病（例如，伊米苷酶或uplyso)的一群受試者的可能性）；和
[0123] 例如在數據庫中或通過物理關聯使所述名標與所述信息關聯的關聯功能。
[0124] 在另一方面，本發明提供一種使得葡糖腦苷脂酶替代療法（例如，伊米苷酶、維拉 苷酶或uplyso)可由受試者獲得的方法，所述方法包括以下步驟：
[0125] 向所述受試者提供所述葡糖腦苷脂酶替代療法的名標，例如所述葡糖腦苷脂酶替 代療法的化學結構、化學名稱、商品名稱或通用名稱；
[0126] 向所述受試者提供所述葡糖腦苷脂酶替代療法具有以下性質中的一種或多種的 信息：可以增加血紅蛋白濃度、增加血小板計數、減小肝體積、減小脾體積、減小輸注部位反 應的可能性（例如，相對于標準、例如本文所述的標準，例如接受ΠΙ型戈謝病的不同治療 (例如，伊米苷酶或uplyso)的一群受試者的可能性）、改變骨骼參數（例如，增加骨礦密 度）、神經學參數的變化（例如，神經學參數的改善）和/或減小產生所述治療的抗體（例 如，中和抗體）（例如，IgE、IgM、IgG和/或IgA抗體）的可能性（例如，相對于標準、例如 本文所述的標準，例如接受III型戈謝病的不同治療（例如，伊米苷酶或uplyso)的一群受 試者的可能性）；和
[0127] 將可以施用給受試者、提供給受試者或由受試者購買的一定劑量的葡糖腦苷脂酶 替代療法投入市場。
[0128] 在另一方面，本發明提供一種促使受試者要求葡糖腦苷脂酶替代療法（例如，伊 米苷酶、維拉苷酶或uplyso)的方法，所述方法包括以下步驟：
[0129] 向所述受試者提供所述葡糖腦苷脂酶替代療法的名標，例如所述葡糖腦苷脂酶替 代療法的化學結構、化學名稱、商品名稱或通用名稱；
[0130] 向所述受試者提供所述葡糖腦苷脂酶替代療法具有以下性質中的一種或多種的 信息：可以增加血紅蛋白濃度、增加血小板計數、減小肝體積、減小脾體積、減小輸注部位反 應的可能性（例如，相對于標準、例如本文所述的標準，例如接受ΠΙ型戈謝病的不同治療 (例如，伊米苷酶或uplyso)的一群受試者的可能性）、改變骨骼參數（例如，增加骨礦密 度）、神經學參數的變化（例如，神經學參數的改善）和/或減小產生所述治療的抗體（例 如，中和抗體）（例如，IgE、IgM、IgG和/或IgA抗體）的可能性（例如，相對于標準、例如 本文所述的標準，例如接受III型戈謝病的不同治療（例如，伊米苷酶或uplyso)的一群受 試者的可能性）；和
[0131] 將可以施用給受試者、提供給受試者或由受試者購買的一定劑量的葡糖腦苷脂酶 替代療法投入市場。
[0132] 在另一方面，本發明的特點在于一種為患有III型戈謝病的患者的葡糖腦苷脂酶 替代療法（例如，伊米苷酶、維拉苷酶或uplyso)的治療過程選擇支付種類的方法。所述方 法包括提供（例如，接受）受試者是否經歷葡糖腦苷脂酶替代療法的輸注部位反應或產生 葡糖腦苷脂酶替代療法的抗體（例如，中和抗體）（例如，IgE、IgM、IgG和/或IgA抗體） 的評估；和進行以下至少一項（1)如果受試者經歷葡糖腦苷脂酶替代療法的輸注部位反應 或產生葡糖腦苷脂酶替代療法的抗體（例如，中和抗體）（例如，IgE、IgM、IgG和/或IgA 抗體），則選擇第一支付種類，和（2)如果受試者沒有經歷葡糖腦苷脂酶替代療法的輸注部 位反應或沒有產生葡糖腦苷脂酶替代療法的抗體（例如，中和抗體）（例如，IgE、IgM、IgG 和/或IgA抗體），則選擇第二支付種類。
[0133] 在一些實施方案中，指派所述受試者為第一種類且所述指派使治療過程（例如， 維拉苷酶）的支付得到授權。
[0134] 在一些實施方案中，指派所述受試者為第二種類且所述指派使治療過程（例如， 伊米苷酶、維拉苷酶或uplyso)的支付得到授權。
[0135] 在一些實施方案中，所述評估為受試者是否產生葡糖腦苷脂酶替代療法的抗體 (例如，中和抗體）（例如，IgE、IgM、IgG和/或IgA抗體）且所述評估通過本文所述的方 法獲得。
[0136] 在另一方面，本發明的特點在于一種為患有III型戈謝病的患者的葡糖腦苷脂酶 替代療法（例如，伊米苷酶、維拉苷酶或uplyso)的治療過程選擇支付種類的方法。所述 方法包括提供（例如，接受）以下評估：與在開始葡糖腦苷脂酶替代療法（例如，伊米苷酶 治療，例如以60U/kg劑量的伊米苷酶，例如每隔一周施用歷時9個月）之前的基準平均血 小板計數相比，在治療9或12個月之后受試者的神經學參數是否已改變（例如，神經學參 數已改善）和/或受試者的平均血小板計數增加是否小于80%、75%、70%、65%、60%或 55%，或者與在開始葡糖腦苷脂酶替代療法（例如，伊米苷酶治療，例如以60U/kg劑量的伊 米苷酶，例如每隔一周施用歷時6個月）之前的基準平均血小板計數相比，在治療6個月之 后受試者的神經學參數是否已改變（例如，神經學參數已改善）和/或受試者的平均血小 板計數增加是否小于40%、35%、30%或25% ;和進行以下至少一者：（1)如果與在開始葡 糖腦苷脂酶替代療法（例如，伊米苷酶治療，例如以60U/kg劑量的伊米苷酶，例如每隔一周 施用歷時9個月）之前的基準平均血小板計數相比，在治療9或12個月之后受試者的神經 學參數已改變（例如，神經學參數已改善）和/或如果受試者的平均血小板計數增加小于 80%、75%、70%、65%、60%或55%或者如果與在開始葡糖腦苷脂酶替代療法（例如，伊米 苷酶治療，例如以60U/kg劑量的伊米苷酶，例如每隔一周施用歷時6個月）之前的基準平 均血小板計數相比，在治療6個月之后如果受試者的神經學參數已改變（例如，神經學參數 已改善）和/或如果受試者的平均血小板計數增加小于40%、35%、30%或25%，則選擇 第一支付種類，和（2)如果與在開始葡糖腦苷脂酶替代療法（例如，伊米苷酶治療，例如以 60U/kg劑量的伊米苷酶，例如每隔一周施用歷時9個月）之前的基準平均血小板計數相比， 在治療9或12個月之后受試者的神經學參數已改變（例如，神經學參數已改善）和/或如 果受試者的平均血小板計數增加80%、75%、70%、65%、60%或55%或者如果與在開始葡 糖腦苷脂酶替代療法（例如，伊米苷酶治療，例如以60U/kg劑量的伊米苷酶，例如每隔一 周施用歷時6個月）之前的基準平均血小板計數相比，在治療6個月之后受試者的神經學 參數已改變（例如，神經學參數已改善）和/或如果受試者的平均血小板計數增加40%、 35%、30%或25%，則選擇第二支付種類。
[0137] 在一些實施方案中，指派所述受試者為第一種類且所述指派使治療過程（例如， 維拉苷酶）的支付得到授權。
[0138] 在一些實施方案中，指派所述受試者為第二種類且所述指派使治療過程（例如， 伊米苷酶、維拉苷酶或uplyso)的支付得到授權。
[0139] 在一些實施方案中，所述評估通過本文所述的方法獲得。
[0140] -方面，本發明的特點在于一種提供關于對患有III型戈謝病的受試者作出決策 的信息或作出這一決策的方法。所述方法包括提供（例如，通過接受）受試者的評估，其 中所述評估通過本文所述的方法、例如通過任選地對所述受試者施用葡糖腦苷脂酶替代療 法（例如，伊米苷酶、維拉苷酶或uplyso)來進行；提供受試者是否經歷葡糖腦苷脂酶替代 療法的輸注部位反應或產生葡糖腦苷脂酶替代療法的抗體（例如，中和抗體）（例如，IgE、 IgM、IgG和/或IgA抗體）的施用后測定，由此提供施用后測定；提供所述施用后測定與標 準（例如，本文所述的標準）的比較，由此提供對受試者作出決策的信息或作出這一決策。
[0141] 在一些實施方案中，所述方法包括作出所述決策。
[0142] 在一些實施方案中，所述方法也包括將所述信息傳遞給另一方（例如，通過計算 機、光盤、電話、傳真、電子郵件或信件）。
