吡咯并苯并二氮雜卓及其結合物的制作方法
【專利說明】吡咯并苯并二氮雜卓及其結合物
[0001] 本發明涉及吡咯并苯并二氮雜罩（吡咯并苯并二氮雜卓， pyrrolobenzodiazepines) (PBD)，尤其是這樣的R比略并苯并二氮雜草，其具有不穩定的 NlO保護基團，形式為與細胞結合劑的接頭。
【背景技術】
[0002] 吡咯并苯并二氮雜廣·
[0003] -些吡咯并苯并二氮雜罩（PBD)具有識別和鍵合于DNA的特定序列的 能力；優選的序列是PuGPu。第一 PBD抗腫瘤抗生素，安曲霉素（antramycin)， 發現于 1965 年（Leimgruber，et al.，J. Am. Chem. Soc.，87, 5793-5795 (1965); Leimgruber，et al.，J. Am. Chem. Soc.，87, 5791-5793 (1965))。自那以后，已報道許多 天然存在的PBD，以及已開發用于各種類似物的10種以上的合成路線（Thurston，et al. , Chem. Rev. 1994,433-465(1994) ；Antonowj D. and Thurston,D. E. , Chem. Rev. 2011111 (4)，2815-2864) D 家族成員包括修道院霉素（abbeymycin) (Hochlowski，et al.，J.Antibiotics，40, 145-148(1987))、契卡霉素（chicamycin)(Konishi，et &1.，<1.八故讓1〇^。8,37,20〇-206(1984))、0081(日本專利 58-180487;1111^8仂11^七 al.，Chem. Brit.，26, 767-772 (1990) ;Bose，et al.，Tetrahedron，48, 751-758 (1992))、 甲基氨茴霉素（Kuminoto，et al.，J.Antibiotics，33,665-667(1980))、 新茴霉素 A 和 B(Takeuchi，et al.，J.Antibiotics，29,93_96 (1976))、 porothramycin(Tsunakawa, et al.，J.Antibiotics，41，1366-1373 (1988))、 prothracarcin(Shimizu, et al,J.Antibiotics, 29, 2492-2503 (1982) ；Langley and Thurston，J. Org. Chem.，52, 91-97 (1987))、西班米星（00102)〇^以^七&1.，<1· Antibiotics，41，702-704(1988) ;Itoh，et al.，J. Antibiotics，41，1281-1284(1988))、矛 霉素（sibiromycin) (Leber，et al.，J. Am. Chem. Soc.，110, 2992-2993 (1988))和托馬霉素 (tomamycin) (Arima，et al.，J. Antibiotics，25, 437-444 (1972)) D PBD 具有以下一般結構 (通式結構）：
[0004]
【主權項】
1. 一種化合物，所述化合物是A :
以及其鹽和溶劑化物。
2. -種化學式ConjA或ConjB的結合物： ^
H 其中CBA表示細胞結合劑。
3. 根據權利要求2所述的結合物，其中，所述細胞結合劑是抗體或其活性片段。
4. 根據權利要求3所述的結合物，其中，所述抗體或抗體片段是針對腫瘤相關抗原的 抗體或抗體片段。
5. 根據權利要求3所述的結合物，其中，所述抗體或抗體片段是抗體，所述抗體結 合于一種或多種腫瘤相關抗原或細胞表面受體，所述腫瘤相關抗原或細胞表面受體選自 (1)-(88)： (I) BMPRlB ； ⑵ E16 ; (3)STEAPl ； ⑷0772P ; (5) MPF ； (6) Napi3b ； (7) Sema 5b ； (8) PSCA hlg ； (9) ETBR ； (10) MSG783 ； (II) STEAP2 ； (12) TrpM4 ； (13) CRIPTO ； (14) CD21 ； (15) CD79b ; (16) FcRH2 ； (17) HER2 ； (18) NCA ； (19) MDP ； (20) IL20R-a ； (21) 短小蛋白聚糖； (22) EphB2R ； (23) ASLG659 ； (24) PSCA ； (25) GEDA ； (26) BAFF-R ； (27) CD22 ； (28) CD79a ； (29) CXCR5 ； (30) HLA-DOB ； (31) P2X5 ； (32) CD72 ； (33) LY64 ； (34) FcRHl ； (35) IRTA2 ； (36) TENB2 ； (37) PSMA - FOLHl ； (38) SST ； (38. 