專利名稱：包衣片及其制備方法
技術領域：
本發明涉及制備包衣片的方法，確切為膜衣片，它含有吸水性聚合物作為主要成分。本發明還涉及由所述方法制備的包衣片。
背景技術：
包涂含有吸水性聚合物作為主要組分的藥片的常規的已知方法包括膜包衣、糖包衣等。按照膜包衣方法的一個實例，向從結合有一定量水的陰離子交換樹脂壓制成的藥片包涂含有羥丙基纖維素的包衣流體等(日本專利未決公開No.157325/1994)。已知還有這樣一種方法，向包含陰離子交換樹脂的藥片涂敷羥丙基甲基纖維素包衣，向該樹脂加入了14-20wt％的水和不超過2wt％的二氧化硅(日本專利未決公開No.97330/1995)。不過，由于需要在所要包衣的藥片中結合有一定量的水，由這些方法包衣的藥片面臨硬度下降的問題。
在另一種已知方法中，向從沒有加入水的陰離子交換樹脂與二氧化硅和結晶纖維素的混合物壓制成的藥片噴涂含有羥丙基甲基纖維素等的包衣流體(日本專利未決公開No.202732/1997和114661/1998)。至于含有吸水性聚合物(聚烯丙胺類聚合物)的藥片，日本專利未決公開No.330269/1998(國際公報WO 98/44933)和國際公報WO 00/22008給出了教導；這些專利聲稱，藥片可以是膜衣的，后者專利指出了利用商業包衣機制備膜衣片的實例。
不過，如果借助上述方法包涂吸水性聚合物、例如聚烯丙胺類聚合物的藥片，那么成膜劑的溶液隨著它濕潤每片的整個表面而擴散開來，藥片的表面強度降低；因此，藥片在包衣的最初階段獲得粗糙的表面，有破損，膜厚度的一致性喪失；其結果是，膜的所需特征不能保證。
本發明的目的因此是提供制備包衣片的方法，確切為膜衣片，它使用吸水性聚合物作為主要組分，并且表現高度的藥片表面平滑性，以及一致的包衣。本發明的另一目的是提供表現高度藥片表面平滑性的包衣片。
發明的公開為了達到所聲稱的目的，本發明人進行了廣泛的研究。其結果是，他們發現通過在導致片劑受熱膨脹能力沒有完全喪失的條件下(也就是在至少一部分藥片受熱膨脹的能力保留完整的條件下)預加熱含有至少50％吸水性聚合物的待包衣片，然后在涂敷包衣流體的同時或者之后允許被加熱的藥片受熱膨脹，能夠修復任何已經在包衣的最初階段引入藥片的表面粗糙性。在這一發現的基礎上完成了本發明。
附圖的簡要說明

圖1是顯示由實施例1所制備的待包衣片在不同溫度下厚度增加的時間過程的圖形；圖2是顯示由實施例1所制備的待包衣片受熱而厚度增加的時間過程(含有5.5wt％水)的圖形；圖3是顯示由實施例2所制備的待包衣片受熱而厚度增加的時間過程(含有3.0wt％水)的圖形；圖4是顯示由實施例2所制備的待包衣片受熱而厚度增加的時間過程(含有3.8wt％水)的圖形；圖5是顯示由實施例3所制備的待包衣片受熱而厚度增加的時間過程(含有8.0wt％水)的圖形；圖6是顯示由實施例4所制備的包衣片頂部的照片；圖7是顯示由實施例4所制備的包衣片側面的照片；圖8是顯示由實施例5所制備的包衣片頂部的照片；圖9是顯示由對比例1所制備的包衣片頂部的照片；圖10是顯示由對比例1所制備的包衣片側面的照片。
本發明方法適用于含有至少50wt％吸水性聚合物的待包衣片。這類藥片具有受熱膨脹的能力，但是如果進行徹底加熱，那么這種固有能力完全喪失。因此，本發明涉及制備含有吸水性聚合物作為主要成分的包衣片的方法，該方法包含在導致片劑受熱膨脹能力沒有完全喪失的條件下(也就是在至少一部分藥片受熱膨脹的能力保留完整的條件下)預加熱含有至少50％吸水性聚合物的藥片，然后在涂敷包衣流體的同時或者之后將藥片保持在使它們完全膨脹的條件下，由此恢復所述藥片的表面狀態。
