取代的嘧啶基和吡啶基吡咯并吡啶酮類、其制備方法及其作為激酶抑制劑的用圖
【專利說明】取代的嘧啶基和吡啶基吡咯并吡啶酮類、其制備方法及其 作為激酶抑制劑的用途
[0001] 本發明涉及一些調節蛋白激酶活性的取代的嘧啶基吡咯并吡啶酮和吡啶基吡咯 并吡啶酮化合物。因此，本發明的化合物可用于治療因蛋白激酶活性失調導致的疾病。本 發明還提供制備這些化合物的方法、包含這些化合物的藥物組合物和使用包含這些化合物 的藥物組合物治療疾病的方法。
[0002] RET是屬于酪氨酸激酶超家族的單向通行跨膜受體（綜述在Arighi等 人，CytokineGrowthFactorRev, 2005, 16, 441-67 中）。RET蛋白的胞外部分包含 4 個 鈣依賴性鈣黏著蛋白樣重復單元，其牽連配體結合和RET胞外域正確折疊所必需的近膜 富含半胱氨酸區域，而所述受體的胞質部分包括2個酪氨酸激酶子域。RET是多蛋白復合 物的信號傳導成分：RET通過配體特異性⑶NF-家族受體a共同受體（GFRa1-4)結合膠 質細胞衍生的神經營養因子（⑶NF)家族配體（⑶NF、artemin、神經秩蛋白和persephin) 誘導活性RET二聚體形成和胞質結構域中的特異性酪氨酸殘基自磷酸化。這些磷酸化酪 氨酸作為效應物/適體蛋白例如PLC-y、PI3K、She、Grb2、Src、Enigma、STAT3的停靠位 點，由此活化下游信號傳導途徑，包括Ras/Raf/ERK、PI3K/Akt/mT0R和PLC-y/PKC。在胚 胎發生過程中，RET信號傳導是腸道神經系統發育和腎器官發生的關鍵（Schuchardt等 人，Nature, 1994, 367, 380-3)。在成年人中，RET在神經嵴衍生的細胞類型中表達，例如神 經內分泌細胞（甲狀腺濾泡旁細胞和腎上腺髓細胞）；周圍神經節、泌尿生殖道細胞和精原 細胞。
[0003] 已經在不同人體癌癥中證實了異常RET表達和/或活性。
[0004]RET的致癌作用首先描述在乳頭狀甲狀腺癌（PTC)中（Grieco等 人，Cell，1990, 60, 557-63);其來源于濾泡甲狀腺細胞并且是最常見的甲狀腺惡性腫瘤。 約20-30 %的PTC包含體染色體重排（易位或倒位），其使組成型表達的無關基因的啟 動子和5'部分連接至RET酪氨酸激酶結構域（綜述在Greco等人，Q.J.Nucl.Med.Mol. Imaging, 2009, 53, 440-54中）；因此，驅動其在甲狀腺細胞中的異位表達。迄今為止，已經 鑒定了 12種不同的融合配偶體，它們均提供誘導不依賴于配體的RET二聚化和組成型激酶 活性的蛋白/蛋白相互作用結構域。已經在轉基因小鼠中正式了RET-PTC重排在PTC發 病機制中的作用（Santoro等人，Oncogene, 1996, 12, 1821-6)。近來，已經在約2 %的肺腺 癌患者中鑒定了第10條染色體中的10. 6Mb臂間倒位（其中有ret基因圖譜），從而生成 了不同的嵌合基因KIF5B-RET的變體（Ju等人，GenomeRes. ,2012, 22, 436-45;Kohno等 人，2012,NatureMed.，18, 375-7;Takeuchi等人，NatureMed.，2012, 18, 378-81;Lipson 等人，2012,NatureMed.，18, 382-4)。融合轉錄物是高度表達的且全部得到的嵌合蛋白 包含介導同源二聚化的KIF5B卷曲螺旋區的N-末端部分和完整的RET激酶結構域。RET 陽性患者無一包含其它已知的致癌改變（例如EGFR或K-Ras突變、ALK易位）；這支持了 KIF5B-RET融合體可以是非腺癌的驅動突變的可能性。已經通過將融合基因轉染入培養的 細胞系證實了KIF5B-RET的致癌潛能：與使用RET-PTC融合蛋白觀察到的類似，KIF5B-RET 是組成型磷酸化的并且誘導NIH-3T3轉變和BA-F3細胞的不依賴于IL-3的生長。
