專利名稱：吡咯并[2,1－b][1,3]苯并硫雜氮雜類及其用于制備具有抗精神病活性藥物的用途的制作方法
本文記載的發明涉及用于制備治療精神病和神經病的藥物的化合物，涉及該化合物的制備方法以及涉及含有該化合物作為活性成分的藥物組合物。尤其是，本文記載的發明涉及具有吡咯并苯并硫雜氮雜結構的化合物，該化合物具有典型的和非典型的抗精神病活性，可配制用于治療急性和慢性精神病的藥物組合物。
本發明的技術背景目前已有大量文獻證實多巴胺和多巴胺能神經元與多種精神病和神經病有關(E.R.Kandel，J.H.Schwartz，“神經科學的原理“神經病學”(Principles of Neural Science“Neurology”，Elsevier科學出版公司(Elsevier Science Publishing Co.)，紐約，1985)。
在所涉及的多種病癥中，精神分裂癥的特征在于由中樞神經系統的主要多巴胺能通路的異常神經傳遞引起的復雜癥狀學。被描述為陽性癥狀的幻覺和譫妄狀態的病因是中邊緣(mesolimbic)多巴胺能通路的活性增強，而指示為陰性癥狀的認知缺陷和社會隔絕癥的病因是額葉皮質中的多巴胺能神經傳遞減弱。
多巴胺神經傳遞過強的狀況通過采用典型的抗精神病藥物，或者被稱作精神抑制劑進行治療來消除，其中最具代表性的是氯丙嗪(吩噻嗪類)和氟哌啶醇(丁酰苯類)，所述多巴胺神經傳遞過強的狀況能夠導致精神分裂癥的急性或慢性精神病狀態、病因不明的急性精神病和構成其它疾病的部分癥狀的多種形式的精神病以及激越。
氯丙嗪是第一種證明對精神病具有明顯療效的產品。最初被用作鎮靜劑的該化合物被證明能夠改善精神病患者的狀況，其中該化合物能夠誘導使用了該化合物的對象對環境刺激淡漠而不改變所述對象的警覺狀態。由于氯丙嗪在商業上的巨大成功，50年代開始了對新精神抑制劑的探尋，結果迅速鑒定出屬于多種化學種類的其它抗精神病產物。
精神抑制劑的治療效果與它們通過阻斷多巴胺受體來調節中樞神經系統的多巴胺能神經傳遞的能力有關。
它們的抗精神病效力與其結合并阻斷涉及異常功能性多巴胺神經傳遞的大腦區域中的D2亞型多巴胺受體的能力成正比。而且，精神藥理學研究結果表明影響中邊緣通路的多巴胺能機能亢進還涉及D1和D3亞型受體。因此，精神抑制劑的抗精神病效力可能還依賴于其與密布在所述通路中的神經元末梢上的這些受體相互作用的能力(J.Schwartz，Giro B.，M.P.Martres & P.Sokoloff“神經科學”(″Neuroscience″)4，99-108；1992)。
從臨床的角度考慮，市場上銷售的大量精神抑制劑的抗精神病功效在性質上都是等同的。其區別僅在于它們的效力不同，也就是，對于一些精神抑制劑來說，僅需要幾毫克的劑量就有效，而對于其它抑制劑來說，需要施用高得多的劑量才有效。
各種精神抑制劑之間的真正差別取決于它們產生不希望有的副作用如動脈低血壓、鎮靜作用尤其是嚴重運動異常的能力，其中一些副作用經常伴隨著臨床治療效果而出現。前者是由于所述產物分別能與α-1腎上腺素能受體和H1組胺能受體發生相互作用，而對于所有精神抑制劑來說是共有的后者則是由于阻斷了黑質紋狀體多巴胺能系統的D2受體。
藥理學研究和臨床研究的結果表明與單獨采用精神抑制劑進行治療相比，同時施用精神抑制劑和對5-羥色胺能5-HT2a受體具有選擇性拮抗活性的產物能夠增強前者的抗精神病效力并降低錐體束外癥狀的發生(G.F.Busatto和R.W.Kerwin，“精神藥理學雜志”(″Journalof Psychopharmacology″)，11(1)，3-12；1997)。
對這方面的進一步研究導致具有混合拮抗成分的藥物的產生，即所述藥物能夠作用于不同的受體。
氯氮平(8-氯-11-(4-甲基-1-哌嗪基)-5H-二苯并[b，e][1，4]二氮雜)是一種能夠同時作用于D2受體拮抗多巴胺和作用于5-HT2受體拮抗5-羥色胺的抗精神病藥物。這種被稱作“非典型的”新型作用形式降低了精神分裂癥治療過程中錐體束外癥狀的發生(藥物化學雜志(J.Med.Chem.)，39，1996，1172-1188頁)。
不幸的是，粒細胞缺乏癥的發病限制了該藥物的治療用途(柳葉刀(Lancet).1975，2，657)。
八氯塞平(Octoclothepine)(8-氯-10-(4-甲基哌嗪并)-10，11-二氫二苯并[b，f]硫雜)是一種在一定程度上具有“非典型”活性的化合物。已經針對該化合物的光學異構體進行了其藥理學活性的研究(藥物化學雜志(J.Med.Chem.)，1991，34，2023-2030)(S)型對精神分裂癥的療效稍高一些，但不幸的是伴隨著較高的錐體束外效應的發生率，因而將其從臨床試驗中撤出。(R)型異構體呈現更為“非典型的”特性，而且副作用較少，但總體效力較低。而且，該兩種異構體被證明具有與5-HT2和D1拮抗劑相同的活性。