[0143] 在一些實施方案中，所述決策包括：選擇進行支付的受試者，或如果受試者經歷葡 糖腦苷脂酶替代療法的輸注部位反應或產生葡糖腦苷脂酶替代療法的抗體（例如，中和抗 體）（例如，IgE、IgM、IgG和/或IgA抗體），則為第一行動步驟（例如，用維拉苷酶治療）） 進行支付或授權支付，并且如果受試者沒有經歷葡糖腦苷脂酶替代療法的輸注部位反應或 沒有產生葡糖腦苷脂酶替代療法的抗體（例如，中和抗體）（例如，IgE、IgM、IgG和/或IgA 抗體），則為第二行動步驟（例如，用伊米苷酶、維拉苷酶或uplyso治療））進行支付或授權 支付。
[0144] 在一些實施方案中，所述受試者經歷葡糖腦苷脂酶替代療法的輸注部位反應或產 生葡糖腦苷脂酶替代療法的抗體（例如，中和抗體）（例如，IgE、IgM、IgG和/或IgA抗體） 且行動步驟為對療法過程（例如，用維拉苷酶治療）進行授權。
[0145] 在一些實施方案中，所述受試者經歷葡糖腦苷脂酶替代療法的輸注部位反應或產 生葡糖腦苷脂酶替代療法的抗體（例如，中和抗體）（例如，IgE、IgM、IgG和/或IgA抗體） 且行動步驟為將受試者指派為第一種類。在一些實施方案中，指派為第一種類將使得能夠 為提供給受試者的治療（例如，維拉苷酶）進行支付。在一些實施方案中，支付由第一方給 第二方。在一些實施方案中，第一方不是受試者。在一些實施方案中，第一方選自第三方付 款人、保險公司、雇主、雇主發起的健康計劃、HMO或政府機構。在一些實施方案中，第二方 選自受試者、保健提供者、治療醫師、ΗΜ0、醫院、政府機構或銷售或供應治療的機構。在一些 實施方案中，第一方為保險公司且第二方選自受試者、保健提供者、治療醫師、ΗΜ0、醫院、政 府機構或銷售或供應治療的機構。在一些實施方案中，第一方為政府機構且第二方選自受 試者、保健提供者、治療醫師、ΗΜ0、醫院、保險公司或銷售或供應治療的機構。
[0146] 在一些實施方案中，所述受試者沒有經歷葡糖腦苷脂酶替代療法的輸注部位反應 或沒有產生葡糖腦苷脂酶替代療法的抗體（例如，中和抗體）（例如，IgE、IgM、IgG和/或 IgA抗體）且行動步驟為對療法過程（例如，伊米苷酶、維拉苷酶或uplyso)進行授權。
[0147] 在一些實施方案中，所述受試者沒有經歷葡糖腦苷脂酶替代療法的輸注部位反應 或沒有產生葡糖腦苷脂酶替代療法的抗體（例如，中和抗體）（例如，IgE、IgM、IgG和/或 IgA抗體）且行動步驟為將受試者指派為第二種類。在一些實施方案中，指派為第二種類將 使得能夠為提供給受試者的治療（例如，伊米苷酶、維拉苷酶或uplyso)進行支付。在一些 實施方案中，支付由第一方給第二方。在一些實施方案中，第一方不是受試者。在一些實施 方案中，第一方選自第三方付款人、保險公司、雇主、雇主發起的健康計劃、HMO或政府機構。 在一些實施方案中，第二方選自受試者、保健提供者、治療醫師、ΗΜ0、醫院、政府機構或銷售 或供應治療的機構。在一些實施方案中，第一方為保險公司且第二方選自受試者、保健提供 者、治療醫師、ΗΜ0、醫院、政府機構或銷售或供應治療的機構。在一些實施方案中，第一方為 政府機構且第二方選自受試者、保健提供者、治療醫師、ΗΜ0、醫院、保險公司或銷售或供應 治療的機構。
[0148] -方面，本發明的特點在于一種提供關于對患有III型戈謝病的受試者作出決策 的信息或作出這一決策的方法。所述方法包括提供（例如，通過接受）受試者的評估，其 中所述評估通過本文所述的方法、例如通過任選對所述受試者施用葡糖腦苷脂酶替代療法 (例如，伊米苷酶、維拉苷酶或uplyso)來進行；提供施用后測定，與在開始葡糖腦苷脂酶替 代療法（例如，伊米苷酶治療，例如以60U/kg劑量的伊米苷酶，例如每隔一周施用歷時9個 月）之前的基準平均血小板計數相比，在治療9或12個月之后受試者的神經學參數是否 已改變（例如，神經學參數已改善）和/或受試者的平均血小板計數增加是否小于80%、 75%、70%、65%、60%或55%或者與在開始葡糖腦苷脂酶替代療法（例如，伊米苷酶治療， 例如以60U/kg劑量的伊米苷酶，例如每隔一周施用歷時6個月）之前的基準平均血小板 計數相比，在治療6個月之后受試者的神經學參數是否已改變（例如，神經學參數已改善） 和/或受試者的平均血小板計數增加是否小于40%、35%、30%或25%，由此提供施用后測 定；提供所述施用后測定與標準（例如，本文所述的標準）的比較，由此提供對受試者作出 決策的信息或作出這一決策。
[0149] 在一些實施方案中，所述方法包括作出所述決策。
[0150] 在一些實施方案中，所述方法也包括將所述信息傳遞給另一方（例如，通過計算 機、光盤、電話、傳真、電子郵件或信件）。
[0151] 在一些實施方案中，所述決策包括選擇進行支付的受試者，如果與在開始葡糖腦 苷脂酶替代療法（例如，伊米苷酶治療，例如以60U/kg劑量的伊米苷酶，例如每隔一周施用 歷時9個月）之前的基準平均血小板計數相比，在治療9或12個月之后受試者的神經學參 數已改變（例如，神經學參數已改善）和/或如果受試者的平均血小板計數增加小于80%、 75%、70%、65%、60%或55%或者如果與在開始葡糖腦苷脂酶替代療法（例如，伊米苷酶 治療，例如以60U/kg劑量的伊米苷酶，例如每隔一周施用歷時6個月）之前的基準平均血 小板計數相比，在治療6個月之后受試者的神經學參數已改變（例如，神經學參數已改善） 和/或如果受試者的平均血小板計數增加小于40%、35 %、30 %或25%，則對第一行動步驟 (例如，用維拉苷酶治療）作出支付或授權支付，或者與在開始葡糖腦苷脂酶替代療法（例 如，伊米苷酶治療，例如以60U/kg劑量的伊米苷酶，例如每隔一周施用歷時9個月）之前的 基準平均血小板計數相比，在治療9或12個月之后受試者的神經學參數已改變（例如，神 經學參數已改善）和/或如果受試者的平均血小板計數增加80%、75%、70%、65%、60% 或55%或者如果與在開始葡糖腦苷脂酶替代療法（例如，伊米苷酶治療，例如以60U/kg劑 量的伊米苷酶，例如每隔一周施用歷時6個月）之前的基準平均血小板計數相比，在治療6 個月之后受試者的神經學參數已改變（例如，神經學參數已改善）和/或如果受試者的平 均血小板計數增加40 %、35 %、30 %或25 %，則對第二行動步驟（例如，用伊米苷酶、維拉苷 酶或uplyso治療）作出支付或授權支付。
[0152] 在一些實施方案中，與在開始葡糖腦苷脂酶替代療法（例如，伊米苷酶治療，例如 以60U/kg劑量的伊米苷酶，例如每隔一周施用歷時9個月）之前的基準平均血小板計數 相比，在治療9或12個月之后受試者的神經學參數已改變（例如，神經學參數已改善）和 /或受試者的平均血小板計數增加小于80 %、75 %、70 %、65 %、60 %或55 %，或者與在開始 葡糖腦苷脂酶替代療法（例如，伊米苷酶治療，例如以60U/kg劑量的伊米苷酶，例如每隔一 周施用歷時6個月）之前的基準平均血小板計數相比，在治療6個月之后受試者的神經學 參數已改變（例如，神經學參數已改善）和/或受試者的平均血小板計數增加小于40%、 35%、30%或25%，且行動步驟為對療法過程（例如，用維拉苷酶治療）進行授權。
[0153] 在一些實施方案中，指派所述受試者為第一種類且所述指派使治療過程（例如， 維拉苷酶）的支付得到授權。
[0154] 在一些實施方案中，指派所述受試者為第二種類且所述指派使治療過程（例如， 伊米苷酶、維拉苷酶或uplyso)的支付得到授權。
[0155] 在一些實施方案中，與在開始葡糖腦苷脂酶替代療法（例如，伊米苷酶治療，例如 以60U/kg劑量的伊米苷酶，例如每隔一周施用歷時9個月）之前的基準平均血小板計數 相比，在治療9或12個月之后受試者的神經學參數已改變（例如，神經學參數已改善）和 /或受試者的平均血小板計數增加小于80 %、75 %、70 %、65 %、60 %或55 %，或者與在開始 葡糖腦苷脂酶替代療法（例如，伊米苷酶治療，例如以60U/kg劑量的伊米苷酶，例如每隔一 周施用歷時6個月）之前的基準平均血小板計數相比，在治療6個月之后受試者的神經學 參數已改變（例如，神經學參數已改善）和/或受試者的平均血小板計數增加小于40%、 35 %、30 %或25 %，且行動步驟為指派所述受試者為第一種類。在一些實施方案中，指派為 第一種類將使得能夠為提供給受試者的治療（例如，維拉苷酶）進行支付。在一些實施方案 中，支付由第一方給第二方。在一些實施方案中，第一方不是受試者。在一些實施方案中， 第一方選自第三方付款人、保險公司、雇主、雇主發起的健康計劃、HMO或政府機構。在一些 實施方案中，第二方選自受試者、保健提供者、治療醫師、ΗΜ0、醫院、政府機構或銷售或供應 治療的機構。在一些實施方案中，第一方為保險公司且第二方選自受試者、保健提供者、治 療醫師、ΗΜ0、醫院、政府機構或銷售或供應治療的機構。在一些實施方案中，第一方為政府 機構且第二方選自受試者、保健提供者、治療醫師、ΗΜ0、醫院、保險公司或銷售或供應治療 的機構。