本發明還涉及由這種方法制備的包衣片。
本發明中，可以采用任何通常用于包涂藥片的已知包衣技術，例如膜包衣和糖包衣，膜包衣是優選的。因而，膜衣片是可以在本發明中制備的包衣片的優選實例。
本發明中，術語“吸水性聚合物”表示這樣一種聚合物，在室溫(22-28℃)和50％相對濕度下放置一周內獲得至少10wt％的含水量。
這類吸水性聚合物的實例包括含有丙烯酸的聚合物(丙烯酸-乙烯醇聚合物)；含有甲基丙烯酸的聚合物；含有丙烯酰胺的聚合物；含有烯丙胺的聚合物；含有羧甲基纖維素的聚合物。還包括這些聚合物的鹽、皂化產物和水解產物。上面所列舉的聚合物不僅涵蓋均聚物，而且涵蓋它們的共聚物或者各單體與可共聚的其他單體的共聚物或單體能夠被接枝聚合的聚合物。這些共聚物可以是無規聚合物、嵌段聚合物或接枝聚合物。還涵蓋交聯聚合物，它們是利用各種交聯劑借助常規技術制備的。
可以使用各種交聯劑，例如多烯丙基、多乙烯基、聚環氧化物、鹵代環氧化物、多元醇、多元胺和羥基乙烯基等。
可共聚的其他單體例如包括烷基(甲基)丙烯酸酯，例如羥乙基(甲基)丙烯酸酯、(甲氧基)聚乙二醇(甲基)丙烯酸酯、甘油(甲基)丙烯酸酯和葡糖基乙基(甲基)丙烯酸酯；丙烯酰胺化合物，例如N，N-二甲基丙烯酰胺和丙烯酰胺；羧酸化合物，例如馬來酸或其金屬鹽和衣康酸或其金屬鹽；磺酸化合物，例如2-丙烯酰氨基-2-甲基丙磺酸或其金屬鹽、乙烯基磺酸或其金屬鹽和苯乙烯磺酸或其金屬鹽；和N-乙烯基吡咯烷酮。
(甲基)丙烯酸能夠被接枝聚合的聚合物可以例如親水性多糖，例如淀粉、角叉菜膠、瓊脂糖、羧甲基纖維素等。
典型的交聯劑列舉如下
多烯丙基多烯丙基化合物例如N，N-二烯丙基丙烯酰胺與N，N-二烯丙基甲基丙烯酰胺(它們統稱為“N，N-二烯丙基(甲基)丙烯酰胺”，下同)、二烯丙胺、二烯丙基甲基丙烯酰胺、二烯丙基鄰苯二甲酸酯和二烯丙基馬來酸酯；多乙烯基多乙烯基化合物例如二乙烯基苯、N，N’-亞甲基雙(甲基)丙烯酰胺、乙二醇二(甲基)丙烯酸酯與聚乙二醇二(甲基)丙烯酸酯(二者統稱為“(聚)乙二醇二(甲基)丙烯酸酯”，下同)、(聚)丙二醇二(甲基)丙烯酸酯和三羥甲基丙烷三丙烯酸酯；聚環氧化物聚環氧化合物例如(聚)乙二醇二環氧甘油醚、(聚)丙二醇二環氧甘油醚、甘油-1，3-二環氧甘油醚、三羥甲基丙烷三環氧甘油醚和(聚)甘油聚縮水甘油醚；鹵代環氧化物表氯醇、α-甲基氯醇等；多元醇(聚)甘油、(聚)乙二醇、三羥甲基丙烷、季戊四醇等；多元胺乙二胺等。
用在本發明中的吸水性聚合物優選地是聚烯丙胺類高吸水性聚合物，通過與表氯醇交聯使聚烯丙胺聚合所制備的高吸水性聚合物是更優選的；特別優選的是由下列通式(1)代表的高吸水性聚合物 。由式(1)代表的高吸水性聚合物例如可以借助國際專利公報No.504782(國際公報WO 95/05184)和國際公報WO 00/22008所述方法加以制備。
還可以有利地使用下列聚合物(2)-(9)作為本發明中的吸水性聚合物。
聚合物(2)是以具有由下式代表的重復單元為特征的聚合物 或其共聚物，其中n是整數，每個R獨立地是H或低級烷基(例如含有1至5個碳原子的烷基)、烷基氨基(例如含有1至5個碳原子的烷基氨基，例如乙氨基)或芳基(例如含有1至12個碳原子的芳基(例如苯基和萘基))。
聚合物(3)是以具有由下式代表的重復單元為特征的聚合物 或其共聚物，其中n是整數，每個R獨立地是H或低級烷基(例如含有1至5個碳原子的烷基)、烷基氨基(例如含有1至5個碳原子的烷基氨基，例如乙氨基)或芳基(例如含有1至12個碳原子的芳基(例如苯基和萘基))，每個X-是可置換的帶負電抗衡離子。
