一種非布司他包衣片組合物及其制備方法
【專利摘要】本發明提供了一種非布司他包衣片組合物及其制備方法。本發明的非布司他包衣片含有葡甲胺或碳酸鈣、甘露醇、微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、二氧化硅、硬脂酸鎂等輔料，具有溶出度高、制備工藝簡單、適合工業化生產等優點。
【專利說明】
_種非布司他包衣片組合物及其制備方法
技術領域
[0001] 本發明涉及藥物制劑技術領域，具體涉及一種非布司他包衣片組合物及其制備方 法。
【背景技術】
[0002] 非布司他(Febuxostat)是一種非嘌呤類選擇性黃嘌呤氧化酶(X0)和黃嘌呤脫氫 酶(XDH)抑制劑，對于痛風的治療具有良好的療效和安全性。2009年2月，美國FDA批準日本 武田北美制藥公司（Takeda)開發的非布司他用于長期治療伴隨痛風的高尿酸血癥患者。非 布司他的化學名為:2-(3-氰基-4-異丁氧基)苯基-4-甲基-5-噻唑甲酸，分子式C 16H16N2〇3S， 結構式如下：
[0004]非布司他屬難溶性藥物，現有技術采用微粉化技術或者固體分散體工藝，在一定 程度上為了改善了其溶出性能。但是，微粉化技術對設備要求較高，而且在儲存過程中粉末 有聚集的趨勢；而固體分散體工藝非常復雜，而且在儲存過程中溶出度會逐漸降低。例如， 中國專利CN101474175B指出，"將非布司他原料的平均粒徑控制在1-50μπι(包括3-50μπι)這 個大范圍內，是不足以保證制備出生物利用度高且穩定的制劑"，進而將其制備的非布司他 口服固體制劑中非布司他的平均粒徑控制在3.5-10μπι之間。
[0005] 因此，如何進一步改善非布司他口服固體制劑的溶出性能，并簡化制備工藝成為 本領域迫切需要解決的技術問題。

【發明內容】

[0006] 本發明的目的是提供一種溶出性能優良，制備工藝簡單的非布司他包衣片劑產 品。經過大量研究，
【申請人】發現了兩種對改善非布司他包衣片溶出性能具有重要影響的輔 料，即葡甲胺和碳酸鈣。基于此，本發明提供了一種非布司他包衣片組合物，由片芯層和包 衣層組成，其中所述的片芯層包括： 非布司他 40-80重量份，
[0007] 葡甲胺或碳酸鈣 5-10重量份， 甘露醇 100-200重量份， 微晶纖維素 100-200重量份，
[0008] 交聯羧甲基纖維素鈉 10-20重量份， 二氧化硅 2-5重量份， 硬脂酸鎂 2-5重量份；
[0009] 其中，所述的包衣層由（a)歐巴代胃溶型薄膜衣預混劑與（b)純化水或乙醇組成， 其中（a)與(b)的重量比為0.5-1.2:10,所述包衣層的最終增重為片芯層重量的2-4%。
[0010] 具體地，本發明提供了如下的非布司他包衣片組合物：
[0011] (1)-種非布司他包衣片組合物，由片芯層和包衣層組成，其中所述的片芯層組成 為： 非布司他 40重量份， 葡甲胺 5重量份， 甘露醇 100重量份，
[0012] 微晶纖維素 100重量份， 交聯羧甲基纖維素鈉10重量份， 二氧化硅 2重量份， 硬脂酸鎂 2重量份；
[0013] 其中，所述的包衣層由（a)歐巴代胃溶型薄膜衣預混劑與(b)純化水組成，其中（a) 與(b)的重量比為1:20,所述包衣層的最終增重為片芯層重量的2%。
[0014] (2)-種非布司他包衣片組合物，由片芯層和包衣層組成，其中所述的片芯層組成 為： 非布司他 60重量份， 葡甲胺 7重量份， 甘露醇 150重量份，