[0156] 在一些實施方案中，與在開始葡糖腦苷脂酶替代療法（例如，伊米苷酶治療，例如 以60U/kg劑量的伊米苷酶，例如每隔一周施用歷時9個月）之前的基準平均血小板計數 相比，在治療9或12個月之后受試者的神經學參數已改變（例如，神經學參數已改善）和 /或受試者的平均血小板計數增加80 %、75 %、70 %、65 %、60 %或55 %，或者與在開始葡糖 腦苷脂酶替代療法（例如，伊米苷酶治療，例如以60U/kg劑量的伊米苷酶，例如每隔一周施 用歷時6個月）之前的基準平均血小板計數相比，如果在治療6個月之后受試者的神經學 參數已改變（例如，神經學參數已改善）和/或如果受試者的平均血小板計數增加40%、 35%、30%或25%，且行動步驟為對療法過程（例如，伊米苷酶、維拉苷酶或uplyso)進行授 權。
[0157] 在一些實施方案中，與在開始葡糖腦苷脂酶替代療法（例如，伊米苷酶治療，例如 以60U/kg劑量的伊米苷酶，例如每隔一周施用歷時9個月）之前的基準平均血小板計數 相比，在治療9或12個月之后受試者的神經學參數已改變（例如，神經學參數已改善）和 /或受試者的平均血小板計數增加80 %、75 %、70 %、65 %、60 %或55 %，或者與在開始葡糖 腦苷脂酶替代療法（例如，伊米苷酶治療，例如以60U/kg劑量的伊米苷酶，例如每隔一周施 用歷時6個月）之前的基準平均血小板計數相比，如果在治療6個月之后受試者的神經學 參數已改變（例如，神經學參數已改善）和/或受試者的平均血小板計數增加40%、35%、 30%或25%，且行動步驟為指派所述受試者為第二種類。在一些實施方案中，指派為第二種 類將使得能夠為提供給受試者的治療（例如，伊米苷酶、維拉苷酶或uplyso)進行支付。在 一些實施方案中，支付由第一方給第二方。在一些實施方案中，第一方不是受試者。在一些 實施方案中，第一方選自第三方付款人、保險公司、雇主、雇主發起的健康計劃、HMO或政府 機構。在一些實施方案中，第二方選自受試者、保健提供者、治療醫師、ΗΜ0、醫院、政府機構 或銷售或供應治療的機構。在一些實施方案中，第一方為保險公司且第二方選自受試者、保 健提供者、治療醫師、ΗΜ0、醫院、政府機構或銷售或供應治療的機構。在一些實施方案中，第 一方為政府機構且第二方選自受試者、保健提供者、治療醫師、ΗΜ0、醫院、保險公司或銷售 或供應治療的機構。
[0158] 在另一方面，本發明的特點在于一種為患有III型戈謝病的患者的葡糖腦苷脂酶 替代療法（例如，維拉苷酶）治療過程選擇支付種類的方法。所述方法包括例如通過本文 所述的方法測定在輸注療法之后的12小時期間或12小時之內在受試者中存在輸注部位反 應或在受試者中存在所述療法的抗體（例如，中和抗體）（例如，IgE、IgM、IgG和/或IgA 抗體），和批準、作出、授權、接受、傳送或以其他方式允許對選定的治療過程（例如，維拉苷 酶）進行支付。
[0159] 在另一方面，本發明的特點在于一種為患有III型戈謝病的患者的葡糖腦苷脂酶 替代療法（例如，伊米苷酶、維拉苷酶或uplyso)治療過程選擇支付種類的方法。所述方法 包括例如通過本文所述的方法測定在輸注療法之后的12小時期間或12小時之內在受試 者中不存在輸注部位反應或在受試者中不存在所述療法的抗體（例如，中和抗體）（例如， IgE、IgM、IgG和/或IgA抗體），和批準、作出、授權、接受、傳送或以其它方式允許對選定的 治療過程（例如，伊米苷酶、維拉苷酶或uplyso)進行支付。
[0160] -方面，本發明的特點在于一種作出數據記錄的方法。所述方法包括將本文所述 的方法的結果輸入記錄，例如計算機可讀記錄中。在一些實施方案中，所述記錄可在全球信 息網上得到。在一些實施方案中，所述記錄由第三方付款人、保險公司、雇主、雇主發起的健 康計劃、HMO或政府機構或者保健提供者、治療醫師、ΗΜ0、醫院、政府機構或銷售或供應藥物 的機構評估，或在其他方面以本文所述的方法來利用。
[0161] 另一方面，本發明的特點在于一種數據記錄（例如，計算機可讀記錄），其中所述 記錄包括來自本文所述的方法的結果。在一些實施方案中，所述記錄可在全球信息網上得 到。在一些實施方案中，所述記錄由第三方付款人、保險公司、雇主、雇主發起的健康計劃、 HMO或政府機構或者保健提供者、治療醫師、ΗΜ0、醫院、政府機構或銷售或供應藥物的機構 評估和/或傳送給第三方付款人、保險公司、雇主、雇主發起的健康計劃、HMO或政府機構或 者保健提供者、治療醫師、ΗΜ0、醫院、政府機構或銷售或供應藥物的機構。
[0162] -方面，本發明的特點在于一種提供數據的方法。所述方法包括提供本文所述的 數據（例如，通過本文所述的方法產生的數據）以提供記錄（例如，本文所述的記錄），從而 測定是否將提供支付。在一些實施方案中，所述數據由計算機、光盤、電話、傳真、電子郵件 或信件提供。在一些實施方案中，所述數據由第一方提供給第二方。在一些實施方案中，第 一方選自受試者、保健提供者、治療醫師、ΗΜ0、醫院、政府機構或銷售或供應治療的機構。在 一些實施方案中，第二方選自第三方付款人、保險公司、雇主、雇主發起的健康計劃、HMO或 政府機構。在一些實施方案中，第一方選自受試者、保健提供者、治療醫師、ΗΜ0、醫院、保險 公司或銷售或供應治療的機構且第二方為政府機構。在一些實施方案中，第一方選自受試 者、保健提供者、治療醫師、ΗΜ0、醫院、保險公司或銷售或供應治療的機構且第二方為保險 公司。
[0163] -方面，本發明的特點在于一種傳送本文所述的記錄的方法。所述方法包括第一 方例如通過計算機、光盤、電話、傳真、電子郵件或信件傳送所述記錄給第二方。在一些實施 方案中，第二方選自受試者、保健提供者、治療醫師、HMO、醫院、政府機構或銷售或供應治療 的機構。在一些實施方案中，第一方為保險公司或政府機構且第二方選自受試者、保健提供 者、治療醫師、HMO、醫院、政府機構或銷售或供應治療的機構。在一些實施方案中，第一方為 政府機構或保險公司且第二方選自受試者、保健提供者、治療醫師、HMO、醫院、保險公司或 銷售或供應治療的機構。
[0164] 在一種方法中，將例如關于患有III型戈謝病的受試者是否經歷神經學參數的變 化、關于患有III型戈謝病的受試者是否經歷葡糖腦苷脂酶替代療法的輸注部位反應或產 生葡糖腦苷脂酶替代療法的抗體（例如，中和抗體）（例如，IgE、IgM、IgG和/或IgA抗體） 的信息（例如，其中所述信息如本文所述獲得）提供（例如，傳遞，例如通過電子手段傳遞） 給第三方，例如醫院、診所、政府機構、償付方或保險公司（例如人壽保險公司）。例如，醫 學程序的選擇、醫學程序的支付、償付方的支付或服務或保險的成本可以根據所述信息。例 如，第三方接受信息，至少部分根據所述信息進行測定和任選地傳遞所述信息或根據所述 信息進行程序、支付、支付水平、承保范圍等的選擇。