上述聚合物(3)的共聚物的一個實例是以具有由下式代表的第一重復單元為特征的聚合物(聚合物(4)) ，進一步以具有由下式代表的第二重復單元為特征 [其中每個n獨立地是整數，每個R獨立地是H或低級烷基(例如含有1至5個碳原子的烷基)、烷基氨基(例如含有1至5個碳原子的烷基氨基，例如乙氨基)或芳基(例如含有1至12個碳原子的芳基(例如苯基和萘基))]。
聚合物(5)是以具有由下式代表的重復單元為特征的聚合物 或其共聚物，其中n是整數，R是H或低級烷基(例如含有1至5個碳原子的烷基)、烷基氨基(例如含有1至5個碳原子的烷基氨基，例如乙氨基)或芳基(例如含有1至12個碳原子的芳基(例如苯基和萘基))。
上述聚合物(3)的共聚物的另一個實例是以具有由下式代表的第一重復單元為特征的聚合物(聚合物(6)) [其中n是整數，R是H或低級烷基(例如含有1至5個碳原子的烷基)、烷基氨基(例如含有1至5個碳原子的烷基氨基，例如乙氨基)或芳基(例如含有1至12個碳原子的芳基(例如苯基和萘基))]，進一步以具有由下式代表的第二重復單元為特征 [其中每個n獨立地是整數，R是H或低級烷基(例如含有1至5個碳原子的烷基)、烷基氨基(例如含有1至5個碳原子的烷基氨基，例如乙氨基)或芳基(例如含有1至12個碳原子的芳基(例如苯基和萘基))]。
聚合物(7)是以具有由下式代表的重復單元為特征的聚合物 或其共聚物，其中n是整數，每個R1和R2獨立地是H或低級烷基(例如含有1至5個碳原子的烷基)、烷基氨基(例如含有1至5個碳原子的烷基氨基，例如乙氨基)或芳基(例如含有1至12個碳原子的芳基(例如苯基和萘基))，每個X-是可置換的帶負電抗衡離子。
上述聚合物(7)的優選實例是這樣的聚合物，其中R1和R2至少有一個是氫。
聚合物(8)是以具有由下式代表的重復單元為特征的聚合物 或其共聚物，其中n是整數，每個R1和R2獨立地是H或含有1至20個碳原子的烷基、烷基氨基(例如含有1至5個碳原子的烷基氨基，例如乙氨基)或含有1至12個原子的芳基(例如含有1至12個碳原子的芳基(例如苯基和萘基))。
聚合物(9)是以具有由下式代表的重復單元為特征的聚合物
或其共聚物，其中n是整數，每個R1、R2和R3獨立地是H或含有1至20個碳原子的烷基、烷基氨基(例如含有1至5個碳原子的烷基氨基，例如乙氨基)或含有1至12個原子的芳基(例如含有1至12個碳原子的芳基(例如苯基和萘基))，每個X-是可置換的帶負電抗衡離子。
在上面所定義的聚合物中，帶負電的抗衡離子可以是有機離子、無機離子或其組合。適合用在本發明中的無機離子有鹵化物(尤其是氯化物)、磷酸鹽、亞磷酸鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、氫氧化物、硝酸鹽、過硫酸鹽、亞硫酸鹽和硫化物的離子。優選的有機離子有乙酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、枸櫞酸鹽、枸櫞酸二氫鹽、枸櫞酸一氫鹽、草酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、牛磺膽酸鹽、甘膽酸鹽和膽酸鹽的離子。
術語“高吸水性聚合物”表示這樣一種聚合物，每1g吸收至少10ml水，轉變為非流體凝膠，并且表現強大的保水作用，即使施加輕微的壓力也不會允許所吸收的水流失。高吸水性聚合物可以例如作為吸水性聚合物實例已經給出的聚合物。
按照本發明所要包衣的藥片含有至少50wt％的吸水性聚合物。吸水性聚合物的含量優選為藥片總重量的至少70wt％，更優選至少80wt％。
