阿戈美拉汀片劑、薄膜包衣片劑及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及阿戈美拉汀片劑、薄膜包衣片劑及其制備方法，屬于藥物制劑技術領 域。
【背景技術】
[0002] 抑郁癥是一種常見的精神疾病，世界衛生組織（WHO)公布的最新調查結果顯示， 全世界抑郁癥發病率約為3. 1%，在發達國家接近6%，目前已成為世界第四大疾病，到 2020年將會上升為全球第二大常見疾病。據統計，我國抑郁癥發病率約為3%~5%，現有 2600萬抑郁癥患者，其中10 %~20 %最終死于自殺，而實際在精神病醫院就醫的不足1/3 ; 抑郁癥在女性中的患病率為男性的2倍；由于生理、社會等多種因素的影響，老年人的發病 率尤其偏高；中國大陸60歲以上首次發現精神障礙的初診患者中，有7. 56 %為抑郁癥患 者，60歲以上老年人患病率為1. 57%。隨著生活節奏加快，生活壓力加大，人們的心理負荷 普遍加大，抑郁癥發病率將不斷升高，同時隨著人們自我保健意識的增強，就醫進行專科治 療的人數也將不斷增多。有關部門預測，到2020年，精神疾病在人們的疾病負擔中將列首 位，而抑郁癥則是各類精神疾病中的主要問題，占精神疾病負擔的47%。
[0003] 一些抑郁癥的癥狀的產生被認為與混亂的生物周期節律有關。許多抑郁癥患者晝 夜節律減弱，表現為24小時體溫和褪黑激素水平異常。另外，40%~60%的MDD門診病人 存在睡眠障礙，例如清晨早醒、入睡和維持睡眠困難。
[0004] 主要用于治療嚴重抑郁性障礙的抗抑郁藥物其可能作用機制為：通過抑制神經元 對于單胺類物質（主要為5-羥色胺和去甲腎上腺素）的重攝取，從而增加中樞神經系統中 單胺的神經傳遞。目前用于治療抑郁癥的藥物主要有三環類抗抑郁藥、選擇性5-羥色胺 再吸收抑制劑（如氟西汀和舍曲林）、選擇性去甲腎上腺素再吸收抑制劑（如瑞波西汀）、 5-羥色胺和去甲腎上腺素再吸收抑制劑（如文拉法辛、度洛西汀）、雜環化合物（如丁氨苯 丙酮）、單胺氧化酶抑制劑以及少數其他化合物，如米氮平和米安色林，但這些藥物中沒有 針對所有抑郁癥患者的特效藥物，因此在多數情況下藥物的選擇依賴于藥物的不良反應。
[0005] 阿戈美拉汀為褪黑激素受體激動劑（MT1和MT2受體）和5-HT2。受體拮抗劑。受體 結合的研宄表明，阿戈美拉汀不影響單胺攝取和對α，β受體，組胺，膽堿，多巴胺和苯二 氮受體無親和力。阿戈美拉汀可增加特別是在額葉皮層的去甲腎上腺素和多巴胺的釋放， 并沒有影響細胞外的5-羥色胺水平。阿戈美拉汀在動物模型中的抑郁癥（習得性無助測 試，絕望測試，慢性輕度應激）模型，晝夜節律去同步化作用模型以及有關應激和焦慮模型 中顯示抗抑郁藥樣作用。在人類，阿戈美拉汀具有正相移特性；可誘導睡眠的階段推進，體 溫的下降和褪黑素的作用。臨床試驗顯示，用阿戈美拉汀治療嚴重抑郁癥病人療效優于安 慰劑，與SNRI類抗抑郁藥相比耐受性高，不良反應少，且沒有戒斷癥狀。據藥理學推斷，本 藥不僅可以改善睡眠，還不會引起白天嗜睡。
[0006] 阿戈美拉汀由Servier公司研制并開發，2009年2月24日在歐盟獲準上市，用于 治療成人嚴重抑郁發作，商品名為Valdoxan。該公司在1990年2月27日申請了專利，專利 號為EP447285。在我國也申請了多個化合物制備、晶型、聯合應用及用途專利。涉及阿戈美 拉汀片劑及制備方法的專利申請主要有CN201210218207. 7、CN201310219836. 6,但在溶出 度、脆碎度等方面尚不甚理想，尚有改進的余地。