[0005] 除RET序列重排外，RET原癌基因的功能點突變獲得還驅動致癌事件，正如在 甲狀腺髓樣癌（MTC)中顯示的；其來源于濾泡旁的產生降鈣素的細胞（綜述在如下文獻 中：deGroot等人，EndocrineRev. ,2006,27,535-60;Wells和Santoro,Clin.Cancer Res.，2009, 15, 7119-7122)。約25%的MTC與多發性內分泌瘤病2型（MEN2)相關；即一 組影響因RET的種系活化點突變導致的神經內分泌器官的遺傳性癌綜合征。在MEN2亞型 (MEN2A、MEN2B和家族性MTC/FMTC)中，RET基因突變具有強表型-基因型相關性，其決定不 同的MTC攻擊性和疾病的臨床表現。在MEN2A綜合征中，突變涉及位于富含半胱氨酸的胞 外區域中的6個半胱氨酸殘基之一（主要是C634)，導致不依賴于配體的同源二聚化和組 成型RET活化。患者在年輕時發生MTC(在5-25歲發作）并且還發生嗜鉻細胞瘤（50% ) 和甲狀旁腺功能亢進。MEN2B主要因位于激酶結構域中的M918T突變導致。這種圖標以組 成型方式活化單體狀態的RET并且改變該激酶的底物識別。MEN2B綜合征的特征在于早期 發作（〈1歲）和MTC的極為攻擊性的形式嗜鉻細胞瘤（50 %的患者）和神經節瘤。在FMTC 中，僅疾病表現是MTC，通常發生在成年人年齡時。檢測到許多跨越整個RET基因的不同突 變。其余的75%的MTC病例是散發的且其中的約50%包含RET體細胞突變：最頻繁的突變 是M918T，作為在MEN2B中其與最具攻擊性的表型相關。還在其它腫瘤中描述了RET的體細 胞點突變，例如結腸直腸癌（Wood等人，Science, 2007, 318, 1108-13)和小細胞肺癌（Jpn. J.CancerRes.，1995, 86, 1127-30)。
[0006] 已經發現RET信號傳導成分在原發性乳腺腫瘤中表達并且在功能上與 乳腺腫瘤細胞系中的雌激素受體-a途徑發生相互作用（Boulay等人，Cancer Res. 2008, 68, 3743-51 ;Plaza_Menacho等人，Oncogene, 2010, 29, 4648-57);而GDNF家族 配體導致的RET表達和活化可能在不同類型的癌細胞的周圍神經侵害中起重要作用（Ito 等人，Surgery, 2005, 138, 788-94;Gil等人，JNatlCancerInst.，2010, 102, 107-18 ; Iwahashi等人，Cancer, 2002, 94, 167-74) 〇
[0007] 由于RET在人癌中的相關作用，所以RET酪氨酸激酶抑制劑可能具有高度治療 價值。吡啶基吡咯和嘧啶基吡咯衍生物作為激酶抑制劑的活性，特別是作為Cdk2和 Cdc7抑制劑的活性已經公開在申請人為PharmaciaItaliaSpA的W02005/013986和 W02005/014572中，其用于治療過度增生性疾病，例如癌癥。
[0008] 取代的嘧啶基吡咯并吡啶酮衍生物公開在W02010/145998中且可用于治療與蛋 白激酶活性特別是RAF家族激酶活性失調相關的疾病，如癌癥。盡管取得了這些進展，但是 對于用于所述疾病的有效藥劑仍然存在需求。
[0009] 本發明的發明人現已發現，下述的式（I)的化合物具有顯著改善的溶解性（而不 是具有顯著的激酶抑制活性），從而得到更好的制劑和/或藥物動力學/藥效學特性。這些 化合物由此可作為抗腫瘤藥用于療法中。
[0010] 因此，本發明的第一個目的在于提供由式（I)表示的取代的嘧啶基吡咯并吡啶酮 和吡啶基吡咯并吡啶酮化合物，或其藥學上可接受的鹽；
[0011]
【主權項】
1. 式（I)的化合物，或其藥學上可接受的鹽， 其中
X是CH或N ; 札是H或NHR 3，其中馬是H、任選取代的基團，其選自直鏈或支鏈C ^C6烷基、雜環基和 COR'，其中R'是任選取代的基團，其選自直鏈或支鏈C1-C6烷基、C3-C 6碳環基、芳基和雜芳 基； 1^是 CH 2-CH2、CH=CH 或 C 三 c ; Q是任選取代的基團，其選自芳基和雜芳基； 1^2是 C (RaRb) NRa、C (RaRb) C (RaRb) NRa、C (RaRb) NRaC (RaRb)、NRaC (RaRb)、NRaC (RaRb) C (RaRb)、COO、C (RaRb) COO、C (RaRb) C (RaRb) COO、NRaSO2、SO2NRa、C (RaRb) SO2NRa、NRaCONRa、 NRaCSNRa、NRara〇、CONRa、C(RaRb)CTNRa、C(RaRb)C(RaRb)raNRa、CTNRaC(RaRb)、 CONRaC(RaRb)C(RaRb)、NRaCO、C (RaRb) NRa⑶、C(RaRb)C(RaRb)NRaCCK NRa⑶C (RaRb)、 NRaCOC (RaRb) C (RaRb)、OC (RaRb) CONRa、C (Ra