含有至少50wt％吸水性聚合物的由本發明包衣的藥片可以借助常規方法制備，例如直接或間接的粉末壓片。在片劑制備中，可以從各種常用添加劑中選擇適合的添加劑，例如賦形劑、崩解劑、流化劑、粘合劑、潤滑劑、著色劑、香料等，將以對發明目的無害的量摻入。
流化劑的摻入量優選地不超過所要包衣藥片總重量的20wt％。粘合劑的摻入量優選地不超過所要包衣藥片總重量的20wt％。潤滑劑的摻入量優選地不超過所要包衣藥片總重量的1wt％。
賦形劑的實例包括如下纖維素或纖維素衍生物，例如結晶纖維素和低取代度的羥丙基纖維素；淀粉或淀粉衍生物，例如玉米淀粉和糊精；糖或糖醇，例如乳糖、蔗糖和D-甘露糖醇；和無機賦形劑，例如干燥的氫氧化鋁凝膠、沉淀的碳酸鈣、合成的硅酸鋁、鋁酸偏硅酸鎂、輕質硅酸酐和磷酸氫鉀。
粘合劑的實例包括如下纖維素或纖維素衍生物，例如羥丙基纖維素、低取代度的羥丙基纖維素、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素和羧甲基乙基纖維素；淀粉，例如玉米淀粉和α-淀粉；淀粉衍生物，例如羥丙基淀粉；支鏈淀粉；聚(乙烯醇)；聚乙烯吡咯烷酮；阿拉伯膠；明膠；和黃蓍膠。
崩解劑的實例包括如下纖維素衍生物，例如羧甲基纖維素或其鈉或鈣鹽和交聯羧甲基纖維素；淀粉或淀粉衍生物，例如小麥淀粉和羧甲基淀粉鈉；和藻酸鈉。
示范性流化促進劑包括硬化油、聚氧乙烯硬化蓖麻油、硬脂酸聚烴氧基酯、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇、聚山梨醇酯、無水山梨醇的脂肪酸酯(例如脫水山梨醇倍半油酸酯)、甘油單硬脂酸酯、聚乙二醇月桂酸酯等。
潤滑劑的實例包括如下高級脂肪酸和它們的金屬鹽，例如硬脂酸、硬脂酸鎂和硬脂酸鈣；滑石；十二烷基硫酸鈉；蔗糖脂肪酸酯；和膠體二氧化硅。
含有至少50wt％吸水性聚合物的由本發明包衣的藥片可以這樣制備，將各成分混合，再壓制該混合物。可以用在本發明中的片劑制備方法不限于任何特定的方式，可以有利地采取已知的方法，包括直接粉末壓片、半直接粉末壓片、干法造粒壓片和濕法造粒壓片。
含有至少50wt％吸水性聚合物的由本發明包衣的藥片優選地含有少于10wt％的水，目的是在導致片劑受熱膨脹能力沒有完全喪失的條件下預加熱它們。
具體而言，含有至少50wt％吸水性聚合物的由本發明包衣的藥片例如可以按照日本專利未決公開No.330269/1998(國際公報WO98/44933)和國際公報WO 00/22008所述方法加以制備。
能夠在本發明中用于包涂藥片的包衣不限于任何特定的方式，任何按照慣例用于包涂藥片的包衣都是適用的。例如，膜包衣可以這樣制備，將膜基質溶于溶劑純凈水，將潤滑劑、遮光劑、色素等分散或者摻入在溶液中，使固體與水混合。
用在本發明中的包衣可以含有各種添加劑作為固體成分，例如增塑劑、潤滑劑、遮光劑、色素等。這些固體成分的濃度通常為1-20wt％。
在上述包衣中可以使用普遍加入的膜基質，根據特定的片劑客體，可以適當地選擇胃膜包衣基質或者腸或持續釋放膜包衣基質等。
胃膜包衣基質的實例包括如下纖維素衍生物，例如羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素；合成的聚合物，例如聚(乙烯醇縮乙醛)二乙基氨基乙酸酯、氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物e(Eudragit E(商標)，RohmPharma)和聚乙烯吡咯烷酮；糊精；支鏈淀粉；玉米醇溶蛋白；藻酸鈉；明膠；和蔗糖。
