專利名稱：含羥基肉桂酸衍生物或其等同物的當歸屬植物提取物用于防止和治療癡呆的化合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種防止和治療癡呆的化合物，包含化學式I所示的羥基肉桂酸衍生物，前胡醇及其藥劑可接受的鹽或含其等同物的當歸屬植物提取物的化合物 其中，R1為H或CH3，R2為-CH＝CHCOOH或
據報告(Selkoe，Annu.Rev.Neurosci.，17，489-517(1994))，大腦中β-淀粉樣蛋白(Aβ1-42)產生神經毒性，是發生阿爾茨海默病的原因之一，因此，人們在開發通過保護大腦細胞不受β-淀粉樣蛋白的毒性侵害，防止或治療治療阿爾茨海默病的藥物進行了許多努力，但還沒有研制出有效果的藥物。
本發明人一直致力于開發用于癡呆的藥物，并出乎意料地發現，在韓國用于治療心、肝、脾疾病的大當歸(Angelicae gigas Nakai)提取物，在預防和治療癡呆方面有很高的活性。
本發明的進一步目的是提供用于預防和治療癡呆的食物化合物。
根據本發明的一個方面，提供了一種用于預防和治療癡呆的藥用化合物，包括化學式I所示的羥基肉桂酸衍生物，前胡醇，及其藥劑可接受的鹽或含其等同物的當歸屬植物提取物的化合物 其中，R1為H或CH3，R2為-CH＝CHCOOH或
圖2施用了大當歸提取物的實驗鼠改變施用提取物劑量(圖2A)和施用時間(圖2B)的被動回避行為實驗結果；圖3施用了阿魏酸的實驗鼠改變阿魏酸施用劑量(圖3A)和施用時間(圖3B)的被動回避行為實驗結果；圖4A和4B分別為施用了阿魏酸的實驗鼠在Y-迷宮實驗中改變施用時間的交替行為(％)和進入支臂的次數；圖5施用了阿魏酸或異阿魏酸的實驗鼠被動回避行為實驗結果；圖6a至6c分別為使用了不同劑量前胡醇的實驗鼠，在Y-迷宮實驗中觀察被動回避行為、交替行為(％)和進入支臂的次數的結果；圖7a和7b觀察施用了阿魏酸和前胡醇的實驗鼠的被動回避行為實驗的阿魏酸和前胡醇之間的配合作用；圖8a至8f施用β-淀粉樣蛋白(1-42)1天后，實驗鼠梨狀皮層和杏仁核中免疫組織化學染色的顯微照片；圖9a至9c施用β-淀粉樣蛋白(1-42)5天后，實驗鼠間隔核中膽堿乙酰基轉移酶(ChAT)的免疫組織化學染色的顯微照片；

圖10來自原鼠皮質培養的阿魏酸對β-淀粉樣蛋白所致的乳酸脫氫酶(LDH)缺少的抑制作用。
本發明還提供了一種用于預防和治療癡呆的藥用化合物，包括前胡醇或其藥劑可接受的鹽。
根據“從傳統藥材開發新藥的方法”(由Seoul National UniversityNatural Products Research Institute，Korea出版)描述的方法，阿魏酸和前胡醇可從當歸屬植物中分離，或根據Merck Index描述的方法合成。另外，阿魏酸已經商用，并且其他羥基肉桂酸衍生物可用現有技術已知的簡單方法從阿魏酸制備。還有，它們根據現有技術已知的傳統方法，可轉化為各種藥劑可接受的鹽，例如，無機鹽如鈉、鉀、鎂和鈣的鹽，和用當歸酸、賴氨酸、乙醇胺、N，N’-二芐基乙烯基二胺或α-維生素E衍生的有機鹽，或用三萜乙醇或植物固醇如環阿屯醇衍生的酯(谷維素)。
另外，本發明還提供了一種預防和治療癡呆的藥用化合物，包括含有如化學式I所示的羥基肉桂酸衍生物或前胡醇的當歸屬植物的提取物。本發明中使用的當歸屬植物包括大當歸、東當歸和當歸。
本發明的提取物可通過任何傳統方法用適當的溶劑如酒精提取。例如，低度的酒精如甲醇和乙醇，最好為80％的甲醇，加入到當歸屬植物的根，該混合物在溫度15至80℃，最好30至55℃，時間15分鐘至48小時，最好30分鐘至12小時下進行提取。得到的提取物根據提取物的總重量，分別含有0.01至0.9重量％和0.1至10重量％的阿魏酸和前胡醇。另外，提取物還可以用有機溶劑，如丙酮、氯仿和亞甲基氯化物進行制備，并可在低壓下經干燥制成粉末。
如化學式I所示的羥基肉桂酸衍生物、前胡醇或當歸屬植物的提取物在預防和治療實驗鼠的阿爾茨海默病例癡呆方面有相同效力施用本發明的化合物在預防和治療實驗鼠由直接在實驗鼠大腦腦室施用β-淀粉樣蛋白(1-42)注射誘發的記憶缺損是有效的。