從上述研究結果來看，仍然沒有滿足對治療活性高而沒有副作用的抗精神病藥物的需求。尤其是，要繼續尋找精神抑制活性較高、錐體束外效應發生率較低以及副作用(粒細胞缺乏癥；中性白細胞減少癥；鎮靜作用；體重增加；便秘；尿潴留；干燥；低血壓)最小的抗精神病藥物。
因此本文記載的發明的一個目的是提供上述式(I)化合物及其藥用鹽。
本文記載的發明的另一個目的是提供制備式(I)化合物的方法。
本文記載的發明的另一個目的是所述化合物作為抗精神病藥物的用途，用于治療精神病和神經病，尤其是治療與中邊緣多巴胺能通路活性增強和/或中間皮質多巴胺能機能減退有關的疾病如處于陽性和陰性癥狀的精神分裂癥。
本發明還有一個目的就是所述化合物作為藥物，尤其是作為抗精神病藥物的用途，用于治療精神病如精神分裂癥、類偏執狂狀態、躁狂一抑郁狀態、情感障礙、社會退隱、人格退化、幻覺或認知機能障礙。
本文記載的發明還有一個目的就是提供含有式(I)化合物與至少一種藥用載體和/或賦形劑相混合的藥物組合物。本發明的詳述在式(I)化合物中，術語C1-C4是指甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基和叔丁基。
在式(I)化合物當中，首先優選的組包括那些其中R1是4-烷基-1-哌嗪基的化合物。其次優選的組包括那些其中R是H，Cl，Br，F，I的化合物。
具體地說，當R＝Cl，R1＝4-甲基-哌嗪基，R3＝H，R2＝H時，所述化合物是典型的抗精神病藥物，而當R＝H，F；R2＝H，CHO，CH3；R3＝H；R1＝4-甲基-1-哌嗪基時，所述化合物是非典型的抗精神病藥物。
在典型的抗精神病藥物中，一種特別優選的化合物是7-氯-9-(4-甲基-1-哌嗪基)吡咯并[2，1-b][1，3]苯并硫雜氮雜(在下文中還被稱作ST1508)，尤其是其馬來酸鹽(在下文中還被稱作ST1699)。
根據本發明具有非典型抗精神病活性的優選式(I)化合物是9-(4-甲基-1-哌嗪基)吡咯并[2，1-b][1，3]苯并硫雜氮雜(ST1899)；7-氟-9-(4-甲基-1-哌嗪基)吡咯并[2，1-b][1，3]苯并硫雜氮雜(ST1928)；1-甲基-9-(4-甲基哌嗪-1-基)吡咯并[2，1-b][1，3]苯并硫雜氮雜(ST2092)。
本文記載的發明所涉及的化合物由式(Ia)化合物開始制備 其中R和R2如上述在式(I)化合物中所定義，式(Ia)化合物與如對R1基團所定義的所需胺R1H發生反應從而生成式(I)化合物。
式(Ia)化合物的制備方法記載在以本申請人名義申請的專利申請WO 00/06579中。
利用已知技術進行化合物(Ia)向化合物(I)的轉化，但是已經看到通過在有路易斯酸存在的條件下用胺R1H處理化合物(Ia)可以便利地完成所述反應，所述路易斯酸是例如三氟甲基磺酸鹽，如三甲代甲硅烷基三氟甲磺酸鹽，或質子酸，如磺酸，例如對甲苯磺酸。
所述反應在一種對所述試劑和反應產物來說是惰性的溶劑中進行，或者優選地，可以使用相對化合物Ia過量的胺R1H從而構成反應介質。所述反應的參數并不關鍵而且能夠由本技術領域的普通技術人員根據他或她自己針對該技術主題掌握的一般知識來確定。例如，化合物(Ia)與R1H的摩爾比的變化范圍可以從1∶1至如上所述意義上的過量的胺。還可以根據所用試劑、其摩爾比和任選存在溶劑來選擇反應溫度，在有溶劑存在的情況下溫度甚至可以高達溶劑的沸騰溫度，但前提是所述溫度不造成試劑本身的分解。所述反應時間在上述參數的基礎上進行選擇使得所述反應得以完成。對所述反應進行優化并不會帶來額外的實驗負擔而且屬于化學合成領域中所采用的常規技術。
式(I)化合物的分離和純化采用已知常規方法來完成。
在本發明的第一個優選技術方案中，式(Ia)化合物與胺R1H發生反應，當胺R1H的物理化學特性允許時將其用作反應介質。優選的三氟甲基磺酸鹽是三甲代甲硅烷基三氟甲磺酸鹽。反應溫度約為120℃以及反應時間約為3小時。
在本發明的第二個優選技術方案中，式(Ia)化合物與胺R1H發生反應，當胺R1H的物理化學特性允許時將其用作反應介質。優選的磺酸是對甲苯磺酸。反應溫度約為180℃以及反應時間約為1-2小時。