腸或持續釋放膜包衣基質的實例包括如下纖維素衍生物，例如乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素乙酸琥珀酸酯、羧甲基乙基纖維素和纖維素乙酸鄰苯二甲酸酯；丙烯酸類聚合物，例如甲基丙烯酸共聚物L或LD(Eudragit L，L-30D55(商標)，RohmPharma)和氨基烷基丙烯酸酯共聚物RS(Eudragit RS(商標)，RohmPharma)；和天然產物，例如紫膠。
這些膜基質可以單獨使用或者兩種或多種混合使用。其中，纖維素衍生物是優選的，羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素是更優選的。膜基質的用量不必限于任何特定的值，相對膜層而言可以使用至少50wt％。
可以用在上述包衣中的增塑劑的實例包括聚乙二醇、枸櫞酸三乙酯、甘油三乙酸酯、中鏈脂肪酸甘油三酯和甘油。增塑劑的用量通常少于包衣流體總固體含量的50wt％。
可以用在上述包衣中的潤滑劑的實例包括滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂和蔗糖脂肪酸酯。潤滑劑的加入量通常少于包衣流體總固體含量的50wt％。
可以用在上述包衣中的遮光劑或色素的實例包括氧化的金屬，例如氧化鈦、黃色三氧化二鐵、紅色三氧化二鐵與黑色三氧化二鐵、和焦油類色素。遮光劑或色素的加入量通常少于包衣流體總固體含量的50wt％。
用在本發明中的涂敷包衣流體的方法不限于任何特定的方式，可以有利地采用已知方法；優選地，利用商業化包衣設備噴涂藥片。包衣流體的涂敷值也不限于任何特定的值，優選為包衣量是所要包衣的藥片的1-10wt％。
在向藥片包涂上述限定量包衣以修復任何在包衣最初階段引入藥片的表面粗糙性之后，如果確保了令人滿意的強度(在膜包衣的情況下為膜的強度)，那么隨后可以按照通常方式涂敷相同或不同的包衣流體。
在本發明的制備方法中，包衣可以這樣進行，在導致片劑受熱膨脹能力沒有完全喪失的條件下(也就是在至少一部分藥片受熱膨脹的能力保留完整的條件下)預加熱含有至少50％上述吸水性聚合物的藥片，然后在涂敷包衣流體的同時或者之后將藥片保持在使它們完全膨脹的條件下。本文所用的術語“受熱膨脹”表示熱量誘發的藥片變形，伴有厚度的增加。
通過測量熱量誘發的(待包衣)片劑厚度增加，可以確定上述導致片劑受熱膨脹能力沒有完全喪失的條件和隨后使藥片完全膨脹的條件。熱量誘發的片劑厚度增加的量可以這樣測定，將藥片保持在指定溫度下(例如30℃、40℃、50℃、60℃、70℃和80℃)，按指定時間間隔(例如5分鐘或10分鐘間隔)測量片劑厚度，再將結果與最初片劑厚度比較。
使藥片完全膨脹的條件是這樣的條件，所測量的片劑厚度增加量達到最大，并且需要為涂敷包衣流體之時或已經涂敷之后的時間或者這兩個時間設置適當的溫度。具體而言，有關的條件是這樣的，在保持在這類條件下達指定時間階段時所出現的片劑厚度增加是所要包衣的片劑厚度的至少0.5％，優選為至少2.5％，更優選為至少5.0％。
在使藥片完全膨脹的條件下的片劑溫度通常是這樣一種溫度，在保持在該溫度下達20分鐘時所出現的片劑厚度增加是所要包衣的片劑厚度的至少0.5％，優選為至少2.5％，更優選為至少5.0％。
在使藥片完全膨脹的條件下的片劑溫度優選地是這樣的，在涂敷包衣流體的同時將片劑保持在40℃或更高，在已經涂敷包衣流體之后保持在50℃或更高。