[0015] 微晶纖維素 150重量份， 交聯羧甲基纖維素鈉15重量份， 二氧化娃 3重量份， 硬脂酸鎂 2重量份；
[0016] 其中，所述的包衣層由（a)歐巴代胃溶型薄膜衣預混劑與(b)純化水組成，其中（a) 與(b)的重量比為1:10,所述包衣層的最終增重為片芯層重量的3%。
[0017] (3)-種非布司他包衣片組合物，由片芯層和包衣層組成，其中所述的片芯層組成 為： 非布司他 80重量份，
[0018] 碳酸鈣 10重量份， 甘露醇 200重量份， 微晶纖維素 200重量份，
[0019] 交聯羧甲基纖維素鈉 20重量份， 二氧化硅 5重量份， 硬脂酸鎂 5重量份|
[0020] 其中，所述的包衣層由（a)歐巴代胃溶型薄膜衣預混劑與(b)乙醇組成，其中（a)與 (b)的重量比為1.2:10,所述包衣層的最終增重為片芯層重量的4%。
[0021] 另外，本發明還提供了上述非布司他包衣片組合物的制備方法，包括:原輔料分別 過80目篩;取處方量的非布司他、葡甲胺或碳酸鈣、甘露醇、微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素 鈉，混勻，加水制軟材，過16-20目篩制粒，60-80°C干燥，過16-20目篩整制粒;加入處方量的 二氧化硅、硬脂酸鎂混勻，壓片，包衣，即得。
[0022] 由于采用了上述技術方案，本發明取得了如下的有益效果：
[0023] (1)本發明制備非布司他包衣片組合物無需復雜的固體分散體技術，儲存期間的 溶出度保持了極大的穩定性。
[0024] (2)本發明制備的非布司他包衣片組合物(如實施例1-3)溶出迅速且完全，與不含 葡甲胺或碳酸鈣的樣品（如對照例1-2)相比，溶出度明顯升高;甚至且稍優于對照例3(中國 專利CN101474175B實施例2)樣品的溶出度，但無需將非布司他提前通過微粉化處理將其粒 徑控制在3.5-10μπι之間，而僅需過80目篩即可，無需使用微粉化設備，簡化了制備工藝，降 低了生產成本。
【具體實施方式】
[0025]本發明的【具體實施方式】僅為進一步對本發明進行舉例性說明，不應被解釋為對本 發明的任何限制。
[0026]實施例中所用的原輔材料均為市購。
[0027]實施例1本發明的非布司他包衣片(40mg/片）
[0028] 片芯層： 非布司他 40g， 葡甲胺 5g，
[0029] 甘露醇 l〇〇g， 微晶纖維素 1.00|， 交聯羧甲基纖維素鈉 10g， 二氧化硅 ：2:g，
[0030] 硬脂酸鎂 2g:;
[0031] 包衣層：
[0032] 包衣層由（a)歐巴代胃溶型薄膜衣預混劑與(b)純化水組成，其中（a)與(b)的重量 比為1:20,所述包衣層的最終增重為片芯層重量的2%
[0033]制備方法：
[0034]原輔料分別過80目篩;取處方量的非布司他、葡甲胺、甘露醇、微晶纖維素、交聯羧 甲基纖維素鈉，混勻，加水制軟材，過16-20目篩制粒，60-80°C干燥，過16-20目篩整制粒;加 入處方量的二氧化硅、硬脂酸鎂混勻，壓片，包衣，即得。
[0035]實施例2本發明的非布司他包衣片(60mg/片）
[0036] 片芯層： 非布司他 60g， 葡甲胺 7:g， 甘露醇 150g,
[0037] 微晶纖雒素 150g.， 交聯羧甲基纖維素鈉15g， 一氧化_5圭 3:g.， 硬脂酸鎂 2g;
[0038] 包衣層：
