甜菊醇、甜菊醇糖苷衍生物或其異構體之一用于刺激、修復或調節皮膚和半粘膜的細胞新 ...的制作方法
【專利摘要】本發明涉及甜菊醇、甜菊醇糖苷衍生物或它們的異構體之一通過外部局部途徑用于刺激、修復或調節皮膚細胞的新陳代謝的美容用途。
【專利說明】甜菊醇、甜菊醇糖苷衍生物或其異構體之一用于刺激、修復 或調節皮膚和半粘膜的細胞新陳代謝的美容用途

【技術領域】
[0001] 本發明涉及美容活性劑領域，尤其涉及專門作用于皮膚衰老的活性劑。

【背景技術】
[0002] 人的皮膚由一些區組成，這些區中的三個覆蓋了整個人體，即淺層區（淺層區為 表皮）、真皮、以及深層區（深區為皮下組織）。表皮是一種角質化的分層的扁平上皮組織。 它主要由角化細胞和其它細胞組成且抵靠基底膜上，基底膜將表皮與真皮隔開。真皮是一 種結締組織。它的結構源自細胞外基質的成分和成纖維細胞之間的排列和交互作用，該成 纖維細胞進行細胞外基質的成分合成和降解。真皮構成皮膚的主要部分。真皮分為兩層， 乳頭層和網狀層。真皮由膠原纖維、彈性蛋白纖維、糖胺聚糖和蛋白聚糖組成。這些不同的 結構形成了在對皮膚的生物力學性能起到關鍵作用的復雜網絡。最后，下皮，為最深層區且 一般也是皮膚的最厚區，內陷到真皮上，且通過膠原蛋白和彈性蛋白纖維附著至上面覆蓋 的真皮上。下皮實質上由專門積累和儲存脂肪的細胞，即脂肪細胞構成。在外皮覆蓋層未 被角質化的區域中，表皮也被稱為粘膜。上皮也包括在真皮基質中的成纖維細胞。
[0003] 皮膚組織也包括附屬體，例如汗腺、毛囊皮脂腺的毛囊、體毛、頭發和指甲。
[0004] 在自然衰老和/或光致衰老期間，皮膚、尤其是真皮受到許多變異和各種類型的 損害。特別地，在皮膚上發生許多的不利變化，這些不利變化是由于皮膚的內穩態功能紊亂 造成的，特別是由于成纖維細胞的新陳代謝的功能紊亂造成。在細胞水平上，通過在真皮的 主要細胞類型、特別是成纖維細胞和表皮的主要細胞類型、例如角化細胞中的生理機能或 新陳代謝的不利變化反映衰老。在組織水平上，衰老通過表皮的構架、真皮的真皮-表皮結 合處、以及血液輸送和神經支配系統的破壞，以及各種類型的新陳代謝的減緩而表現出來， 例如涉及屏障功能平衡的那些新陳代謝。
[0005] 皮膚細胞的細胞、尤其是成纖維細胞的新陳代謝的這種反常，能夠通過在微形貌 (microrelief)中的不利變化、皺紋和細線的出現、伴隨有緊實度和彈性的下降的皮膚力學 性能的不利變化、或皮膚色澤的不利變化和皮膚的表面年齡中反映出來。在組織結構上，可 以觀察到真皮-表皮結合處的扁平化和真皮厚度的縮減。
[0006] 此外，皮膚的力學性能的不利變化通過多種次級因素而加重，像多種生理失調的 后果，該生理失調例如新陳代謝疾病、激素分泌過少或激素分泌過剩、維生素缺乏、或基因 表達障礙；環境的沖擊，例如污染或輻射；外在因素，例如煙草、炎癥、在體重變化之后的組 織的變化、皮下組織的密度變化、懷孕、肥胖狀態、蜂窩組織炎、藥物治療（例如外用的激 素）；或細胞外基質的成分的破壞，例如妊娠紋、疤痕或褥瘡引起的細胞外基質的成分的破 壞。
[0007] 另外，在更年期，由于真皮厚度的減小真皮能夠受到不利影響，且可觀察到細的表 面皺紋和細的表面線。皮膚則呈現出粗糙的皮膚觸感和降低的柔軟度。