[0165] 在一種方法中，將例如與在開始葡糖腦苷脂酶替代療法（例如，伊米苷酶治療，例 如以60U/kg劑量的伊米苷酶，例如每隔一周施用歷時9個月）之前的基準平均血小板計數 相比，在治療9或12個月之后患有III型戈謝病的受試者是否經歷神經學參數的變化和 /或患有III型戈謝病的受試者的平均血小板計數增加是否小于80%、75%、70%、65%、 60 %或55 %，或者與在開始葡糖腦苷脂酶替代療法（例如，伊米苷酶治療，例如以60U/kg劑 量的伊米苷酶，例如每隔一周施用歷時6個月）之前的基準平均血小板計數相比，在治療6 個月之后所述受試者的平均血小板計數增加是否小于40%、35%、30%或25%的信息（例 如，其中所述信息如本文所述獲得）提供（例如，傳遞，例如通過電子手段傳遞）給第三方， 例如醫院、診所、政府機構、償付方或保險公司（例如，人壽保險公司）。例如，醫學程序的選 擇、醫學程序的支付、償付方的支付或服務或保險的成本可以根據所述信息。例如，第三方 接受信息，至少部分根據所述信息作出測定和任選地傳遞所述信息或根據所述信息進行程 序、支付、支付水平、承保范圍等的選擇。
[0166] 在一個實施方案中，保險費（例如，人壽或醫療）根據關于患有III型戈謝病的受 試者是否經歷神經學參數的變化和/或患有III型的受試者是否經歷葡糖腦苷脂酶替代 療法的輸注部位反應或產生葡糖腦苷脂酶替代療法的抗體（例如，中和抗體）（例如，IgE、 IgM、IgG和/或IgA抗體）的信息而評估。例如，如果受試者經歷葡糖腦苷脂酶替代療法 的輸注部位反應或產生葡糖腦苷脂酶替代療法的抗體（例如，中和抗體）（例如，IgE、IgM、 IgG和/或IgA抗體），則可以增加保險費（例如，增加某一百分數）。
[0167] 在一個實施方案中，保險費（例如，人壽或醫療）根據關于與在開始葡糖腦苷脂酶 替代療法（例如，伊米苷酶治療，例如以60U/kg劑量的伊米苷酶，例如每隔一周施用歷時9 個月）之前的基準平均血小板計數相比，在治療9或12個月之后患有III型戈謝病的受 試者是否經歷神經學參數的變化和/或患有III型戈謝病的受試者的平均血小板計數增 加是否小于80 %、75 %、70 %、65 %、60 %或55 %，或者與在開始葡糖腦苷脂酶替代療法（例 如，伊米苷酶治療，例如以60U/kg劑量的伊米苷酶，例如每隔一周施用歷時6個月）之前的 基準平均血小板計數相比，在治療6個月之后所述受試者的平均血小板計數增加是否小于 40%、35%、30%或25%的信息（例如，其中所述信息如本文所述獲得）而評估。例如，如果 與在開始葡糖腦苷脂酶替代療法（例如，伊米苷酶治療，例如以60U/kg劑量的伊米苷酶，例 如每隔一周施用歷時9個月）之前的基準平均血小板計數相比，在治療9或12個月之后受 試者的平均血小板計數增加小于80 %、75 %、70 %、65 %、60 %或55 %，或者與在開始葡糖 腦苷脂酶替代療法（例如，伊米苷酶治療，例如以60U/kg劑量的伊米苷酶，例如每隔一周施 用歷時6個月）之前的基準平均血小板計數相比，在治療6個月之后所述受試者的平均血 小板計數增加小于40%、35%、30%或25%，則可以增加保險費（例如，增加某一百分數）。
[0168] 例如，在人壽保險的核保過程中，可以使用關于患有III型戈謝病的受試者是否 經歷神經學參數的變化和/或患有III型戈謝病的受試者是否經歷葡糖腦苷脂酶替代療法 的輸注部位反應或產生葡糖腦苷脂酶替代療法的抗體（例如，中和抗體）（例如，IgE、IgM、 IgG和/或IgA抗體）的信息。所述信息可以并入關于受試者的概況中。在所述概況中的 其他信息可以包括例如出生日期、性別、婚姻狀況、銀行信息、信用信息、子女等。保險單可 以根據關于患III型戈謝病的受試者是否經歷葡糖腦苷脂酶替代療法的輸注部位反應或 產生葡糖腦苷脂酶替代療法的抗體（例如，中和抗體）（例如，IgE、IgM、IgG和/或IgA抗 體）的信息而推薦。保險費和危險評價也可以根據患III型戈謝病的受試者是否經歷葡 糖腦苷脂酶替代療法的輸注部位反應或產生葡糖腦苷脂酶替代療法的抗體（例如，中和抗 體）（例如，IgE、IgM、IgG和/或IgA抗體）而評估。
[0169] 例如，在人壽保險的核保過程中，可以使用關于與在開始葡糖腦苷脂酶替代療法 (例如，伊米苷酶治療，例如以60U/kg劑量的伊米苷酶，例如每隔一周施用歷時9個月）之 前的基準平均血小板計數相比，在治療9或12個月之后患有III型戈謝病的受試者是否 經歷神經學參數的變化和/或受試者的平均血小板計數增加是否小于80%、75%、70%、 65%、60 %或55%，或者與在開始葡糖腦苷脂酶替代療法（例如，伊米苷酶治療，例如以 60U/kg劑量的伊米苷酶，例如每隔一周施用歷時6個月）之前的基準平均血小板計數相比， 在治療6個月之后所述受試者的平均血小板計數增加是否小于40%、35%、30 %或25 %的 信息。所述信息可以并入關于受試者的概況中。在所述概況中的其他信息可以包括例如出 生日期、性別、婚姻狀況、銀行信息、信用信息、子女等。保險單可以根據關于與在開始葡糖 腦苷脂酶替代療法（例如，伊米苷酶治療，例如以60U/kg劑量的伊米苷酶，例如每隔一周 施用歷時9個月）之前的基準平均血小板計數相比，在治療9或12個月之后患有III型 戈謝病的受試者是否經歷神經學參數的變化和/或受試者的平均血小板計數增加是否小 于80 %、75 %、70 %、65 %、60 %或55 %，或者與在開始葡糖腦苷脂酶替代療法（例如，伊米 苷酶治療，例如以60U/kg劑量的伊米苷酶，例如每隔一周施用歷時6個月）之前的基準平 均血小板計數相比，在治療6個月之后所述受試者的平均血小板計數增加是否小于40%、 35 %、30 %或25 %的信息而推薦。保險費和危險評價也可以根據與在開始葡糖腦苷脂酶替 代療法（例如，伊米苷酶治療，例如以60U/kg劑量的伊米苷酶，例如每隔一周施用歷時9 個月）之前的基準平均血小板計數相比，在治療9或12個月之后患有III型戈謝病的受 試者是否經歷神經學參數的變化和/或受試者的平均血小板計數增加是否是否小于80%、 75%、70 %、65 %、60 %或55 %，或者與在開始葡糖腦苷脂酶替代療法（例如，伊米苷酶治 療，例如以60U/kg劑量的伊米苷酶，例如每隔一周施用歷時6個月）之前的基準平均血小 板計數相比，在治療6個月之后患有III型戈謝病的受試者是否經歷神經學參數的變化和 /或所述受試者的平均血小板計數增加是否小于40%、35%、30 %或25 %而評估。
[0170] 在一個實施方案中，分析關于患有患有III型戈謝病的受試者是否經歷神經學參 數的變化和/或患有III型戈謝病的受試者是否經歷葡糖腦苷脂酶替代療法的輸注部位 反應或產生葡糖腦苷脂酶替代療法的抗體（例如，中和抗體）（例如，IgE、IgM、IgG和/或 IgA抗體）的信息用以測定是否授權資金轉拔以支付提供給受試者的服務或治療（或作出 本文中提到的另一決策）。例如，結果（例如，受試者經歷葡糖腦苷脂酶替代療法的輸注部 位反應或產生葡糖腦苷脂酶替代療法的抗體（例如，中和抗體）（例如，IgE、IgM、IgG和/ 或IgA抗體）可以指示受試者適合于治療（例如，維拉苷酶），提示需要治療過程（例如，用 維拉苷酶），由此觸發指示或引起對提供給受試者的服務或治療（例如，維拉苷酶）的支付 進行授權的結果。例如，機構（例如，醫院、護理給予者、政府機構或保險公司或支付或償付 醫藥費的其他機構）可以使用本文所述的方法的結果以測定一方（例如，除了受試患者以 外的一方）是否將對提供給患者的服務（例如，特定療法）或治療進行支付。例如，第一機 構（例如，保險公司）可以使用本文所述的方法的結果來測定是否提供財政支付給患者或 為了患者的利益例如是否償付第三方（例如，商品或服務的供應商、醫院、醫師或其他護理 給予者）提供給患者的服務或治療（例如，維拉苷酶）。例如，第一機構（例如，保險公司） 可以使用本文所述方法的結果以測定在保險計劃或程序（例如，健康保險或人壽保險計劃 或程序）中是否繼續、中斷、登記個體。