[0039] 包衣層由（a)歐巴代胃溶型薄膜衣預混劑與(b)純化水組成，其中（a)與(b)的重量 比為1:10，所述包衣層的最終增重為片芯層重量的3%。
[0040]制備方法:同實施例1。
[0041 ]實施例3本發明的非布司他包衣片(80mg/片）
[0042] 片芯層： 非布司他 80g, 碳酸鈣 10g， 甘露醇 200g，
[0043] 微晶纖維素 200g， 交聯竣甲基纖維素鈉 20g, 二氧化硅 5g， 硬脂酸鎂 5g;
[0044] 包衣層：
[0045] 包衣層由（a)歐巴代胃溶型薄膜衣預混劑與(b)乙醇組成，其中（a)與(b)的重量比 為1.2:10，所述包衣層的最終增重為片芯層重量的4%。
[0046] 制備方法：
[0047] 原輔料分別過80目篩;取處方量的非布司他、碳酸鈣、甘露醇、微晶纖維素、交聯羧 甲基纖維素鈉，混勻，加水制軟材，過16-20目篩制粒，60-80°C干燥，過16-20目篩整制粒;加 入處方量的二氧化硅、硬脂酸鎂混勻，壓片，包衣，即得。
[0048] 對照例1非布司他包衣片(40mg/片，不含葡甲胺或碳酸鈣）
[0049] 片芯層： 非布司他 40g， 甘露醇 l〇〇g， 微晶纖維素 100g，
[0050] 交聯羧甲基纖維素鈉10g 二氧化娃 2g:, 硬脂酸鎂 2g;
[0051] 包衣層：
[0052] 包衣層由（a)歐巴代胃溶型薄膜衣預混劑與(b)純化水組成，其中（a)與(b)的重量 比為1:20,所述包衣層的最終增重為片芯層重量的2%
[0053]制備方法：
[0054]原輔料分別過80目篩;取處方量的非布司他、甘露醇、微晶纖維素、交聯羧甲基纖 維素鈉，混勻，加水制軟材，過16-20目篩制粒，60-80 °C干燥，過16-20目篩整制粒;加入處方 量的二氧化硅、硬脂酸鎂混勻，壓片，包衣，即得。
[0055]對照例2非布司他包衣片(80mg/片，不含葡甲胺或碳酸鈣）
[0056] 片芯層： 非布司他 80g， 甘露醇 200g, 微晶纖維素 20()g,
[0057] 交聯羧甲基纖維素鈉 20g， 二氧化硅 5g， 硬脂酸鎂 5g;
[0058] 包衣層：
[0059] 包衣層由（a)歐巴代胃溶型薄膜衣預混劑與(b)乙醇組成，其中（a)與(b)的重量比 為1.2:10，所述包衣層的最終增重為片芯層重量的4%。
[0060] 制備方法：
[0061] 原輔料分別過80目篩;取處方量的非布司他、甘露醇、微晶纖維素、交聯羧甲基纖 維素鈉，混勻，加水制軟材，過16-20目篩制粒，60-80 °C干燥，過16-20目篩整制粒;加入處方 量的二氧化硅、硬脂酸鎂混勻，壓片，包衣，即得。
[0062] 對照例3中國專利CN101474175B實施例2
[0063] 處方： 非布司他（Η晶型） 120mg， 乳糖 240mg, 微晶纖維素 60mg,
[0064] 交聯羧甲基纖維素鈉 15mg, 硬脂酸鎂 4.5mg， 1 %羥丙甲纖維素水溶液 適量。
[0065] 制備工藝：
[0066] 1)將非布司他原料處理到平均粒徑范圍在3.5-10μπι之間，備用；
[0067] 2)分別將乳糖、微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉和硬脂酸鎂過80目篩備用；
[0068] 3)將羥丙甲纖維素用純化水配成1%的濃度備用；