[0008] 根據上文所述，可理解到這樣的重要性：能夠具有能夠有效地作用于年輕的皮膚 或老年的皮膚的細胞的可利用產品，進而以該產品起作用的方式限制不利的變化以及皮膚 的衰老，尤其是對于成纖維細胞，以預防、減小和/或治療皮膚的衰老的跡象。


【發明內容】

[0009] 本發明的目的是滿足這些需求。
[0010] 出乎意料地，發明人已經注意到甜菊醇、甜菊醇糖苷衍生物或它們的異構體之一 被證明是特別利于預防或治療與皮膚衰老相關的失調，無論是時間生物學的還是光生物學 的衰老。
[0011] 這是因為，從以下實施例開始，發明人已經出乎意料地發現，甜菊醇、甜菊醇糖苷 衍生物或它們的異構體之一有效地引起成纖維細胞的收縮。成纖維細胞的這種收縮導致真 皮的致密化，出于明顯的原因，這可以預防和/或治療皮膚的深皺紋和皮膚緊實度的損失， 以控制皮膚的內穩態和刺激皮膚的再生，進而對抗皮膚衰老跡象的出現，無論是自然衰老 和/或光致衰老。
[0012] 因此，根據第一個方面，本發明的主題是甜菊醇、甜菊醇糖苷衍生物或它們的異構 體之一用于刺激、修復或調節皮膚和半粘膜的細胞的新陳代謝的用途、特別是美容用途，細 胞優選為真皮細胞、特別是成纖維細胞。
[0013] 術語"新陳代謝"旨在表示，在本發明的含義內，在活細胞內發生的且有助于細胞 的內穩態的分子轉換和能量轉換，即生物活性和生理平衡的維持。
[0014] 根據另一方面，本發明的主題是甜菊醇、甜菊醇糖苷衍生物或它們的異構體之一 用于預防和/或治療皮膚和半粘膜的衰老的跡象的用途、特別是美容用途。
[0015] 在本發明的含義內，術語"粘膜"尤其表示嘴唇。
[0016] 在本發明含義內，術語"皮膚衰老的跡象"理解為由于衰老引起的皮膚外表的任何 改變，無論是時間生物學的和/或光致衰老的衰老，例如，皺紋和細線、干枯的皮膚、松弛的 皮膚、消瘦的皮膚、缺乏彈性的和/或緊張性（tonicity)的皮膚、或缺乏致密性和/或緊實 度的皮膚；以及不會通過改變的外表而自動反映出來的皮膚任何內部的變異，例如，由于暴 露在紫外線輻射下而引起的皮膚的任何內部傷害。
[0017] 根據發明人的了解，至今還沒有描述甜菊醇、甜菊醇糖苷衍生物或它們的異構體 之一的抗衰老活性。
[0018] 誠然，已經提出這些化合物作為甜味劑（EP 1 856 967)或作為在水介質中不溶 或僅僅微溶的化合物的溶解促進劑（W0 2009/126950)。科學文獻還表明萊苞迪苷A可能 是這樣一種分子，這種分子致力于調節血糖或胰腺細胞的新陳代謝和治療糖尿病（Abudula 等，Metabolism，2004,53，1378;TO 02/060419)，提高認知功能（TO 2009/071277)或治療 心血管疾病（W0 2008/134828)。
[0019] 同樣地，一些作者還描述了它們的用途，特別通過調節皮脂腺細胞的新陳代謝 來治療油性皮膚或痤瘡（US 5110 801)或可替選地用于對抗炎癥現象（過敏、皮炎） (JP-08325156-A)。最后，W0 07/094312提出了甜菊苷促進維生素 C滲透到細胞的用途。
[0020] 然而，迄今為止，除了產生甜的感覺外，還沒有證明通過外用途徑而得到的對于真 皮細胞（成纖維細胞）或半粘膜的效果。