如果吸水性聚合物是聚烯丙胺類聚合物，那么在使藥片完全膨脹的條件下的片劑溫度優選地是這樣的，在涂敷包衣流體的同時將片劑保持在40℃-70℃，在已經涂敷包衣流體之后保持在55℃-85℃。
將藥片保持在使它們完全膨脹的條件下的時間是片劑表面的平滑性達到所需水平所花費的時間；這通常為至少30分鐘，優選至少60分鐘，更優選至少90分鐘。已經提到，如果隨后能夠按照通常方式涂敷強度令人滿意的(在膜包衣的情況下為膜的強度)相同或不同包衣流體，那么進行這種保持的時間可以長于完全滿足包涂有關藥片這一目標所需的時間(除提高片劑表面平滑性以外的目標包括提高藥物穩定性、更易于使用和控制藥物的釋放時間)。
如果吸水性聚合物是聚烯丙胺類聚合物，那么在涂敷包衣流體的同時使藥片完全膨脹的條件通常是在40℃-60℃的片劑溫度下保持60分鐘-400分鐘，優選地在40℃-60℃的片劑溫度下保持120分鐘-400分鐘。
進而，如果吸水性聚合物是聚烯丙胺類聚合物，那么在已經涂敷包衣流體之后使藥片完全膨脹的條件通常是在55℃-85℃的片劑溫度下保持至少10分鐘，優選地在55℃-85℃的片劑溫度下保持至少30分鐘，更優選地在60℃-80℃的片劑溫度下保持至少30分鐘。
在導致片劑受熱膨脹能力沒有完全喪失的條件下預加熱藥片意味著在這樣的條件下預加熱藥片，由預加熱引起的(待包衣)片劑厚度增加量不超過在保持在導致片劑完全膨脹的條件下時所出現的片劑厚度增加的3/5；預加熱優選地是在這樣的條件下進行的，由預加熱引起的片劑厚度增加量不超過在保持在導致片劑完全膨脹的條件下時所出現的片劑厚度增加的2/5；更優選地，預加熱是在這樣的條件下進行的，由預加熱引起的片劑厚度增加量不超過在保持在導致片劑完全膨脹的條件下時所出現的片劑厚度增加的1/5。
如果吸水性聚合物是聚烯丙胺類高吸水性聚合物，那么為了在導致片劑受熱膨脹能力沒有完全喪失的條件下預加熱待包衣片，優選地加熱藥片直至片劑溫度達到40℃-60℃。
如果吸水性聚合物是聚烯丙胺類聚合物，那么為了在導致片劑受熱膨脹能力沒有完全喪失的條件下預加熱待包衣片，通常需要約5-60分鐘的時間長度，優選5-20分鐘。在這種情況下的預加熱優選地在50-70℃的空氣補給溫度下進行5-20分鐘。
為了在導致片劑受熱膨脹能力沒有完全喪失的范圍內預加熱待包衣片，片劑的含水量優選地是這樣的，片劑厚度增加量因在不導致片劑形狀與硬度顯著改變的范圍內的保持溫度而異。例如，由在50℃下保持10分鐘引起的片劑厚度增加的量優選地不超過由在80℃下保持10分鐘引起的厚度增加的1/2。
如果吸水性聚合物是聚烯丙胺類聚合物，那么待包衣片的含水量優選地是這樣的，根據在105℃下干燥3小時后測定重量損失所得含水量在3wt％(含)與10wt％(含)之間的范圍內，更優選地在3wt％(含)與8wt％(含)之間。
調節待包衣片含水量的方法不限于任何特定的方式，但是最適宜的方式是隨著被初步調節至所需含水量水平，將吸水性聚合物與各種添加劑混合，再將該混合物壓制成片。在另一種方法中，首先制備藥片，然后貯存在加濕的環境中；在另一種方法中，將所制備的藥片真空干燥，或者借助常規干燥技術加以干燥。在這些備選方法中，必須加以小心的是藥片不要暴露于足夠的熱量以致它們受熱膨脹。
藥片的含水量例如可以這樣測定，在干燥后測量重量損失，優選的干燥條件是105℃下3小時。
就貯存待包衣片而言，為了防止水分被藥片吸收，必須提供防水包裝和其他適合的手段。
片劑溫度可以利用多種商業化設備測量，例如非接觸式溫度計。非接觸式溫度計的測量誤差一般為約讀數的±1％(或±2％)。