本文記載的發明的目的是含至少一種式(I)化合物作為活性成分的藥物組合物，該化合物單獨存在或與一種或多種式(I)化合物組合，或者，所述一種或多種式(I)化合物與用于治療本文記載的發明中所指的疾病的其它活性成分組合，所述其它活性成分例如是對5-羥色胺能5-HT2a受體具有選擇性拮抗作用的其它產品，也采用單獨劑型或采用適合于聯合治療的劑型。本發明的活性成分將與制藥業中常用的合適載體和/或賦形劑混合，所述載體和/或賦形劑例如是被記載在最新版本的″Remington藥學手冊(Remington’s Pharmaceutical SciencesHandbook)″中的那些載體和/或賦形劑。本發明的組合物含有治療有效量的活性成分。劑量可以由本技術領域中的專家例如臨床醫生、初級護理醫師根據待治疾病的類型和患者的狀況來確定，或者，同時施用其它的活性成分。舉例說明，劑量范圍可以從0.1至100mg/kg。
藥物組合物的實例是那些可以進行口服、非腸道、靜脈內、肌內、皮下或透皮給藥的組合物。適合于所述目的的藥物組合物是片劑、硬膠囊或軟膠囊、粉劑、溶液、懸浮液、糖漿和用于臨時配制液體制劑的固體劑型。用于非腸道給藥的組合物例如是所有肌內、靜脈內和皮下注射劑型的組合物以及那些溶液、懸浮液和乳液劑型的組合物。不管是作為口服給藥的劑型、用適當涂層包衣的片劑、微囊包封的粉劑、與環糊精結合的復合物，還是貯存劑型，例如作為貯存注射液或埋植物的皮下貯存劑型，還應當提及對活性成分進行控釋的劑型。
以下實施例對本發明進行進一步的說明。
實施例1a)7-氯-9-(4-甲基-1-哌嗪基)吡咯并[2，1-b][1，3]苯并硫雜氮雜(10b)(ST1508) 步驟A)在5分鐘內向酮[9b](4.5g；18mmol)與N-甲基哌嗪(15ml)的混合物中滴加三甲代甲硅烷基三氟甲磺酸鹽(5.7mL；31.5mmol)。
將反應溫度升到120℃。通過TLC監控，該反應在3小時內完成。在室溫下將所述反應混合物放置冷卻后將產生的固體物質溶解到二氯甲烷(50mL)中并用水(2×30mL)洗。利用硫酸鈉對有機相進行脫水，然后過濾。在減壓的條件下蒸發溶劑從而回收粗制反應產物，然后利用硅膠進行層析(正己烷/乙酸乙酯50∶50)，最終得到4.7g的標題化合物。
產率78％TLC(AcOEt)Rf＝0.25；熔點(MP)127-128℃。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.6(d，1H，J＝2.1Hz)；7.4(d，1H，J＝8.5Hz)；7.2(dd，1H，J1＝8.4Hz，J2＝2.0Hz)；6.7(m，1H)；6.6(m，1H)；6.2(m，1H)；6.1(m，1H)；2.9(m，4H)；2.6(m，4H)；2.3(s，3H)。
13C-NMR(300MHz CDCl3)δ143.8；140.5；137.9；134.8；133.2；129.8；129.6；127.9；123.2；112.7；111.6；111.2；55.2；50.1；46.2。
元素分析(C17H18ClN3S)符合。步驟B)將酮[9b](0.15g；0.6mmol)，N-甲基哌嗪(0.18g；1.8mmol)和對甲苯磺酸(0.296g；1.56mmol)的混合物加熱到180℃。
反應體系立刻呈現暗色并在1.5小時內結束反應。在室溫下進行冷卻后，將得到的固體物質溶解在二氯甲烷(10mL)中并用水(2×10mL)洗。利用硫酸鈉對有機相進行脫水，然后過濾。在減壓的條件下蒸發溶劑結果得到粗制反應產物，然后利用硅膠進行層析(正己烷/乙酸乙酯50∶50)，最終得到0.10g的標題化合物。
產率50％實施例2-13按照流程

圖1中描述的方法進行產物2-13的合成。

上述表格中的R1表示哌嗪環上的4-烷基取代基。
流程圖1
9-(4-甲基哌嗪-1-基)吡咯并[2，1-b][1，3]苯并硫雜氮雜(1)(ST1899)在120℃下對9，10-二氫吡咯并[2，1-b][1，3]苯并硫雜氮雜-9-酮(0.24g，1.11mmol)，N-甲基哌嗪(0.55mL，0.50g，4.99mmol)和三甲代甲硅烷基三氟甲磺酸鹽(0.55mL，0.68g，3.05mmol)的溶液進行攪拌加熱，幾分鐘后再加入0.55mL的N-甲基哌嗪并在120℃下將反應維持3小時。然后加入水并用二氯甲烷進行提取。采用硫酸鈉對有機相進行干燥，過濾后進行蒸發從而得到粗產物，然后通過急驟層析(乙酸乙酯中含有20％的甲醇)對所述粗產物進行純化從而得到0.114g淡黃色固體形式的純標題化合物(84％的產率)。