[0021] 本發明的另一個主題是甜菊醇、甜菊醇糖苷衍生物或它們的異構體之一的用于預 防、減少和/或治療皺紋、細線或微形貌的不利變化的用途，特別是美容用途。
[0022] 本發明的另一個主題是甜菊醇、甜菊醇糖苷衍生物或它們的異構體之一用于增強 皮膚和半粘膜的力學性能、特別是對抗干枯的、松弛的、腫脹的、凹陷的和/或消瘦的皮膚， 和/或增強和/或修復皮膚的彈性和緊實度的用途，特別是美容用途。
[0023] 本發明的另一個主題是甜菊醇、甜菊醇糖苷衍生物或它們的異構體之一用于預防 皮膚和半粘膜在內穩態中的不利變化和/或維持皮膚和半粘膜的內穩態的用途，特別是美 容用途。
[0024] 本發明的另一個主題是甜菊醇、甜菊醇糖苷衍生物或它們的異構體之一用于預防 和/或治療與更年期有關的皮膚病癥的用途，特別是美容用途。
[0025] 在本發明的含義內，術語"用于預防"理解為降低、至少部分地降低給定現象出現 的風險的意思，即在本發明中，尤其是上文所限定的老年皮膚細胞新陳代謝的不利變化和/ 或皮膚衰老的跡象。
[0026] 根據另一個方面，本發明的目的在于甜菊醇、甜菊醇糖苷衍生物或它們的異構體 之一作為試劑、特別是美容試劑或皮膚病用的試劑，用于刺激、修復或調節皮膚和半粘膜的 細胞的新陳代謝。
[0027] 本發明的目的還在于甜菊醇、甜菊醇糖苷衍生物或它們的異構體之一用于預防和 /或治療皮膚或半粘膜的衰老跡象。
[0028] 本發明的目的還在于甜菊醇、甜菊醇糖苷衍生物或它們的異構體之一作為試劑、 特別是美容試劑或皮膚病用的試劑，用于預防、降低和/或治療皺紋，細線或微形貌的不利 變化。
[0029] 本發明的目的還在于甜菊醇、甜菊醇糖苷衍生物或它們的異構體之一作為試劑， 特別是美容試劑或皮膚病用的試劑，用于增強皮膚和半粘膜的力學性能，特別是對抗干枯 的、松弛的、腫脹的、凹陷的和/或消瘦的皮膚，和/或增強和/或修復皮膚的彈性和緊實 度。
[0030] 本發明的目的還在于甜菊醇、甜菊醇糖苷衍生物或它們的異構體之一作為試劑， 特別是美容試劑或皮膚病用的試劑，用于預防在皮膚和半粘膜的內穩態中的不利變化和/ 或維持皮膚和半粘膜的內穩態。
[0031] 本發明的目的還在于甜菊醇、甜菊醇糖苷衍生物或它們的異構體之一作為試劑， 特別是美容試劑或皮膚病用的試劑，用于預防和/或治療與更年期有關的皮膚病癥。
[0032] 根據另一個方面，本發明的目的在于美容組合物或皮膚病用的組合物，其包括至 少有效量的特別是下述定義的甜菊醇、甜菊醇糖苷衍生物或它們的異構體之一、以及至少 一種另外的活性劑，該另外的活性劑包括甜味劑、氨基酸、肽、細胞外鈣受體的拮抗劑、鈣通 道的拮抗劑、抗皺活性劑、抗衰老活性劑、保濕劑、抗氧化劑、光防護劑及其混合物。
[0033] 根據本發明的另一個方面，本發明的目的在于一種工具箱（kit)，所述工具箱包括 至少一個容器以及至少一個裝置，所述至少一個容器含有包括甜菊醇、甜菊醇糖苷衍生物 或它們的異構體之一的組合物，所述至少一個裝置被布置成可以將所述組合物施加到個體 上、和/或增強所述組合物對于個體的有效性、和/或促進所述組合物對于個體的表面滲透 作用。