下列實施例和對比例供進一步闡述本發明。片劑溫度是利用便攜式非接觸式溫度計PT-3LF測量的(OPTEX CO.，LTD產品)。
實施例1將聚烯丙胺/表氯醇交聯聚合物(86.21wt％；通稱“Sevelamer鹽酸鹽(r-INN)”，含水量5.5wt％)、結晶纖維素(13.62wt％)和Lubri Wax101(0.12wt％)裝入V-形摻合機，在15rpm下一起混合15分鐘。然后，將硬脂酸鎂(0.05wt％)放入摻合機，將各成分在15rpm下混合另外1分鐘。將所得粉末放入旋轉壓片機(X-45型，Hata Tekkosho)，壓制成片(含水量5.5wt％；硬度10kgf)。藥片的含水量是根據干燥(105℃×3hr)后的重量損失測定的。
實施例2將實施例1所制備的藥片在含有硅膠的干燥器內干燥，調節它們的含水量至兩個值3.0wt％和3.8wt％。藥片的含水量是根據干燥(105℃×3hr)后的重量損失測定的。
實施例3將實施例1所制備的藥片放置在房間中，以便它們吸收水分直至它們的含水量為8.0wt％。藥片的含水量是根據干燥(105℃×3hr)后的重量損失測定的。
試驗1將實施例1所制備的藥片放入分別設置在40℃、50℃、60℃和70℃的四只恒溫箱；在每只恒溫箱內，每隔5分鐘進行取樣，歷時60分鐘，利用厚度計測量片劑厚度。在每一試驗溫度下片劑厚度增加(與最初的值相比)的時間過程如圖1所示。
試驗2將實施例1所制備的藥片(含有5.5wt％水)、實施例2所制備的藥片(含有3.0wt％或3.8wt％水)和實施例3所制備的藥片(含有8.0wt％水)各自放入分別設置在60℃、70℃和80℃的三只恒溫箱內；在每只恒溫箱內，每隔10分鐘進行取樣，歷時30分鐘，利用厚度計測量片劑厚度。記錄在每一試驗溫度下片劑厚度增加的時間過程，結果如圖2-5所示。
實施例4將羥丙基甲基纖維素(6.5wt％)、聚乙二醇6000(1wt％)、氧化鈦(2wt％)和滑石(0.5wt％)溶解或分散在純凈水(90wt％)中，制得包衣流體。
將五千克(5.0kg)實施例1所制備的藥片裝入包衣機(DRC-500型，POWREX CORPORATION)。進行10分鐘的初步加熱，空氣補給溫度設置在55℃。預加熱完成后，片劑溫度為51℃。將空氣補給溫度設置改為53℃，進行210分鐘的噴涂，液體噴涂的速率在前60分鐘為6mg/min，以后為12mg/min。在噴涂期間，片劑溫度為45-49℃。噴涂結束后，將空氣補給溫度設置在70℃，進行180分鐘的后期干燥。后期干燥結束后，片劑溫度為73℃。
實施例5如下利用實施例4所制備的包衣流體包涂實施例1所制備的藥片。將一部分(195.8kg)實施例1所制備的藥片裝入包衣機(HCF-150型，FREUND Inc.)。進行9分鐘的初步加熱，空氣補給溫度設置在70℃。預加熱完成后，片劑溫度為52℃。將空氣補給溫度設置改為58-80℃，進行222分鐘的噴涂，液體噴涂的速率在前60分鐘為240ml/min，隨后120分鐘為300ml/min，以后為360ml/min。在噴涂期間，片劑溫度為48-54℃。噴涂結束后，將空氣補給溫度設置在70℃，進行360分鐘的后期干燥。后期干燥結束后，片劑溫度為75℃。
實施例6如下利用實施例4所制備的包衣流體包涂借助與實施例1相似的方法所制備的藥片。將一部分(207.4kg)按照實施例1方法所制備的藥片裝入包衣機(AQC-150F型，FREUND Inc.)。進行18分鐘的初步加熱，空氣補給溫度設置在50-57℃。預加熱完成后，片劑溫度為42℃。將空氣補給溫度設置改為57-75℃，進行180分鐘的噴涂，液體噴涂的速率在前60分鐘為320ml/min，隨后120分鐘為400ml/min，以后為480ml/min。在噴涂期間，片劑溫度為42-48℃。噴涂結束后，將空氣補給溫度設置在70℃，進行120分鐘的后期干燥。后期干燥結束后，片劑溫度為68℃。