1H NMR(CDCl3)δ7.65(m，1H)，7.50(m，1H)，7.34-7.22(m 2H)，6.75(m，1H)，6.20(m，1H)，6.12(m，1H)，2.89(m，4H)，2.53(m，4H)，2.34(s，3H)。
元素分析(C17H19N3S)符合。
9-(4-甲基哌嗪-1-基)吡咯并[2，1-b][1，3]苯并硫雜氮雜-1-甲醛(2)(ST2091)在室溫下將三氯氧化磷(50.70μL，0.08g，0.54mmol)和N-甲基甲酰苯胺(67.15μL，0.07g，0.54mmol)的混合物攪拌30分鐘。然后加入固體(1)(0.12g，0.42mmol)并將如此得到的混合物在室溫下攪拌過夜。然后加入水并用二氯甲烷(3×2.5mL)對水相進行提取。利用硫酸鈉干燥合并的有機相，過濾并蒸發。通過急驟層析(二氯甲烷中含有5％的甲醇)來實現純化從而得到0.05g所需的淡黃色結晶固體形式的純產物(37％的產率)。
1H NMR(CDCl3)δ9.45(s，1H)，7.65(m，1H)，7.46(m，1H)，7.32(m，2H)，7.04(s，1H)，6.93(d，1H，J＝3.9Hz)，6.24(d，1H，J＝4.3Hz)，3.15-2.95(m，4H)，2.57(m，4H)，2.35(s，3H)。
MS m/z 325(M+)，256，81，69(100)，41。
元素分析(C18H19N3OS)符合。
9-(4-甲基哌嗪-1-基)吡咯并[2，1-b][1，3]苯并硫雜氮雜-1，10-二甲醛(3)(ST2147)在室溫下將三氯氧化磷(18μL，30mg，0.198mmol)和N-甲基甲酰苯胺(24μL，26mg，0.198mmol)的混合物攪拌30分鐘。然后加入固體(1)(30mg，0.100mmol)并將如此得到的混合物在室溫下攪拌過夜。然后加入水并用二氯甲烷(3×2.5mL)對水相進行提取。利用硫酸鈉干燥合并的有機相，過濾并蒸發。通過急驟層析(二氯甲烷中含有5％的甲醇)來實現純化從而得到11.3g所需的淡黃色結晶固體形式的純產物(35％的產率)。
1H NMR(CDCl3)δ9.68(s，1H)，9.42(s，1H)，7.59(m，2H)，7.42(m，2H)，6.87(m，1H)，6.31(m，1H)，3.70-3.62(m，4H)，2.59(m，4H)，2.38(s，3H)。
MS m/z 353(M+)，324，295，83，70(100)，57，43。
元素分析(C19H19N3O2S)符合。
1-甲基-9-(4-甲基哌嗪-1-基)吡咯并[2，1-b][1，3]苯并硫雜氮雜(4)(ST2092)向(2)(0.035g，0.107mmol)于無水乙醇(0.70mL)中的溶液中加入一水合肼(182μL，0.019g，3.74mmol)。在回流的條件下將得到的混合物攪拌1小時。然后在真空條件下除去溶劑；將獲得的黃色固體溶解在甲苯(0.76mL)中并加入叔丁醇鉀(0.036g，0.321mmol)。將所述反應混合物再回流8小時。然后加入水，分離出有機相并用二氯甲烷提取水相；利用硫酸鈉干燥合并的有機相，過濾并蒸發。將獲得的粗產物進行層析(乙酸乙酯中含有20％的甲醇)。以60％的產率獲得了所需的純產物。
1H NMR(CDCl3)δ7.62(m，1H)，7.48(m，1H)，7.26(m，2H)，6.32(s，1H)，6.03(m，1H)，5.90(m，1H)，2.89(m，4H)，2.53(m，4H)，2.34(s，3H)，2.20(s，3H)。
MS m/z 311(M+)，256，213，98，69，55(100)。
元素分析(C18H21N3S)符合。
1-亞甲基肟(Methylenoxime)-9-(4-甲基哌嗪-1-基)吡咯并[2，1-b][1，3]苯并硫雜氮雜(5)(ST2129)向(2)(0.010g，0.031mmol)溶于二氯甲烷(1.00mL)中的溶液中加入鹽酸羥胺(0.043g，0.062mmol)和吡啶(5μL，0.049g，0.062mmol)。在室溫下將所述反應混合物攪拌1小時，然后加入干燥的碳酸鉀(0.008g，0.062mmol)并且將混合物再攪拌72小時。然后加入鹽酸羥胺(0.043g，0.062mmol)和干燥的碳酸鉀(0.017g，0.124mmol)并在25℃下將所述溶液攪拌過夜。然后加入水，分離出有機相并用二氯甲烷提取水相；利用硫酸鈉對合并的有機相進行干燥，過濾并蒸發。對獲得的粗產物進行層析(乙酸乙酯中含有10％的甲醇)從而獲得2.5mg的所需產物(17％的產率)。