[0034] 從下文所述中顯示，所述裝置可以適于皮內注射，例如注射器、植入管或微型操作 針。它也可以是超聲波裝置或離子滲透裝置，也可以是光裝置或熱裝置。
[0035] 根據另一個方面，本發明的目的在于一種用于刺激、修復或調節皮膚或半粘膜的 細胞的新陳代謝的方法，特別是用于刺激、修復或調節皮膚或半粘膜的細胞的新陳代謝的 美容方法，該方法包括至少一個將有效量的甜菊醇、甜菊醇糖苷衍生物或它們的異構體之 一施用到需要其的個體上的步驟。
[0036] 根據另一個方面，本發明的目的在于一種用于預防和/或治療皮膚或半粘膜的衰 老跡象的方法，特別是一種用于預防和/或治療皮膚或半粘膜的衰老跡象的化妝方法，該 方法包括至少一個將有效量的甜菊醇、甜菊醇糖苷衍生物或它們的異構體之一施用到需要 其的個體上的步驟。
[0037] 優選地，根據本發明用途的主題的標志是不涉及干細胞因子（SCF)的產生和/或 釋放的標志。
[0038] 從下文所述中顯示，甜菊醇、甜菊醇糖苷衍生物或它們的異構體之一可以通過外 部的外用途徑施用，通過皮內的、真皮內的或皮下的途徑施用，或者通過口服施用，優選地 是通過外部局部途徑施用。
[0039] 甜菊醇
[0040] 本發明涉及選自甜菊醇、甜菊醇糖苷衍生物或它們的異構體之一的活性劑的用 途。
[0041] 甜菊醇由式⑴表示：
[0042]

【權利要求】
1. 甜菊醇、甜菊醇糖苷衍生物或它們的異構體之一通過外部局部途徑用于刺激、修復 或調節皮膚細胞和半粘膜細胞的新陳代謝的美容用途。
2. 甜菊醇、甜菊醇糖苷衍生物或它們的異構體之一通過外部局部途徑用于預防和/或 治療皮膚或半粘膜的衰老跡象的美容用途。
3. 根據權利要求1或2所述的用途，用于預防、減少和/或治療皺紋、細線或微形貌的 不利變化。
4. 根據前述權利要求中任一項所述的用途，用于增強皮膚和半粘膜的力學性能，特別 是對抗干枯的、松弛的、腫脹的、凹陷的和/或消瘦的皮膚，和/或增強和/或修復皮膚的彈 性或緊實度。
5. 根據前述權利要求中任一項所述的用途，其中，相對于組合物的總重量，所述甜菊 醇、所述甜菊醇糖苷衍生物或它們的異構體之一以按重量計0.01%至50%、優選地按重量 計0. 05 %至30 %、特別地按重量計0. 1 %至10 %、更優選地按重量計0. 5 %至5 %的比例用 在所述組合物中。
6. 根據前述權利要求中任一項所述的用途，其中，所述甜菊醇糖苷衍生物由式（II)表 示：
其中，R1和R2彼此獨立地代表氫原子或環化的或非環化的、直鏈的或支鏈的糖殘基。
7. 根據前一項權利要求所述的用途，其中，R1和R2是相同的或不同的、優選不同的，代 表包括一個或多個葡萄糖實體和/或鼠李糖實體的糖殘基。
8. 根據權利要求6或7所述的用途，其中，R1代表葡萄糖單元，R2代表支鏈三糖。
9. 根據前述權利要求中任一項所述的用途，其中，所述甜菊醇糖苷衍生物選自甜菊苷、 萊苞迪苷A、萊苞迪苷C、杜爾可苷A、萊苞迪苷B、萊苞迪苷D、萊苞迪苷E、萊苞迪苷F、甜菊 醇雙糖苷、甜茶苷及其混合物，優選地選自甜菊苷、萊苞迪苷A、萊苞迪苷C、杜爾可苷A及其 混合物，更優選為萊苞迪苷A。
10. 根據前述權利要求中任一項所述的用途，其中，所述甜菊醇、所述甜菊醇糖苷衍生 物或它們的異構體之一，采用甜菊屬的至少一種植物的提取物的形式。