[0171] 在一個實施方案中，分析關于與在開始葡糖腦苷脂酶替代療法（例如，伊米苷酶 治療，例如以60U/kg劑量的伊米苷酶，例如每隔一周施用歷時9個月）之前的基準平均血 小板計數相比，在治療9或12個月之后患有III型戈謝病的受試者是否經歷神經學參數的 變化和/或受試者的平均血小板計數增加是否小于80 %、75 %、70 %、65 %、60 %或55 %，或 者與在開始葡糖腦苷脂酶替代療法（例如，伊米苷酶治療，例如以60U/kg劑量的伊米苷酶， 例如每隔一周施用歷時6個月）之前的基準平均血小板計數相比，在治療6個月之后患有 III型戈謝病的受試者是否經歷神經學參數的變化和/或所述受試者的平均血小板計數增 加是否小于40%、35%、30%或25%的信息用以測定是否授權資金轉拔以支付提供給受試 者的服務或治療（或作出本文中提到的另一決策）。例如，結果（例如，與在開始葡糖腦苷 脂酶替代療法（例如，伊米苷酶治療，例如以60U/kg劑量的伊米苷酶，例如每隔一周施用歷 時9個月）之前的基準平均血小板計數相比，在治療9或12個月之后受試者的平均血小板 計數增加小于80 %、75 %、70 %、65 %、60 %或55 %，或者與在開始葡糖腦苷脂酶替代療法 (例如，伊米苷酶治療，例如以60U/kg劑量的伊米苷酶，例如每隔一周施用歷時6個月）之 前的基準平均血小板計數相比，在治療6個月之后所述受試者的平均血小板計數增加小于 40%、35%、30%或25% )可以指示受試者適合于治療（例如，維拉苷酶），提示需要治療過 程（例如，用維拉苷酶），由此觸發指示或引起對提供給受試者的服務或治療（例如，維拉苷 酶）的支付進行授權的結果。例如，機構（例如，醫院、護理給予者、政府機構或保險公司或 支付或償付醫藥費的其他機構）可以使用本文所述方法的結果以測定一方（例如，除了受 試患者以外的一方）是否將對提供給患者的服務（例如，特定療法）或治療進行支付。例 如，第一機構（例如，保險公司）可以使用本文所述方法的結果來測定是否提供財政支付給 患者或為了患者的利益例如是否償付第三方（例如，商品或服務的供應商、醫院、醫師或其 他護理給予者）提供給患者的服務或治療（例如，維拉苷酶）。例如，第一機構（例如，保險 公司）可以使用本文所述方法的結果以測定是否在保險計劃或程序（例如，健康保險或人 壽保險計劃或程序）中繼續、中斷、登記個體。
[0172] -方面，本發明的特點在于一種提供數據的方法。所述方法包括提供本文所述的 數據（例如，通過本文所述的方法產生的數據）以提供記錄（例如，本文所述的記錄），從 而測定是否將提供支付。在一些實施方案中，所述數據由計算機、光盤、電話、傳真、電子郵 件或信件提供。在一些實施方案中，所述數據由第一方提供給第二方。在一些實施方案中， 第一方選自受試者、保健提供者、治療醫師、健康維護組織（HMO)、醫院、政府機構或銷售或 供應藥物的機構。在一些實施方案中，第二方選自第三方付款人、保險公司、雇主、雇主發起 的健康計劃、HMO或政府機構。在一些實施方案中，第一方選自受試者、保健提供者、治療醫 師、ΗΜ0、醫院、保險公司或銷售或供應藥物的機構且第二方為政府機構。在一些實施方案 中，第一方選自受試者、保健提供者、治療醫師、ΗΜ0、醫院、保險公司或銷售或供應藥物的機 構且第二方為保險公司。
[0173] 在一些方面，本發明提供葡糖腦苷脂酶替代療法（例如，維拉苷酶、伊米苷酶 或uplyso)單獨或與本文所述的另一藥劑（例如，異法戈明酒石酸鹽（isofagomine tartrate)、美格魯特（miglustat)或Genzll2638)組合用于治療的用途。
[0174] 在一些方面，本發明提供葡糖腦苷脂酶替代療法（例如，維拉苷酶或伊米苷酶）單 獨或與本文所述的另一藥劑（例如，異法戈明酒石酸鹽、美格魯特或Genzll2638)組合用于 制備例如用于治療III型戈謝病的藥物的用途。
[0175] 在另一方面，本發明提供一種維拉苷酶的藥物組合物。所述組合物包含：維拉苷 酶、凍干保護劑（例如，碳水化合物（例如，蔗糖））、緩沖鹽（例如，檸檬酸鹽和/或檸檬酸， 例如檸檬酸鈉和檸檬酸）和穩定劑（例如，聚山梨醇酯，例如聚山梨醇酯20)。
[0176] 在一些實施方案中，可以凍干所述組合物。在一些實施方案中，所述凍干組合物的 濕含量為1% -6%，例如1.3% -6. 2%。在一些實施方案中，所述凍干組合物的濕含量為 1% -5%。在一些實施方案中，所述凍干組合物的濕含量為3% -5%。在一些實施方案中， 所述濕含量大于或等于3 %。在一些實施方案中，所述濕含量為3 %。
[0177] 在一些實施方案中，可以評估所述凍干組合物。例如，可以例如通過FT-IR評估所 述凍干組合物的二級結構。
[0178] 在其他實施方案中，所述組合物可以為重構的溶液。例如，所述組合物為在諸如滅 菌注射水的藥學上可接受的載體中的重構溶液（例如，用2. 2mL滅菌注射水重構200單位 小瓶或用4. 3mL滅菌注射水重構400單位小瓶）。在一些實施方案中，所述組合物可以進一 步包含適于靜脈內施用的氯化鈉溶液（例如，適于靜脈內施用的0. 9%氯化鈉溶液）或由所 述氯化鈉溶液組成。
[0179] 在一些實施方案中，可以評估所述重構溶液，例如，降解。例如，可以通過SE-HPLC 和/或RP-HPLC評估所述重構溶液，例如，降解產物的存在。
[0180] 在一些實施方案中，可以評估所述重構溶液的氧化。例如，可以通過肽作圖評估所 述重構溶液。
[0181] 在一些方面，本發明的特點在于一種檢測在樣品（例如，患者樣品，例如血液或血 清）中的抗葡糖腦苷脂酶抗體的測定（例如，方法）。所述方法包括以下步驟：
[0182] 提供固定在表面（例如，微孔）上的葡糖腦苷脂酶（例如，維拉苷酶、伊米苷酶或 uplyso)(例如，所述表面可以用諸如鏈霉親和素（strepavidin)的偶合劑涂覆且所述葡糖 腦苷脂酶（例如，維拉苷酶、伊米苷酶或uplyso)可以與藥劑（例如，生物素）結合，所述 藥劑與所述偶合劑締合，例如結合，例如所述葡糖腦苷脂酶（例如，維拉苷酶、伊米苷酶或 uplyso)經與鏈霉親和素結合的生物素固定到表面上）；
[0183] 使所述樣品與固定的葡糖腦苷脂酶（例如，維拉苷酶、伊米苷酶或uplyso)在允許 在所述樣品中的抗葡糖腦苷脂酶抗體（如果存在的話）與所述固定的葡糖腦苷脂酶結合的 條件下接觸，由此形成混合物；
[0184] 任選地進行洗滌步驟以從所述混合物中除去在所述樣品中的不與所述固定的葡 糖腦苷脂酶結合的任何材料；
[0185] 在允許經標記的葡糖腦苷脂酶與所述抗葡糖腦苷脂酶抗體（例如，與固定的葡糖 腦苷脂酶結合）（如果存在的話）（優選，所述標記物與所述偶合劑和/或與所述偶合劑結 合的藥劑不同，例如，如果使用生物素來將葡糖腦苷脂酶固定到表面上，則所述標記物不是 生物素）的條件下向所述混合物中加入經標記的葡糖腦苷脂酶（例如，維拉苷酶或伊米苷 酶），其中所述經標記的葡糖腦苷脂酶用可檢測的標記物標記（例如，釕標記的葡糖腦苷脂 酶）；
[0186] 任選地進行洗滌步驟以從所述混合物中除去不與所述抗葡糖腦苷脂酶抗體結合 的經標記的葡糖腦苷脂酶；和
[0187] 檢測（和任選地量化）在所述混合物中的標記物，例如，其中所述標記物的檢測指 示在所述樣品中存在抗葡糖腦苷脂酶抗體。
[0188] 在一些實施方案中，將檢測的標記物量化為值且與對照（例如，陰性對照）比較， 其中如果檢測的標記物的值大于陰性對照，則所述樣品含有抗葡糖腦苷脂酶抗體。在一些 實施方案中，所述陰性對照為多個陰性對照的平均陰性對照值（例如，背景）。例如，所述陰 性對照可以為正常人類血清（NHS)，且所述平均陰性對照值可以為多批NHS的平均值或從 多種測定中獲得的陰性對照值的平均值。例如，所述陰性對照值可以為1、2、3、4、5或6ng/ ml抗體的值，例如，大于所述數值的樣品值指示樣品中存在抗葡糖腦苷脂酶抗體。作為另一 實例，所述陰性對照值可以為200、250、300 (例如，306)、350或400,例如，大于所述數值的 樣品值指示樣品中存在抗葡糖腦苷脂酶抗體。
[0189] 在一些實施方案中，所述測定用于檢測抗維拉苷酶抗體。在另一實施方案中，所述 測定用于檢測抗伊米苷酶抗體。在一些實施方案中，所述測定用于檢測抗uplyso抗體。
[0190] 在一些方面，本發明的特點在于一種檢測樣品（例如，患者樣品，例如血液或血 清）中的抗葡糖腦苷脂酶抗體（例如，IgG抗葡糖腦苷脂酶抗體）的測定。所述方法包括 以下步驟：