1H NMR(CDCl3)δ7.80(s，1H)；7.68(m，1H)，7.48(m，1H)，7.30(m，2H)，6.94(s，1H)，6.38(d，1H，J＝3.9Hz)，6.15(d，1H，J＝3.8Hz)，3.02(m，4H)，2.62(m，4H)，2.40(s，3H)，2.20(s，3H)。
MS m/z 340(M+)，323，297，225，99，70(100)，56，43。
元素分析(C18H21N4OS)符合。
1-羥甲基-9-(4-甲基哌嗪-1-基)吡咯并[2，1-b][1，3]苯并硫雜氮雜(6)(ST2096)向(2)(17mg，0.052mmol)于無水乙醇(2.36mL)中的溶液中加入氫硼化鈉(7.13mg，0.188mmol)。在室溫下將所得到的混合物攪拌過夜。然后除去溶劑，殘余物用水進行處理并用二氯甲烷提取該溶液；利用硫酸鈉對合并的有機相進行干燥，然后進行過濾并蒸發。對得到的粗產物進行層析(在乙酸乙酯中含有10％甲醇和10％三乙胺)從而得到9.5mg所需的純產物(產率58.8％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.63(m，1H)，7.49(m，1H)，7.29(m，2H)，6.76(s，1H)，6.14(d，1H，J＝3.7Hz)，6.05(d，1H，J＝3.8Hz)，4.51(m，1H)；3.05(m，4H)；2.47(m，4H)，2.32(s，3H)。
MS m/z 327(M+)，296，225，198，87，70(100)，58。
元素分析(C18H21N3OS)符合。
1-異丙氧甲基-9-(4-甲基哌嗪-1-基)吡咯并[2，1-b][1，3]苯并硫雜氮雜(7)(ST2095)在0℃下向N-[9-(4-甲基哌嗪-1-基)吡咯并[2，1-b][1，3]苯并硫雜氮雜-1-基]-N-甲苯磺酰基肼(37mg，0.075mmol)于2-丙醇(4.0mL)中的溶液中分次攪拌加入氫硼化鈉(13mg，0.449mmol)。在回流的條件下將得到的混合物攪拌24小時，然后在室溫下攪拌48小時。然后除去溶劑，用水處理殘余物并用二氯甲烷提取該溶液；利用硫酸鈉對合并的有機相進行干燥，然后進行過濾并蒸發從而得到粗產物，對該粗產物進行層析(在乙酸乙酯中含有0.8％的甲醇)從而得到淺黃色晶體形式的純(7)(51.4％的產率)。
1H NMR(CDCl3)δ7.63(m，1H)，7.48(m，1H)，7.27(m，2H)，6.76(s，1H)，6.14(m，1H)，6.05(m，1H)，4.37(s，1H)；3.60(m，1H)，2.52(m，4H)，2.92(m，4H)，2.34(s，3H)，1.17(s，3H)，1.14(s，3H)。
MS m/z 369(M+)(100)，326，310，296，97，70。
元素分析(C21H27N3OS)符合。
7-氯-9-(4-乙基哌嗪-1-基)吡咯并[2，1-b][1，3]苯并硫雜氮雜(8)(ST2148)按照上述制備(1)的步驟由7-氯-9，10-二氫吡咯并[2，1-b][1，3]苯并硫雜氮雜-9-酮(0.19g，0.76mmol)和N-乙基哌嗪(0.70mL，6.13mmol)開始制得標題化合物。純化后，獲得了0.19g白色固體形式的所需產物(產率74％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.62(d，1H，J＝1.9Hz)，7.41(d，1H，J＝8.0Hz)，7.22(d，1H，J＝8.0Hz)，6.73(m，1H)，6.57(s，1H)，6.20(m，1H)，6.10(m，1H)，2.88(m，4H)，2.50(m，6H)，1.10(t，3H，J＝7.1Hz)。
元素分析(C18H20ClN3S)符合。
7-氯-9-(4-甲基六氫-1H-1，4-二氮雜-1-基)吡咯并[2，1-b][1，3]苯并硫雜氮雜(9)(ST2149)按照上述制備(1)的步驟由7-氯-9，10-二氫吡咯并[2，1-b][1，3]苯并硫雜氮雜-9-酮(0.03g，0.12mmol)和1-甲基高哌嗪(0.06mL，5.41mmol)開始制得標題化合物。純化后以41％的產率獲得所需的產物。
1H NMR(CDCl3)δ7.53(d，1H，J＝2.4Hz)，7.43(d，1H，J＝8.8Hz)，7.22(dd，1H，J＝8.4，2.4Hz)，6.75(m，1H)，6.55(s，1H)，6.19(m，1H)，6.11(m，1H)，3.20(m，4H)，3.15-2.61(m，4H)，2.40(s，3H)，1.95(m，2H)。