【發明內容】

[0007] 針對上述現有技術，本發明提供了一種阿戈美拉汀片劑、薄膜包衣片劑，并提供了 其制備方法。
[0008] 本發明是通過以下技術方案實現的：
[0009] 一種阿戈美拉汀片劑，是由以下組分組成的：
[0010]
【主權項】
1. 一種阿戈美拉汀片劑，其特征在于：是由以下組分組成的： 阿戈美拉汀 22~28g 微晶纖維素 O或20~45mg 淀粉 0或15~25g 乳糖 25~65g 羧甲淀粉鈉 5.5~6.5g 聚維酮K30 0或3. 2~4. Og 5%PVP80%乙醇溶液 0或45ml 8%淀粉漿 0或40ml 二氧化娃 5. 5~6. 5g 硬脂酸鎂 L 0~I. 5g。
2. 根據權利要求1所述的阿戈美拉汀片劑，其特征在于：是由以下組分組成的： 阿戈美拉汀 20~28g 淀粉 20~25g 乳糖 60~65g 羧甲淀粉鈉 5.5~6.5g 聚維酮K30 3. 2~4. Og 二氧化娃 5. 5~6. 5g 硬脂酸鎂 L 0~I. 5g。
3. 根據權利要求1或2所述的阿戈美拉汀片劑，其特征在于：是由以下組分組成的： 阿戈美拉汀 25g 淀粉 23g 乳糖 62g 羧甲淀粉鈉 6g 聚維酮K30 3. 6g 二氧化硅 6g 硬脂酸鎂 L 2g。
4. 權利要求1~3中任一項所述的阿戈美拉汀片劑的制備方法，其特征在于：包括以 下步驟： (1) 將阿戈美拉汀粉碎過100目篩，備用；乳糖粉碎過80目篩，備用； (2) 將阿戈美拉汀、聚維酮K30、羧甲淀粉鈉、淀粉和乳糖按照等量遞增法混合均勻； (3) 將上述混合后粉末用適量水制成軟材； (4) 將上述得到的軟材用18目篩制成濕顆粒； (5) 將上述濕顆粒置于50~80°C下烘干，得干顆粒； (6) 將上述干顆粒過18目篩進行整粒； (7) 加入二氧化硅和硬脂酸鎂，沖模壓制片劑。
5. -種阿戈美拉汀薄膜包衣片劑，其特征在于：由權利要求1~3中任一項所述的阿 戈美拉汀片劑和涂于該片劑表面的包衣材料組成。
6. 權利要求5所述的阿戈美拉汀薄膜包衣片劑的制備方法，其特征在于：包括以下步 驟： (1) 將3. 8g包衣材料、27. Iml純化水加入攪拌器中，攪拌30分鐘，配制成14%的混懸 包衣液； (2) 將包衣鍋加熱至40~45°C ; (3) 用蠕動泵將包衣液泵入，用壓縮空氣將包衣液以霧狀噴入包衣鍋中，增重2. 5%~ 3. 0%后停止包衣，放冷，即得。
【專利摘要】本發明公開了一種阿戈美拉汀片劑，是由以下組分組成的：阿戈美拉汀20～28g，淀粉20～25g，乳糖60～65g，羧甲淀粉鈉5.5～6.5g，聚維酮K303.2～4.0g，二氧化硅5.5～6.5g，硬脂酸鎂1.0～1.5g。本發明還公開了一種阿戈美拉汀薄膜包衣片劑，由上述阿戈美拉汀片劑和涂于該片劑表面的包衣材料組成，包衣材料的組成為：羥丙甲纖維素、聚乙二醇、滑石粉、鈦白粉、黃色5號、檸檬黃色素和亮藍色素。本發明的阿戈美拉汀片劑，大小適中，可壓性好，易脆性好，在溶出度方面，明顯優于現有技術中的阿戈美拉汀片劑，制備方法簡單，適合工業化生產。
【IPC分類】A61K9-20, A61P25-24, A61K9-30, A61K47-38, A61K31-165
【公開號】CN104873470
【申請號】CN201510069956
【發明人】秦懷國, 王翠蓮, 姜洋, 孫曉波
【申請人】濟南利民制藥有限責任公司
【公開日】2015年9月2日
【申請日】2015年2月10日