1)SSTR2 ； (38. 2)SSTR5 ； (38. 3)SSTRl ； (38. 4)SSTR3 ； (38. 5)SSTR4 ； (39) ITGAV ； (40) ITGB6 ； (41) CEACAM5 ； (42) MET ； (43) MUCl ； (44) CA9 ； (45) EGFRvI11 ； (46) CD33 ； (47) CD19 ； (48) IL2RA ； (49) AXL ； (50) CD30-TNFRSF8 ; (51) BCMA-TNFRSF17 ； (52) CT Ags - CTA ； (53) CD174(Lewis Y)-FUT3 ; (54) CLEC14A ； (55) GRP78 - HSPA5 ； (56) CD70 ； (57) 干細胞特異性抗原； (58) ASG-5 ； (59) ENPP3 ； (60) PRR4 ； (61) GCC-(iUCY2C; (62) Liv-I - SLC39A6 ； (63) 5T4 ； (64) CD56 -NCMAl ; (65) CanAg ； (66) FOLRl ； (67) GPNMB ； (68) TIM-1 -HAVCRl ； (69) RG-I/ 前列腺腫瘤革巴 Mindin -Mindin/RG-l ; (70) B7-H4 - VTCNl ； (71) PTK7 ； (72) CD37 ； (73) CD138 - SDCl ; (74) CD74 ； (75) Claudins - CLs ; (76) EGFR ； (77) Her3 ； (78) RON-MSTIR ； (79) EPHA2 ； (80) CD20 -MS4A1 ; (81) 腱生蛋白C-TNC ; (82) FAP ； (83) DKK-I ； (84) CD52 ； (85) CS1-SLAMF7 ； (86) 內皮糖蛋白-ENG; (87) 膜聯蛋白 Al -ANXAl ; (88) V-CAM(CD106)-VCAMl。
6. 根據權利要求2至5中任一項所述的結合物，其中，所述抗體或抗體片段是半胱氨酸 工程抗體。
7. 根據權利要求2至6中任一項所述的結合物，其中，藥物（D)對抗體（Ab)的藥物負 載（P)是1至約8的整數。
8. 根據權利要求7所述的結合物，其中，p是1、2、3、或4。
9. 一種組合物，包含根據權利要求2至8中任一項所述的藥物結合物化合物的混合物， 其中在抗體-藥物結合物化合物的混合物中平均藥物負載/抗體是約1至約8。
10. 根據權利要求2至8中任一項所述的結合物或根據權利要求9所述的組合物，用于 在治療中使用。
11. 根據權利要求2至8中任一項所述的結合物或根據權利要求9所述的組合物，用于 在治療主體的增生性疾病中使用。
12. 根據權利要求11所述的結合物，其中，所述疾病是癌癥。
13. -種藥物組合物，包含根據權利要求2至8中任一項所述的結合物或根據權利要求 9所述的組合物以及藥用稀釋劑、載體或賦形劑。
14. 根據權利要求13所述的藥物組合物，進一步包含治療有效量的化療劑。
15. 根據權利要求2至8中任一項所述的結合物或根據權利要求9所述的組合物在制 備用于治療主體的增生性疾病的藥劑中的應用。
16. -種治療癌癥的方法，包括給予患者權利要求14所述的藥物組合物。
17. 根據權利要求16所述的方法，其中，連同所述結合物一起，將化療劑給予所述患 者。
18. -種制備根據權利要求2至8中任一項所述的結合物的方法，所述方法包括以下步 驟：使細胞結合劑與如在權利要求1中所限定的化合物A或B反應。
【專利摘要】一種化合物，其是A或B和其鹽和溶劑化物，以及其與細胞結合劑的結合物。
【IPC分類】A61P35-00, C07D519-00, C07D487-04, A61K47-48
【公開號】CN104837502
【申請號】CN201380053518
【發明人】菲利普·威爾遜·霍華德
【申請人】斯皮羅根有限公司
【公開日】2015年8月12日
【申請日】2013年10月11日
【公告號】CA2885340A1, EP2766048A1, EP2766048B1, EP2839860A1, US20140127239, WO2014057074A1