檢查在對照鼠由大腦腦室注射β-淀粉樣蛋白(1-42)誘發的組織學變化的免疫組織化學染色結果表明，OX-42，一小膠質標記在大腦皮層暫時增加然后回到常規狀態。另外，還觀察到當施用β-淀粉樣蛋白(1-42)時，膽堿乙酰基轉移酶(ChAT)，一種酶合成的乙酰膽堿降低。
作為對比，先前在施用β-淀粉樣蛋白(1-42)前被施用如化學式I所示的羥基肉桂酸衍生物、前胡醇或當歸屬植物的提取物的實驗鼠，OX-42水平與對照組相比低很多。另外，用對照組觀察，使用了本發明化合物的實驗鼠沒有測出ChAT的濃度減低。
因此，如化學式I所示的羥基肉桂酸衍生物、前胡醇或當歸屬植物的提取物，在β-淀粉樣蛋白(1-42)造成的神經毒性感應和防止β-淀粉樣蛋白(1-42)造成的ChAT減少方面，在通過抑制小膠質的活性，保護大腦組織，預防和治療癡呆起了重要的作用。
此外，除了其保護功效，如化學式I所示的羥基肉桂酸衍生物、前胡醇或當歸屬植物的提取物，在老鼠毒性實驗表現出很小的毒性并對肝臟功能沒有不利的效果。
一種用于預防和治療癡呆的藥用化合物，可將如化學式I所示的羥基肉桂酸衍生物、前胡醇或當歸屬植物的提取物與藥劑可接受的賦形劑或載體混合，或與藥劑可接受的稀釋劑根據任何傳統工藝稀釋進行制備。適宜的載體、賦形劑和稀釋劑的例子為乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、木糖醇、赤藻糖醇、麥芽糖醇、淀粉、金合歡屬植物樹膠、海藻酸鹽、明膠、磷酸鈣、硅酸鈣、纖維素、甲基纖維素、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、水、甲基羥基苯甲酸鹽、丙基羥基苯甲酸鹽、滑石、硬脂酸鎂和礦物油。制劑還可包括填充物、抗凝劑、潤滑劑、濕潤劑、香味劑、乳化劑、防腐劑及有類似作用的材料。本發明的藥物組合物能夠被制成制劑，當以本領域公知的任何方式給哺乳動物施用后，其提供快速、持速或緩釋的活性組分。因此，該產品可以有各種成品形式，例如，片劑、丸劑、粉劑、藥囊、酏劑、懸浮劑、乳劑、溶液、糖漿、汽霧劑、軟或硬的膠囊、無菌注射溶液、無菌包裝粉劑以及其他類似形式。
本發明的藥用化合物可以通過各種途徑施用，包括口服、透皮施用、皮下注射、靜脈內施用和肌肉內施用。對于人體，式I所示的羥基肉桂酸衍生物的典型日服用劑量可分別為0.5至50mg/kg體重，0.3至30mg/kg體重和5至500mg/kg體重，可以單劑量施用或者分劑量施用。然而，應當理解，活性成份的實際用量應該取決于各種相關因素，其中包括患者的治療情況、施用途徑的選擇、患者的年齡、性別和個體體重上的差異以及患者癥狀的輕重程度。因此，上述的施用劑量并不限制本發明的范圍。
另一方面，為了預防和治療癡呆，如化學式I所示的羥基肉桂酸衍生物、前胡醇或當歸屬植物的提取物可以作為添加劑或飲食補充劑與食品結合。因此，本發明還提供了一種含有有效量的如化學式I所示的羥基肉桂酸衍生物、前胡醇或含等同物的當歸屬植物的提取物，對于預防和治療癡呆有效的食物化合物。食物可包括不同食品；飲料；口香糖；茶；果；復合維生素；和健康食品。
為了制備具有預防和治療癡呆活性的食物，化學式I所示的羥基肉桂酸衍生物、前胡醇或當歸屬植物的提取物可在準備食物或烹調時與原料混合。在本例中，化學式I所示的羥基肉桂酸衍生物、前胡醇或當歸屬植物的提取物在食物中的含量可分別為從0.05至10重量％，0.05至10重量％和1至40重量％。
下面的例子是為了進一步說明本發明的，并不限制本發明的范圍。