[0069] 4)將非布司他、乳糖、微晶纖維素和交聯羧甲基纖維素鈉混合均勻，加入黏合劑制 軟材，軟材過篩制得濕粒，在50 °C-60 °C干燥，干燥好的顆粒過篩整粒后，加入硬脂酸鎂和交 聯羧甲基纖維素鈉混勻，得到本產品。測定半成品含量，計算片重。依據半成品含量調節片 重壓片，即得。
[0070] 實驗例非布司他片的溶出度研究
[0071] 取實施例1-3制得的非布司他包衣片和對照例1-3制得的非布司他片，照《中國藥 典》2015版第四部0931溶出度與釋放度測定法第二法進行溶出度研究。試驗條件:溶出介質 為0.5%十二烷基硫酸鈉溶液、溶出介質體積為900ml，轉速為50r/min，溫度為37 ±0.5°C， 在314nm處測定吸光度，以非布司他對照品為對照，計算溶出量，溶出度檢測結果如下：
[0073]在40°C、RH75%的條件下，將前述樣品儲存6個月，溶出度檢測結果如下：
【主權項】
1. 一種非布司他包衣片組合物，由片忍層和包衣層組成，其中所述的片忍層包括： 非布司他 40-80重量份， 葡甲胺或碳酸錯 5-10重量份， 甘露醇 100-200重量份， 微晶鐘維素 100-200重量份， 交聯簇甲基纖維素鋼10-20重量份， 二氧化娃 2-5重量份， 硬脂酸犧 2-5重量份； 其中，所述的包衣層由（a)歐己代胃溶型薄膜衣預混劑與（b)純化水或乙醇組成，其中 (a) 與(b)的重量比為0.5-1.2:10，所述包衣層的最終增重為片忍層重量的2-4%。2. 根據權利要求1所述的非布司他包衣片組合物，由片忍層和包衣層組成，其中所述的 片忍層組成為： 非布司他 40重量份， 葡甲胺 5重量份， 甘露醇 100重量份， 微晶舒維素 100重量份， 交聯簇甲基纖維素鋼10重量份， 二氧化珪 2重量份， 硬脂酸幾 2重量份； 其中，所述的包衣層由（a)歐己代胃溶型薄膜衣預混劑與（b)純化水組成，其中（a)與 (b) 的重量比為1:20,所述包衣層的最終增重為片忍層重量的2%。3. 根據權利要求1所述的非布司他包衣片組合物，由片忍層和包衣層組成，其中所述的 片忍層組成為： 非布司他 60重量份， 葡甲胺 7重量份， 甘露醇 150重量份， 微晶舒維素 150重量份， 交聯幾甲基纖維素納15重量份， 二氧化娃 3重量份， 硬脂酸攘 2重量份； 其中，所述的包衣層由（a)歐己代胃溶型薄膜衣預混劑與（b)純化水組成，其中（a)與 (b)的重量比為1:10,所述包衣層的最終增重為片忍層重量的3%。4. 根據權利要求1所述的非布司他包衣片組合物，由片忍層和包衣層組成，其中所述的 片忍層組成為： 非布司他 80重量份， 碳酸巧 10重量份， 甘露醇 200重量份， 微晶舒維素 200重量份， 交聯幾甲基纖維素鋼20重量份， 二氧化娃 5重量份， 硬脂酸鎊 5重量份； 其中，所述的包衣層由（a)歐己代胃溶型薄膜衣預混劑與（b)乙醇組成，其中（a)與（b) 的重量比為1.2:10，所述包衣層的最終增重為片忍層重量的4%。5.權利要求1-4任一所述的非布司他包衣片組合物的制備方法，包括:原輔料分別過80 目篩;取處方量的非布司他、葡甲胺或碳酸巧、甘露醇、微晶纖維素、交聯簇甲基纖維素鋼， 混勻，加水制軟材，過16-20目篩制粒，60-80°C干燥，過16-20目篩整制粒;加入處方量的二 氧化娃、硬脂酸儀混勻，壓片，包衣，即得。
【文檔編號】A61K47/04GK105832690SQ201610313186
【公開日】2016年8月10日
【申請日】2016年5月12日
【發明人】劉淑景
【申請人】河北仁合益康藥業有限公司