MS m/z 345(M+)(100)，205，140，97。
元素分析(C18H20ClN3S)符合。
7-溴-9-(4-甲基哌嗪-1-基)吡咯并[2，1-b][1，3]苯并硫雜氮雜(10)(ST2093)在120℃下攪拌加熱7-溴-9，10-二氫吡咯并[2，1-b][1，3]苯并硫雜氮雜-9-酮(0.10g，0.34mmol)，N-甲基哌嗪(0.169mL，1.53mmol)和三甲代甲硅烷基三氟甲磺酸鹽(0.169mL，0.935mmol)的溶液，幾分鐘后再加入0.50mL的N-甲基哌嗪并在120℃下將該反應維持3小時。然后加入水并用二氯甲烷提取水相。利用硫酸鈉對所述有機相進行干燥，進行過濾并蒸發從而得到粗制產物，通過急驟層析的方法(乙酸乙酯中含有20％的甲醇)純化該粗制產物，獲得0.114g淺黃色固體形式的所述標題化合物(84％的產率)。
1H NMR(CDCl3)δ7.76(s，1H)，7.37(m，2H)，6.73(m，1H)，6.57(m，1H)，6.20(m，1H)，6.10(m，1H)，2.87(m，4H)，2.53(m，4H)，2.35(s，3H)；元素分析(C17H18BrN3S)C，H，N。
7-溴-9-(4-乙基哌嗪-1-基)吡咯并[2，1-b][1，3]苯并硫雜氮雜(11)(ST2150)按照上述制備(10)的步驟制得所述的標題化合物由7-溴-9，10-二氫吡咯并[2，1-b][1，3]苯并硫雜氮雜-9-酮(0.10g，0.34mmol)，N-乙基哌嗪(0.169mL，1.53mmol)和三甲代甲硅烷基三氟甲磺酸鹽(0.169mL，0.935mmol)開始；然后再加入0.50mL的N-乙基哌嗪。純化后得到0.125g白色固體形式的所需純產物(94％的產率)。
1H NMR(CDCl3)δ7.76(s，1H)，7.36(s，1H)，7.26(s，1H)，6.75(m，1H)，6.57(s，1H)，6.21(m，1H)，6.10(m，1H)，2.90(m，4H)，2.60-2.46(m，6H)，1.12(t，3H，J＝7.0Hz)；MS m/z 390(M++H)，356，137，111，97，84(100)，69，57。
元素分析(C18H20BrN3S)符合。
7-氟-9-(4-甲基-1-哌嗪基)吡咯并[2，1-b][1，3]苯并硫雜氮雜(ST1928)按照實施例1中記載的步驟A由7-氟-9，10-二氫吡咯并[2，1-b][1，3]苯并硫雜氮雜-9-酮開始制備所述的標題化合物。分子藥理學a)對與D1，D2，D3和5HT2a受體相互作用的能力的評價按照文獻(Campiani等。醫藥化學雜志(J.Med.Chem).3763-3772頁，1998)中記載的方法利用多個不同的大腦區域(紋狀體D1和D2；嗅紋小管D3；額葉前部皮質5HT2a)對與D1，D2，D3和5HT2a受體的相互作用進行研究。
利用放射性配體[3H]-SCH 23390(0.4μM)評價與D1受體之間的相互作用，并且在有(-)-順式-氟哌噻噸(10μM)存在的條件下測定非特異性結合。針對D2受體采用了3H-螺哌隆(0.2nM)而且在有100μM(-)舒必利存在的條件下測定非特異性結合。
對于D3受體，選擇的放射性配體是3H-7-OH-DPAT，所述3H-7-OH-DPAT的使用濃度為0.2μM，并在有1μM多巴胺存在的條件下獲得了非特異性結合。最后，與5HT2a之間的相互作用利用3H-酮色林(0.7μM)來評價并且在有1μM美西麥角存在的條件下測定非特異性結合。
b)對與H1組胺和α1-腎上腺素能受體相互作用的能力的評價與H1受體之間的相互作用按照由Hill(S.J.Hill，P.C.Emson，J.M.Young，″神經化學雜志(J.Neurochemistry)″31，997-1004；1978)記載的方法，利用與1nM的[3H]-美吡拉敏一起在50mM的pH7.4的磷酸鹽緩沖液中于30℃溫育60分鐘的大鼠皮質膜來研究與H1受體之間的相互作用。在有100μM美吡拉敏存在的條件下測定非特異性結合。
與α1受體之間的相互作用按照由Greenglass記載的方法(P.Greenglass，R.Bremner″歐洲藥理學雜志(Eur.J.Pharmacol.)″55，323-326；1979)，利用放射性配體[2H]-哌唑嗪(0.2nM)在大鼠皮質上評價與α1腎上腺素能受體的相互作用。
在25℃下將膜蛋白的等分樣品與放射性配體一起溫育30分鐘并在有100μM哌唑嗪存在的條件下測定非特異性結合。