11. 根據前一項權利要求所述的用途，其中，所述提取物從所述甜菊屬的至少一種植物 的葉子、尤其是甜葉菊物種的葉子中獲得。
12. 根據權利要求10或11所述的用途，其中，相對于組合物的總重量，所述提取物以按 重量計0. 00001 %至50%、優選按重量計0. 0001 %至10%、更優選按重量計0. 01 %至4% 的比例用在所述組合物中。
13. 甜菊醇、甜菊醇糖苷衍生物或它們的異構體之一，作為試劑、特別是美容試劑或皮 膚病用的試劑，通過外部局部途徑用于刺激、修復或調節皮膚細胞和半粘膜細胞的新陳代 謝。
14. 甜菊醇、甜菊醇糖苷衍生物或它們的異構體之一，通過外部局部途徑用于預防和/ 或治療皮膚或半粘膜的衰老的跡象。
15. 甜菊醇、甜菊醇糖苷衍生物或它們的異構體之一，作為試劑、特別是美容試劑或皮 膚病用的試劑，通過外部局部途徑用于預防、減少和/或治療皺紋、細線或微形貌的不利變 化。
16. 甜菊醇、甜菊醇糖苷衍生物或它們的異構體之一，作為試劑、特別是美容試劑或皮 膚病用的試劑，通過外部局部途徑用于增強皮膚和半粘膜的力學性能，特別是對抗干枯的、 松弛的、凹陷的和/或消瘦的皮膚，和/或增強和/或修復皮膚的彈性或緊實度。
17. 甜菊醇、甜菊醇糖苷衍生物或它們的異構體之一，作為試劑、特別是美容試劑或皮 膚病用的試劑，通過外部局部途徑用于預防皮膚或半粘膜在內穩態中的不利變化和/或維 持皮膚或半粘膜的內穩態。
18. 甜菊醇、甜菊醇糖苷衍生物或它們的異構體之一，作為試劑、特別是美容試劑或皮 膚病用的試劑，通過外部局部途徑用于預防和/或治療與更年期有關的皮膚病癥。
19. 一種美容的或皮膚病用的組合物，包括至少有效量的甜菊醇、甜菊醇糖苷衍生物或 它們的異構體之一、以及至少一種另外的活性劑，所述另外的活性劑選自甜味劑、氨基酸、 肽、細胞外鈣受體的拮抗劑、鈣通道的拮抗劑、抗皺活性劑、抗衰老活性劑、保濕劑、抗氧化 齊[J、光防護劑及其混合物。
20. 根據前一項權利要求所述的組合物，其中，甜菊醇、甜菊醇糖苷衍生物或它們的異 構體之一為如權利要求6至11中任一項所限定的甜菊醇、甜菊醇糖苷衍生物或它們的異構 體之一。
21. -種工具箱，包括至少一個容器和至少一個裝置，所述至少一個容器包含包括甜菊 醇、甜菊醇糖苷衍生物或它們的異構體之一的組合物，所述至少一個裝置被布置成能夠通 過外部局部途徑將所述組合物施用至個體、和/或增強所述組合物對于個體的效果、和/或 促進所述組合物到個體的局部滲透。
22. -種用于刺激、修復或調節皮膚細胞或半粘膜細胞的新陳代謝的美容方法，所述美 容方法包括至少一個將至少有效量的甜菊醇、甜菊醇糖苷衍生物或它們的異構體之一通過 外部局部途徑施用到有需要的個體上的步驟。
23. -種用于預防和/或治療皮膚或半粘膜的衰老跡象的美容方法，所述美容方法包 括至少一個將至少有效量的甜菊醇、甜菊醇糖苷衍生物或它們的異構體之一通過外部局部 途徑施用到有需要的個體上的步驟。
【文檔編號】A61Q19/08GK104125822SQ201280070622
【公開日】2014年10月29日 申請日期:2012年12月21日 優先權日:2011年12月23日
【發明者】朱利恩·拉布雷奧, 邁里安·考夫曼, 楊·馬希 申請人:歐萊雅