[0191] 使所述樣品與經標記的葡糖腦苷脂酶（例如，維拉苷酶或伊米苷酶）（其中所述葡 糖腦苷脂酶用可檢測的標記物標記（例如，葡糖腦苷脂酶為 125I標記的））在允許在所述樣 品中的抗葡糖腦苷脂酶抗體（如果存在的話）與經標記的葡糖腦苷脂酶結合的條件下接 觸，由此形成混合物；
[0192] 在允許所述抗葡糖腦苷脂酶抗體（如果存在的話）與樹脂（例如，蛋白質G、蛋白 質A、蛋白質A/G或蛋白質L樹脂）（例如蛋白質G純化柱）結合的條件下將所述混合物施 加到所述樹脂；
[0193] 任選地進行洗滌步驟以從所述混合物中除去不與所述抗葡糖腦苷脂酶抗體結合 的經標記的葡糖腦苷脂酶；和
[0194] 檢測（和任選地量化）所述混合物中（例如，在所述樹脂上）的標記物，例如，其 中所述標記物的檢測指示在所述樣品中存在抗葡糖腦苷脂酶抗體。
[0195] 在一些實施方案中，所述測定用于檢測抗維拉苷酶抗體。在另一實施方案中，所述 測定用于檢測抗伊米苷酶抗體。在一些實施方案中，所述測定用于檢測抗uplyso抗體。
[0196] 在一些實施方案中，將檢測的標記物量化為值且與對照（例如，陰性對照）比較， 其中如果檢測的標記物的值大于陰性對照，則所述樣品含有抗葡糖腦苷脂酶抗體。在一些 實施方案中，所述陰性對照為多種陰性對照的平均陰性對照值（例如，背景）。例如，所述陰 性對照可以為正常人類血清（NHS)，且所述平均陰性對照值可以為多批NHS的平均值或從 多種測定中獲得的陰性對照值的平均值。
[0197] 在一些方面，本發明的特點在于一種檢測樣品（例如，患者樣品，例如血液或血 清）中的人類抗葡糖腦苷脂酶抗體的測定。所述方法包括以下步驟：
[0198] 提供固定在表面（例如，微孔）上的葡糖腦苷脂酶（例如，維拉苷酶、伊米苷酶或 uplyso)(例如，所述表面可以用諸如鏈霉親和素的偶合劑涂覆且所述葡糖腦苷脂酶可以與 藥劑（例如，生物素）結合，所述藥劑與所述偶合劑締合，例如結合，例如所述葡糖腦苷脂酶 經與鏈霉親和素結合的生物素固定到表面上）；
[0199] 使所述樣品與固定的葡糖腦苷脂酶在允許在所述樣品中的人類抗葡糖腦苷脂酶 抗體（如果存在的話）與固定的葡糖腦苷脂酶結合的條件下接觸，由此形成混合物；
[0200] 任選地進行洗滌步驟以從所述混合物中除去在所述樣品中的不與固定的葡糖腦 苷脂酶結合的任何材料；
[0201] 在允許可結合人類抗葡糖腦苷脂酶抗體的經標記的抗體與所述人類抗葡糖腦苷 脂酶抗體（例如，與經固定的葡糖腦苷脂酶結合的所述抗體）（如果存在的話）結合的條件 下向所述混合物中加入與所述人類抗葡糖腦苷脂酶抗體結合的抗體，其中與人類抗葡糖腦 苷脂酶抗體結合的抗體用可檢測的標記物（例如，釕或生物素）標記（優選地，所述標記物 與所述偶合劑和/或與所述偶合劑結合的藥劑不同，例如，如果使用生物素來將葡糖腦苷 脂酶固定到表面上，則所述標記物不是生物素）；
[0202] 任選地進行洗滌步驟以從所述混合物中除去不與所述人類抗葡糖腦苷脂酶抗體 結合的可結合所述人類抗葡糖腦苷脂酶抗體的經標記的抗體；和
[0203] 檢測（和任選地量化）所述混合物中的標記物，例如，其中所述標記物的檢測指示 在所述樣品中存在所述人類抗葡糖腦苷脂酶抗體。
[0204] 在一些實施方案中，所述測定檢測抗維拉苷酶抗體。在一些實施方案中，所述測定 檢測抗伊米苷酶抗體。在一些實施方案中，所述測定檢測抗uplyso抗體。
[0205] 在一些實施方案中，將檢測的標記物量化為值且與對照（例如，陰性對照）比較， 其中如果檢測的標記物的值大于陰性對照，則所述樣品含有抗維拉苷酶抗體。在一些實施 方案中，所述陰性對照為多種陰性對照的平均陰性對照值（例如，背景）。例如，所述陰性對 照可以為正常人類血清（NHS)，且所述平均陰性對照值可以為多批NHS的平均值或從多種 測定中獲得的陰性對照值的平均值。
[0206] 在一些實施方案中，與所述人類抗葡糖腦苷脂酶抗體結合的抗體為同種型特異性 的，其中與所述人類抗葡糖腦苷脂酶抗體結合的所述同種型特異性抗體與對其具有特異性 的同種型的人類抗體特異性結合。
[0207] 在一些實施方案中，與所述人類抗葡糖腦苷脂酶抗體結合的抗體為IgA特異性抗 體且與在樣品中的IgA人類抗葡糖腦苷脂酶抗體結合。
[0208] 在一些實施方案中，與所述人類抗葡糖腦苷脂酶抗體結合的抗體為IgE特異性抗 體且與在樣品中的IgE人類抗葡糖腦苷脂酶抗體結合。
[0209] 在一些實施方案中，與所述人類抗葡糖腦苷脂酶抗體結合的抗體為IgM特異性抗 體且與在樣品中的IgM人類抗葡糖腦苷脂酶抗體結合。
[0210] 在一些實施方案中，與所述人類抗葡糖腦苷脂酶抗體結合的抗體為IgG特異性抗 體且與在樣品中的IgG人類抗葡糖腦苷脂酶抗體結合。
[0211] 在一些方面，本發明的特點在于一種測定抗葡糖腦苷脂酶抗體（例如，在樣品中） 是否中和（例如，抑制）葡糖腦苷脂酶（例如，維拉苷酶或伊米苷酶）活性的方法。所述方 法包括以下步驟：
[0212] 提供表達人類巨噬細胞甘露糖受體（MMR)的細胞（例如，人類細胞，例如人類成纖 維細胞）；
[0213] 使所述抗葡糖腦苷脂酶抗體與所述細胞接觸，由此形成混合物；
[0214] 使經標記的葡糖腦苷脂酶（例如，維拉苷酶、伊米苷酶或uplyso)與所述混合物在 允許經標記的葡糖腦苷脂酶與MMR在缺乏抗葡糖腦苷脂酶抗體的情況下結合（例如，其中 葡糖腦苷脂酶與MMR的結合允許葡糖腦苷脂酶的細胞吸收）的條件下接觸，其中葡糖腦苷 脂酶用可檢測的標記物標記（例如，所述葡糖腦苷脂酶用熒光標記物，例如綠色熒光染料， 諸如 Alexa FLUOR? 488 或異硫氰酸焚光素 （fluorescein isothiocyanate，FITC)標 記）；
[0215] 除去未結合的經標記的葡糖腦苷脂酶和與細胞表面結合的經標記的葡糖腦苷脂 酶（例如，經胰蛋白酶消化）；和
[0216] 測量在細胞中的經標記的葡糖腦苷脂酶的量。
[0217] 在一些實施方案中，將經標記的葡糖腦苷脂酶的水平與對照，例如在缺乏抗葡糖 腦苷脂酶抗體的情況下在相同條件下檢測的經標記的葡糖腦苷脂酶的水平比較。
[0218] 在一些實施方案中，所述細胞不表達Fc受體（例如，人類Fc受體）。
[0219] 在一些實施方案中，所述方法檢測是否存在中和抗維拉苷酶抗體。在一些實施方 案中，所述方法檢測是否存在中和抗伊米苷酶抗體。在一些實施方案中，所述方法檢測是否 存在中和抗uplyso抗體。
[0220] 在一些實施方案中，所述方法檢測抗伊米苷酶抗體是否中和伊米苷酶活性。在一 些實施方案中，所述方法檢測抗維拉苷酶抗體是否中和維拉苷酶活性。在一些實施方案中， 所述方法檢測抗uplyso抗體是否中和uplyso活性。
[0221] 在一些實施方案中，所述方法檢測抗伊米苷酶抗體是否中和維拉苷酶和/或 uplyso活性。在一些實施方案中，所述方法檢測抗伊米苷酶抗體是否中和伊米苷酶和/或 uplyso活性。在一些實施方案中，所述方法檢測抗uplyso抗體是否中和伊米苷酶和/或維 拉苷酶活性。
[0222] 在一些方面，本發明的特點在于一種測定抗維拉苷酶抗體（例如，在樣品中）是否 中和（例如，抑制）伊米苷酶活性的方法。所述方法包括以下步驟：
[0223] 提供表達人類巨噬細胞甘露糖受體（MMR)的細胞（例如，人類細胞，例如人類成纖 維細胞）；
[0224] 使所述抗維拉苷酶抗體與所述細胞接觸，由此形成混合物；
[0225] 使經標記的伊米苷酶與所述混合物在允許經標記的伊米苷酶與MMR在缺乏抗維 拉苷酶抗體的情況下結合（例如，其中伊米苷酶與MMR的結合允許伊米苷酶的細胞吸收） 的條件下接觸，其中所述伊米苷酶用可檢測的標記物標記（例如，所述伊米苷酶用熒光標 記物，例如綠色熒光染料，諸如Alexa FLUOR? 488或異硫氰酸熒光素（FITC)標記）；
[0226] 除去未結合的經標記的伊米苷酶和與細胞表面結合的經標記的伊米苷酶（例如， 經胰蛋白酶消化）；和
[0227] 測量在所述細胞中的經標記的伊米苷酶的量。