普通藥理學對僵住癥的評價對威斯塔雄性大鼠進行試驗(N＝7只動物)；通過利用置于距離工作表面10cm遠的直徑0.6cm的金屬棒來評價僵住癥。評價前30分鐘，將被研究的物質以馬來酸鹽的形式(ST1699)進行皮下用藥。隨后在用藥后60，90，120，180，240和300分鐘進行評價。試驗過程是將所述動物的前爪置于所述棒上并且測量所述動物掛在棒上的時間，終點定為60秒鐘(N.A.Moore等。藥理學和實驗治療學雜志(Journal of Pharmacology andExperimental Therapeutics)，第262卷，545-551頁(1992))。
結果和討論表1給出了親和力值的平均值和標準差，所述親和力值以作為研究對象的ST1508產物針對多巴胺能受體D1，D2和D3，5-羥色胺能受體5-HT2a，α1-腎上腺素能受體和H1組胺能受體的Ki(nM)來表示。
另外，為了證實被研究產物的典型抗精神病特性，表1還給出了作為對照的化合物氟哌啶醇針對上述類型受體的親和力值，所述氟哌啶醇屬于精神抑制劑類藥物。
表1
產物ST1508顯示出與所研究的受體類型發生相互作用的能力很強。尤其是，可以看到針對D1，D2和D3受體的親和力值很低，這表明所述產物與多巴胺能系統之間的相互作用很強，甚至比對氟哌啶醇受體特性所發現的相互作用更強。
該特定受體特性使得本發明的化合物可歸于典型的抗精神病藥物。事實上，D1，D2和D3受體親和力值表明所述化合物能夠對引起急性和慢性精神病癥的中邊緣多巴胺能系統機能亢進狀況產生作用。
表2給出了優選化合物ST1988，ST1928和ST2092親和力值的平均值和標準差，所述親和力值以針對多巴胺能受體D1，D2，D3，5-羥色胺能受體5-HT2a的Ki(nM)來表示。還給出了典型的(氟哌啶醇)和非典型的(氯氮平，奧氮平)抗精神病藥物的結合親和力。
表2化合物 5-HT2aD1D2D3Ki(nM)±dsKi(nM)±dsKi(nM)±ds Ki(nM)±ds氯氮平 10±1 353±35 250±57319±65奧氮平 4±1 85±3.5 69±17 26±7.75氟哌啶醇164±24 318±59 4.8±1 18±1.5ST1508 0.34±0.051.9±0.1 0.43±0.04 2.0±0.1ST1899 0.6±0.1 19±1.3 17±4.58±0.5ST1928 0.35±0.047.7±0.58 8.5±5 2.70±0.10ST2092 1.1±0.05 154±116 126±1518±1優選的化合物對5-HT2受體顯示出很高的親和力，正如非典型對照抗精神病藥物氯氮平和奧氮平，而與氟哌啶醇不同。
而且，ST1899，ST1928和ST2092對5-HT2受體的結合親和力高于對D2多巴胺受體的親和力，這類似于非典型抗精神病藥物的結合特性。
在體外，可以參考5-HT2相對D2的親和力(pKi值)比值和Log Y分值(Meltzer HY等.″在多巴胺D1，D2和5-羥色胺2pKi值的基礎上對典型和非典型抗神經病藥物的分類(Classification of typicaland atypical antipsychotics drugs on the basis of dopamine D1，D2and serotonin2pKi values)″，藥理學實驗治療學雜志(J.Pharm.Exp.Ther).1989，251，238-246)來對非典型和典型抗精神病藥物進行分類。5-HT2相對D2的親和力(pKi值)比值大于1.12以及Log Y分值小于6.48的抗精神病藥物具有非典型的特性。在表3中，將典型的抗精神病藥物(氟哌啶醇)和非典型的抗精神病藥物(氯氮平和奧氮平)的親和力比值和Log Y分值與優選化合物的親和力比值和Log Y分值進行了比較。ST1899，ST1928，ST2092類似于氯氮平和奧氮平顯示出非典型的特性。而且ST2092顯示出比對照化合物更強的非典型特性。
對于ST1508，5-HT2相對D2的親和力比值和Log Y分值證實了該化合物具有典型的特性。盡管與5HT2受體相互作用能力很強(類似于ST1928，ST1899和ST2092)，與ST1508的直接結構類似物ST1899ST1928和ST2092相比，ST1508具有更為顯著的多巴胺能特性。