對比例1如下利用實施例4所制備的包衣流體包涂實施例1所制備的藥片。將五千克(5.0kg)實施例1所制備的藥片裝入包衣機(DRC-500型，POWREX CORPORATION)。進行105分鐘的初步加熱，空氣補給溫度設置在70℃。預加熱完成后，片劑溫度為72℃。將空氣補給溫度設置改為55-60℃，進行170分鐘的噴涂，液體噴涂的速率在前30分鐘為6mg/min，以后為12mg/min。在噴涂期間，片劑溫度為44-65℃。噴涂結束后，將空氣補給溫度設置在70℃，進行60分鐘的后期干燥。后期干燥結束后，片劑溫度為68℃。
試驗3肉眼比較實施例4和5所制備的包衣片與對比例1所制備的包衣片的表面平滑性。結果如下表1所示。將這些藥片拍照，如圖6-10所示。在借助肉眼試驗判斷為好與差的包衣片之間確認Ra(表面的算術平均偏差)有顯著性差異。Ra可以借助掃描激光顯微鏡的圖象分析進行計算，或者可以利用多種商業化設備進行測量，例如表面粗糙性的測量儀器。
表1

工業實用性從上述試驗結果可以清楚看到，本發明的制備方法解決了現有技術的所有問題，能夠制備使用吸水性聚合物作為主要成分的包衣片，并且該包衣片表現高度片劑表面平滑性以及一致性包衣。
按照本發明的制備方法，在導致片劑受熱膨脹能力沒有完全喪失的條件下(也就是在至少一部分藥片受熱膨脹的能力保留完整的條件下)預加熱含有至少50％吸水性聚合物的藥片，然后在涂敷包衣流體的同時或者之后將藥片保持在使它們完全膨脹的條件下，由此修復任何已經在包衣的最初階段引入藥片的表面粗糙性。本方法是新穎的和獨一無二的；通過打開新的片劑制造前景，也被證實是非常有用的和有益的。
權利要求
1.制備含有吸水性聚合物作為主要成分的包衣片的方法，該方法包含在導致片劑受熱膨脹能力沒有完全喪失的條件下預加熱含有至少50％吸水性聚合物的待包衣片，然后在涂敷包衣流體的同時或者之后將藥片保持在使它們完全膨脹的條件下，由此恢復所述藥片的表面狀態。
2.根據權利要求1的方法，其中該包衣片是膜衣片。
3.根據權利要求1或2的方法，其中該待包衣片含有不超過10wt％的水。
4.根據權利要求1至3任意一項的方法，其中該待包衣片含有至少70wt％的吸水性聚合物。
5.根據權利要求1至4任意一項的方法，其中該吸水性聚合物是聚烯丙胺類聚合物。
6.根據權利要求1至5任意一項的方法，其中該吸水性聚合物是通過與表氯醇交聯使聚烯丙胺聚合所制備的聚合物。
7.由根據權利要求1至6任意一項的方法所制備的包衣片。
全文摘要
本發明提供表面平滑性高的包衣片，它是這樣制備的，在導致熱膨脹性沒有完全損害的條件下預加熱包含吸濕性聚合物作為主要組分的未包衣片，再在涂敷包衣溶液的同時或之后加熱藥片以便進一步熱膨脹，由此使在包衣早期階段變為粗糙的片劑表面平滑。在通過包涂包含吸濕性聚合物的未包衣片而形成包衣片的情況下，包衣溶液擴散開來，同時濕潤未包衣片的整個表面，從而降低藥片的表面強度。其結果是，未包衣片的表面在包衣早期階段變為粗糙，從而破壞包衣片的外觀，或者包衣膜厚度變為不均勻。這些問題都能夠被上述方法所克服。
文檔編號A61K9/32GK1604771SQ0282537
公開日2005年4月6日 申請日期2002年12月19日 優先權日2001年12月20日
發明者山村尚弘, 和田健太, 中村剛 申請人:中外制藥株式會社