[0228] 在一些實施方案中，將經標記的伊米苷酶的水平與對照，例如在缺乏抗維拉苷酶 抗體的情況下在相同條件下檢測的經標記的伊米苷酶的水平比較。
[0229] 在一些實施方案中，所述細胞沒有表達Fc受體（例如，人類Fc受體）。
[0230] 在一些方面，本發明的特點在于一種測定抗維拉苷酶抗體（例如，在樣品中）是否 中和（例如，抑制）維拉苷酶活性的方法。所述方法包括以下步驟：
[0231] 提供表達人類巨噬細胞甘露糖受體（MMR)的細胞（例如，人類細胞，例如人類成纖 維細胞）；
[0232] 使所述抗伊米苷酶抗體與所述細胞接觸，由此形成混合物；
[0233] 使標記的維拉苷酶與所述混合物在允許標記的維拉苷酶與MMR在缺乏抗伊米苷 酶抗體的情況下結合（例如，其中維拉苷酶與MMR的結合允許維拉苷酶的細胞吸收）的條 件下接觸，其中所述維拉苷酶用可檢測的標記物標記（例如，所述維拉苷酶用熒光標記物， 例如綠色熒光染料，諸如Alexa FLUOR? 488或異硫氰酸熒光素（FITC)標記）；除去未結 合的標記的維拉苷酶和與細胞表面結合的標記的維拉苷酶（例如，經胰蛋白酶消化）；和
[0234] 測量在所述細胞中標記的維拉苷酶的量。
[0235] 在一些實施方案中，將標記的維拉苷酶的水平與對照，例如在缺乏抗伊米苷酶抗 體的情況下在相同條件下檢測的標記的維拉苷酶的水平比較。
[0236] 在一些實施方案中，所述細胞沒有表達Fc受體（例如，人類Fc受體）。
[0237] 在一些方面，本發明的特點在于一種混合抗體，其中所述混合抗體包含非人類抗 藥物抗體和人免疫球蛋白（Ig)。
[0238] 在一些實施方案中，所述非人類抗藥物IgG抗體為綿羊抗藥物IgG抗體。
[0239] 在一些實施方案中，所述抗藥物抗體與維拉苷酶結合。
[0240] 在一些實施方案中，所述抗藥物抗體與伊米苷酶結合。
[0241] 在一些實施方案中，所述抗藥物抗體與uplyso結合。
[0242] 在一些實施方案中，所述人類Ig為IgA。
[0243] 在一些實施方案中，所述人類Ig為IgE。
[0244] 在一些實施方案中，所述人類Ig為IgM。
[0245] 在一些實施方案中，所述人類Ig為IgG。
[0246] 在一些實施方案中，所述非人類抗藥物抗體為IgG抗體。
[0247] 在一些實施方案中，所述非人類抗藥物抗體和所述人類Ig通過化學交聯劑、例如 長間隔臂交聯劑、例如6-[3'-2_吡啶二硫代-丙酰胺基]己酸琥珀酰亞胺酯（LC-SPDP)結 合在一起。
[0248] 在一些實施方案中，所述混合抗體在檢測和/或測量樣品中的抗藥物抗體的水平 和/或同種型的測定中、例如在本文所述的方法中用作陽性對照。
[0249] 在一些實施方案中，所述混合抗體在用于測定葡糖腦苷脂酶抗體（例如，在樣品 中）是否中和（例如，抑制）葡糖腦苷脂酶（例如，維拉苷酶或伊米苷酶）活性的測定中、 例如在本文所述的方法中用作陽性對照。例如，所述混合抗體在測定中用作抗葡糖腦苷脂 酶抗體（例如，在樣品中）。
[0250] 在一些方面，本發明的特點在于一種測量細胞中葡糖腦苷脂酶（例如，維拉苷酶 或伊米苷酶）的細胞吸收（例如，內化）的方法。所述方法包括以下步驟：
[0251] 使葡糖腦苷脂酶（例如，維拉苷酶或伊米苷酶）與細胞（例如，人類白血病單核淋 巴瘤細胞系（例如，U937)或鼠巨噬細胞細胞系（例如，J774))接觸，由此形成混合物；
[0252] 孵育所述混合物（例如，1、2、3、4、5、6或7小時或過夜），例如以允許葡糖腦苷脂 酶（例如，維拉苷酶或伊米苷酶）細胞吸收到所述細胞中；和
[0253] 測量所述細胞中的葡糖腦苷脂酶（例如，維拉苷酶或伊米苷酶）的吸收量。
[0254] 在一些實施方案中，所述吸收量通過測量所述細胞中葡糖腦苷脂酶的酶活性來測 量。在一些實施方案中，使用在裂解后發熒光的合成底物（例如，4-MU-glc)。
[0255] 在一些實施方案中，所述吸收量通過測量細胞內葡糖腦苷脂酶蛋白質水平來測 量。在一些實施方案中，使用蛋白免疫印跡分析。在一些實施方案中，使用免疫組織化學分 析（例如，透性化細胞的免疫組織化學）。
[0256] 在一些實施方案中，在測量步驟之前將細胞洗滌一次或多次。
[0257] 在一些實施方案中，所述混合物的pH值為7. 5。
[0258] 在一些實施方案中，甘露糖-6-磷酸（M6P)存在于所述混合物中。
[0259] 在一些實施方案中，聚甘露糖存在于所述混合物中。
[0260] 在一些實施方案中，鈣存在于所述混合物中。
[0261] 在一些實施方案中，將所述吸收量與標準、例如在不使葡糖腦苷脂酶（例如，維 拉苷酶或伊米苷酶）與細胞接觸的情況下測量的吸收量比較，或比較在存在和缺乏甘露 糖-6-磷酸的情況下測量的吸收量，或比較在存在和缺乏聚甘露糖的情況下測量的吸收 量，或比較在存在和缺乏鈣的情況下測量的吸收量。
[0262] 在一些實施方案中，所述葡糖腦苷脂酶為維拉苷酶。
[0263] 在一些實施方案中，所述葡糖腦苷脂酶為伊米苷酶。
[0264] 在一些實施方案中，將維拉苷酶的吸收量與伊米苷酶的吸收量（例如，在相同條 件下）相比較。
[0265] 術語"受試者"是指任何哺乳動物，包括但不限于按此分類的任何動物，包括人類、 非人類靈長類動物、靈長類動物、狒狒、黑猩猩、猴子、嚙齒類動物（例如，小鼠、大鼠）、兔、 貓、狗、馬、奶牛、綿羊、山羊、豬等。術語"受試者"可以與術語"患者"互換使用。
[0266] 術語"分離"是指基本脫離其自然環境的分子。例如，分離蛋白基本脫離產生其的 細胞或組織源的細胞物質或其他蛋白質。該術語是指其中分離蛋白的純度足以作為治療組 合物施用的制劑，或其純度為至少70%-80% (w/w)，更優選至少80%-90% (w/w)，甚至更 優選90-95%且最優選至少95%、96%、97%、98%、99%、99.5%、99.8%或100%^/^)。
[0267] 如本文所使用的術語"約"是指高達±10%的由該術語限定的值。例如，約50mM 是指 50mM±5mM;約 4%是指 4% ±0. 4%。
[0268] 術語"治療有效劑量"和"治療有效量"是指引起癥狀預防（例如，預防80%、85%、 90%、95%、96%、97%、98%或99%的癥狀，例如在診斷為患有111型戈謝病的受試者中的 III型戈謝病的癥狀）、延緩癥狀起始或改善III型戈謝病的癥狀的化合物的量。治療有效 劑量將例如足以治療、預防、降低與III型戈謝病相關的病癥的一種或多種癥狀的嚴重性、 延緩所述癥狀的起始和/或降低所述癥狀出現的危險性。所述有效量可以通過本領域熟知 的方法且如本描述的后續部分中所述來測定。
[0269] 術語"治療"和"療法"是指現有病癥的治療和/或預防（prophylactic)/預防 (preventative)措施。需要治療者可以包括已經患有特定醫學病癥的個體以及處于患上所 述病癥的危險中或可能最終患上所述病癥的個體。對治療的需要例如通過與病癥的發展相 關的一種或多種危險因子的存在、病癥的存在或進展或患有病癥的受試者的治療的可能接 受性來評價。治療可以包括減慢或逆轉病癥的進展。
[0270] 術語"治療"是指以在統計上顯著的程度上或本領域技術人員可檢測的程度上有 效改善或預防與病癥（例如，本文所述的病癥）相關的病狀、癥狀或參數或預防所述病癥的 起始、進展或惡化的量、方式和/或模式施以療法。因此，治療可以獲得治療和/或預防益 處。有效量、方式或模式可以根據受試者而變且可對于受試者定制。
[0271] 如本文所使用的"輸注部位反應"是指在輸注葡糖腦苷脂酶替代療法期間或之后 不久（例如，在對受試者輸注葡糖腦苷脂酶替代治療的12小時內）發展的一種或多種過敏 癥狀。癥狀包括例如輸注部位的瘙癢、刺痛、腫脹或膿腫、變紅、蕁麻瘆/血管性水腫、胸部 不適、心動過速、紫紺、呼吸癥狀和感覺異常。
[0272] 術語"組合"是指使用兩種或更多種藥劑或療法來治療同一患者，其中所述藥劑或 療法的使用和作用在時間上重疊。所述藥劑或療法可以同時（例如，作為施用給患者的單 一制劑或作為同時施用的兩種單獨制劑）或以任何順序相繼施用。