表3化合物 5-HT2aD1D2D3 5-HT2/D2Log YpKi pKi pKi pKi pKi值之比氯氮平 8.00 6.45 6.60 6.501.213.89奧氮平 8.4 7.07 7.16 7.411.174.69氟哌啶醇 6.78 318 8.32 7.740.829.14ST1508 9.47 8.72 9.37 8.701.018.20ST1899 9.19 7.71 7.76 8.081.184.98ST1928 9.46 8.11 8.07 8.571.175.36ST2092 8.95 6.81 6.9 7.741.303.19這些結果表明化合物ST1899 ST1928和ST2092特別適用于治療精神分裂癥的陽性和陰性癥狀。
對僵住癥的評價通過用于在大鼠中評價僵住癥的試驗來驗證ST1699針對黑質紋狀體多巴胺能系統的D2受體亞型的親和力。
表4給出了在施用亞急性劑量的研究化合物后不同時間呈現出僵住癥的動物的百分率。
表4
在所采用的劑量中，最高劑量(0.6mg/kg)的ST1699產物導致僵住癥的發生。所述效果類似于由0.2mg/kg的氟哌啶醇導致僵住癥的效果。
僅由最高劑量導致僵住癥發生可間接證實由ST1699代表的化合物與5-HT2a受體發生相互作用的能力。事實上，對上述受體的拮抗作用調節黑質紋狀體系統的多巴胺能活性，從而限制僵住癥發生的可能性。
因此，根據這些結果及其對受體的強親和力，證明了化合物ST1508別名ST1699屬于典型的抗精神病藥物，其中獲得有效治療反應所需的劑量可顯著降低。由于這一潛能，在治療慢性疾病如精神分裂癥的過程中長時間使用該產物將伴隨較好的耐受性。
權利要求
1.式(I)化合物及其藥用鹽 其中R＝H，Cl，Br，F，I，C1-C4烷氧基，C1-C4烷硫基，C1-C4烷基，C5-C6環烷基；R1＝C1-C4二烷基胺，其中所述烷基可以是彼此相同的或不同的；4-烷基-1-哌嗪基，4-羥烷基-1-哌嗪基，1-咪唑基，4-烷基-1-哌啶基，4-烷基-1-高哌嗪基；R2＝H，C1-C4烷氧基，C1-C4烷硫基，C1-C4烷基，CHO，CH＝NOH；R3＝H，CHO。
2.如權利要求1所述的化合物，其中R1是4-烷基-1-哌嗪基。
3.如權利要求1所述的化合物，其中R是H，Cl，Br，F，I。
4.如權利要求1所述的化合物，其為7-氯-9-(4-甲基哌嗪-1-基)吡咯并[2，1-b][1，3]苯并硫雜氮雜及其藥用鹽。
5.如權利要求4所述的化合物，其中所述藥用鹽是馬來酸鹽。
6.如權利要求1所述的化合物，其中R＝H，F；R2＝H，CHO，CH3；R3＝H；R1＝4-甲基-1-哌嗪基。
7.如權利要求6所述的化合物，其選自-9-(4-甲基-1-哌嗪基)吡咯并[2，1-b][1，3]苯并硫雜氮雜；-7-氟-9-(4-甲基-1-哌嗪基)吡咯并[2，1-b][1，3]苯并硫雜氮雜；-1-甲基-9-(4-甲基哌嗪-1-基)吡咯并[2，1-b][1，3]苯并硫雜氮雜。
8.如權利要求1-7所述的化合物用作藥物。
9.藥物組合物，其含有如權利要求1-7所述化合物作為活性成分與至少一種藥用載體和/或賦形劑相混合。
10.權利要求1-7所述化合物用于制備具有抗精神病活性的藥物的用途。
11.權利要求4或5所述化合物用于制備具有典型抗精神病活性的藥物的用途。
12.權利要求6-7所述化合物用于制備具有非典型抗精神病活性的藥物的用途。
13.權利要求1-7所述化合物用于制備藥物的用途，所述藥物用于治療多巴胺能神經傳遞機能亢進的病癥。
14.如權利要求13所述的用途，其中多巴胺能機能亢進影響中邊緣通路。
15.權利要求1-7所述化合物用于制備用于治療精神分裂癥的藥物的用途。
16.權利要求1-7所述化合物用于制備用于治療急性和慢性精神病狀態的藥物的用途。
17.權利要求6-7所述化合物用于制備用于治療與中邊緣多巴胺能通路活性增高和/或中間皮質多巴胺能機能減退有關的病癥的藥物的用途。
18.如權利要求17所述的用途，用于制備用于治療處于陽性和陰性癥狀的精神分裂癥的藥物。
19.如權利要求17所述的用途，用于制備用于治療類偏執狂狀態、躁狂-抑郁狀態、情感障礙、社會退隱、人格退化、幻覺或認知機能障礙的藥物。
全文摘要
本發明記載了式(I)化合物及其制備方法，含有該化合物的藥物組合物以及該化合物用于制備具有抗精神病活性的藥物的用途，其中所述化合物的基團如文中所定義。
文檔編號A61P25/18GK1444588SQ01813388
公開日2003年9月24日 申請日期2001年7月26日 優先權日2000年8月1日
發明者P·米尼迪, A·迪塞薩勒, D·瑪斯特羅亞尼, G·坎比亞尼, V·納希 申請人:希格馬托制藥工業公司