[0273] 本文提到的所有出版物、專利申請、專利及其他參考文獻都通過引用全部并入本 文中。在存在沖突的情形下，則以本發明說明書（包括定義）為準。另外，材料、方法和實 施例僅是說明性的，而并非用來限制。
[0274] 在附圖和以下描述中闡述本發明的一個或多個實施方案的細節。
[0275] 附圖簡述
[0276] 圖I (a)-(f)描繪在I/II期試驗中血液學值、器官值和生物標志物的平均變化％。
[0277] 圖2描繪在I/II期和擴展試驗中關鍵臨床參數的平均變化％。
[0278] 圖3描繪在TKT025中相對于基準的TKT025EXT (N = 10)平均血液學參數變化。
[0279] 圖4描繪在TKT025中相對于基準的TKT025EXT(N = 10)平均正規化器官體積變 化。
[0280] 圖5描繪腰脊柱的平均Z-分值相對于基準的TKT025和TKT025EXT時間變化。
[0281 ] 圖6描繪股骨頸的平均Z-分值相對于基準的TKT025和TKT025EXT時間變化。
[0282] 圖7描繪相對于基準的TKT032 (N = 25)平均血紅蛋白濃度變化。
[0283] 圖8描繪相對于基準的TKT032 (N = 25)平均血小板計數變化。
[0284] 圖9描繪相對于基準的TKT032 (N = 25)平均正規化脾體積變化。
[0285] 圖10描繪相對于基準的TKT032 (N = 25)平均正規化肝體積變化。
[0286] 圖11描繪相對于基準的HGT-GCB-039 (N = 34)平均血紅蛋白濃度變化。
[0287] 圖12描繪相對于基準的HGT-GCB-039 (N = 34)平均血小板計數變化。
[0288] 圖13描繪在無脾的患者中血小板計數相對于基準的HGT-GCB-039 (N = 34)平均 變化。
[0289] 圖14描繪相對于基準的HGT-GCB-039 (N = 34)平均正規化肝體積變化。
[0290] 圖15描繪血紅蛋白濃度相對于基準的TKT034平均變化。
[0291] 圖16描繪血小板計數相對于基準的TKT034平均η變化％。
[0292] 圖17描繪正規化肝體積相對于基準的ΤΚΤ034平均變化％。
[0293] 圖18描繪正規化脾體積相對于基準的ΤΚΤ034平均變化％。
[0294] 圖19描繪血漿殼三糖苷酶相對于基準的ΤΚΤ034平均變化％。
[0295] 圖20描繪血漿CCL18相對于基準的ΤΚΤ034平均變化％。
[0296] 圖21描繪在維拉苷酶α臨床研宄中患者的免疫原性評估。
[0297] 圖22描繪通過電致化學發光（ECL)免疫測定的抗藥物抗體篩選。
[0298] 圖23描繪篩選測定劑量響應曲線。
[0299] 圖24描繪IgG ADA驗證性測定。
[0300] 圖25描繪RIP測定劑量響應曲線。
[0301] 圖26描繪IgA、IgM和IgE ADA驗證性測定。
[0302] 發明詳述
[0303] 本發明部分地根據在施用給受試者（例如，患有戈謝病的受試者）時與伊米苷酶 相比維拉苷酶引起較少免疫響應（例如，產生較少抗體，例如，產生較少中和抗體）的發現。 人們發現，在施用給受試者（例如，患有戈謝病的受試者）后與伊米苷酶相比維拉苷酶引起 較少輸注部位反應，且在施用給受試者（例如，患有戈謝病的受試者）時與伊米苷酶相比維 拉苷酶可引起血小板計數增加。本發明特別涉及用于為患有戈謝病的受試者選擇治療、選 擇受試者以便用維拉苷酶治療（例如，單獨或與另一療法組合）的組合物和方法、用于減少 經受戈謝病治療的受試者的注射部位反應的方法。
[0304] 維柃苷酶
[0305] 維拉苷酶為在人類細胞系中通過基因活化產生的人類葡糖腦苷脂酶。基因 活化是指在所選擇的人類細胞系中用活化內源性β-葡糖腦苷脂酶基因的啟動子的目標 重組。維拉苷酶作為約63kDa的單體糖蛋白分泌且由具有與天然人類蛋白質相同的序列 的497個氨基酸組成。維拉苷酶的氨基酸序列描述于Zimran等（2007)Blood Cells Mol Dis, 39:115-118 中。
[0306] 維拉苷酶α的糖基化通過在細胞培養期間使用kifunensine甘露糖苷酶I抑制 劑來改變，這導致分泌主要含有具有6-9個甘露糖單位/聚糖的高甘露糖型聚糖的蛋白質。 下文提供維拉苷酶的聚糖結構的概述。
【權利要求】
1. 一種治療患有III型戈謝病的受試者的方法，所述方法包括以下步驟： 通過在不到2小時的時間內向所述受試者靜脈內輸注來施用葡糖腦苷脂酶替代療法， 由此治療所述受試者。
2. 根據權利要求1所述的方法，其中所述葡糖腦苷脂酶替代療法在90分鐘或更短的時 間內施用。
3. 根據權利要求1所述的方法，其中所述葡糖腦苷脂酶替代療法在60分鐘或更短的時 間內施用。
4. 根據權利要求1所述的方法，其進一步包括通過在不到2小時的時間內向所述受試 者靜脈內輸注來施用第二葡糖腦苷脂酶替代療法。
5. 根據權利要求1所述的方法，其中所述葡糖腦苷脂酶替代療法選自由以下組成的 組：維拉苷酶、伊米苷酶和uplyso。
6. 根據權利要求1所述的方法，其中所述葡糖腦苷脂酶替代療法以15-60U/kg的劑量 施用。
7. -種鑒定適合于用葡糖腦苷脂酶替代療法治療的受試者的方法，其包括以下步驟： 測定葡糖腦苷脂酶替代療法的中和抗體是否存在于來自所述受試者的樣品中以獲得 所述療法的抗體的測量值，其中所述受試者當前正被施用第一葡糖腦苷脂酶替代療法或其 先前已接受第一葡糖腦苷脂酶替代療法，和 將所述療法的所述抗體測量值與標準比較， 其中，如果所述抗體測量值大于所述標準，則將所述受試者鑒定為具有所述葡糖腦苷 脂酶替代療法的抗體且為使用維拉苷酶的葡糖腦苷脂酶替代療法的候選者，且如果所述抗 體測量值不大于所述標準，則將所述受試者鑒定為使用所述第一葡糖腦苷脂酶替代療法或 備選葡糖腦苷脂酶替代療法的葡糖腦苷脂酶替代療法的候選者。
8. 根據權利要求7所述的方法，其中所述第一葡糖腦苷脂酶替代療法為伊米苷酶或 Uplyso0
9. 根據權利要求7所述的方法，其中所述樣品為血液或血清樣品。
10. 根據權利要求9所述的方法，其中所述血液或血清樣品已經改良。
11. 根據權利要求10所述的方法，其中所述樣品已與分析試劑或底物接觸。
12. 根據權利要求10所述的方法，其中所述樣品為血液或血清樣品的濃縮部分。
13. 根據權利要求7所述的方法，其中所述受試者被鑒定為使用維拉苷酶的葡糖腦苷 脂酶替代療法的候選者，且所述方法進一步包括對所述受試者施用維拉苷酶。
14. 一種治療當前正接受或先前已接受葡糖腦苷脂酶替代療法的患有III型戈謝病的 受試者的方法，其包括以下步驟： 根據受試者對于其當前接受或先前接受的戈謝病療法的抗體的產生測試為陽性來選 擇受試者，和 對所述受試者施用維拉苷酶。
15. 根據權利要求14所述的方法，其中所述受試者對于其當前接受或先前接受的戈謝 病療法的IgE抗體的產生測試為陽性。
16. 根據權利要求14所述的方法，其中所述受試者對于其當前接受或先前接受的戈謝 病療法的IgM抗體的產生測試為陽性。
17. 根據權利要求14所述的方法，其中所述受試者對于其當前接受或先前接受的戈謝 病療法的IgG抗體的產生測試為陽性。
18. 根據權利要求14所述的方法，其中所述受試者當前接受或先前接受的戈謝病療法 為伊米苷酶。
19. 根據權利要求14所述的方法，其中所述受試者當前接受或先前接受的戈謝病療法 為 Uplyso0
20. 根據權利要求14所述的方法，其中維拉苷酶以15-60U/kg的劑量施用。
21. 根據權利要求14所述的方法，其中所述維拉苷酶在90分鐘或更短時間內通過靜脈 內輸注施用給所述受試者。
【文檔編號】A61K38/46GK104519905SQ201380019869
【公開日】2015年4月15日 申請日期:2013年3月1日 優先權日:2012年3月2日
【發明者】E·克羅姆貝茲, K·比蘭基, G·M·科恩 申請人:夏爾人類遺傳性治療公司