另外，下面給出的固體中固體，液體中液體和液體中固體的百分比分別為重量/重量，體積/體積和重量/體積，所有進行的反應均在室溫下完成，除非另外特別指出。參考例1向大腦腦室注射根據Laursen&Belknap(J.Pharmacol.Methods，16，355-357(1986))描述的方法完成給實驗鼠施用β-淀粉樣蛋白(1-42)。具體為，將5μl含1.85μgβ-淀粉樣蛋白(1-42)的磷酸鹽緩沖鹽水裝入配有26計量針(gauge needle)的50μl漢密爾頓(Hamilton)注射器，針頭插入實驗鼠的前囪，然后在那里施用β-淀粉樣蛋白(1-42)溶液。對照組的每只鼠接受等量的β-淀粉樣蛋白(42-1)代替β-淀粉樣蛋白(1-42)，施用后1-2天進行被動回避行為實驗(第1天訓練，第2天測試)，3-4天進行Y迷宮實驗(第3天訓練，第4天測試)。參考例2被動回避行為實驗為了檢查實驗鼠的學習和記憶-保持能力，根據Song等，J.Neurochem.，71，875-878(1998)描述的方法進行被動回避行為實驗如下。
被動回避行為場地要準備一個亮房間和一個暗房間，暗房間的地板設計成可給實驗動物發出電擊。首先，實驗鼠被置于亮房間，一進入暗房間，它就受到0.25mA 1秒鐘的電擊。訓練24小時之后，實驗鼠再次被置于亮房間并測量它進入暗房間的時間作為被動回避行為時間。時間最長設定為300秒，例如，在實驗鼠用了大于300秒進入暗房間的情況下，被動回避行為時間確定為300秒。參考例3Y-迷宮實驗根據Starter等，Psychopharmacology，94，491-495(1988)描述的方法通過Y迷宮實驗檢查實驗鼠的自發交替行為如下。
Y迷宮由Y狀的3個支臂組成，實驗鼠被放在一個支臂內這樣它面對支臂的終點并允許在三個支臂內自由穿行8小時。交替的數量為統計實驗鼠連續通過三個支臂的情況。自發交替行為由交替數量在總進入支臂的數量中占的百分比確定。例1一種當歸屬植物的提取物的制備將2升80％的甲醇加到1千克大當歸的根部碎片中并將該混合物加熱至40℃保持兩小時以獲得提取物。該提取過程重復兩次。該提取溶液被合并，甲醇和濕氣被使用低壓回流冷凝器蒸發。然后，得到的提取物在低壓下被徹底干燥以獲得290g大當歸的提取物。高壓液相色譜分析顯示該提取物分別包含0.5wt％的前胡醇和0.07wt％的阿魏酸(圖1A和1B)，高壓液相色譜分析是在下述條件下進行的前胡醇柱Si60(7μm，250mm×4mm)；溶劑n-乙烷∶EtoAc＝1∶1；流動速率1.0ml/min.；檢測儀UV340nm阿魏酸柱RP-18(7μm，250mm×4mm)；溶劑MeOH∶水＝1∶3.5；流動速率1.0ml/min.；檢測儀UV258nm.
重復以上過程以獲得東當歸和當歸的提取物，并且通過高壓液相色譜分析證實得到的提取物也含有阿魏酸和前胡醇。例2大當歸提取物在預防癡呆方面的效果40只4到5周大每只重20至25克的實驗鼠被分成數目相同的四組。例1中制備好的大當歸提取物被水分別溶解至0.08％(w/v)和0.1％(w/v)濃度，兩組實驗鼠不再喂水，而是喂食4周，每日劑量為8ml提取溶液/每鼠的溶液。另兩組實驗鼠喂食4周普通飲用水。然后，喂食普通飲水實驗鼠中的一組被向其大腦的腦室施用1.85μg的β-淀粉樣蛋白(42-1)(“對照組”)，另三組的實驗鼠，被施用β-淀粉樣蛋白(1-42)(Aβ1-42)，如參考例1所述。然后，如參考例2所述，對每組實驗鼠進行被動回避行為實驗，每組得到的數據被平均。
如圖2A所示，與對照組比較，只施用β-淀粉樣蛋白(1-42)的組的實驗鼠的被動回避響應時間顯著的較低。然而，與施用β-淀粉樣蛋白(1-42)的組比較，分別喂食0.08％(w/v)和0.1％(w/v)大當歸提取物的組的被動回避響應時間被觀察到有很大的改善。
重復上面同樣的過程，并改變喂食0.1％(w/v)大當歸提取物的施用時間從1周到2周到4周。圖2B的結果顯示當施用大當歸提取物持續2周或更長時間后，被動回避反應時間的改善變得明顯了。例3阿魏酸在預防癡呆方面的效果大當歸提取物中的一種成分，阿魏酸在預防癡呆方面的效果經下面的實驗做出50只4周至5周的實驗鼠，每只體重在20至25克，被平均分配到5組之中。阿魏酸溶解到水中，濃度分別是0.002％(w/v)，0.004％(w/v)和0.006％(w/v)，其中三組實驗鼠不喂食水，而是施用得到的溶液，每天施用劑量為8ml溶液/鼠，持續4周。另兩組實驗鼠施用普通飲用水4周。其后，喂食普通飲水的兩組中的一組實驗鼠向其大腦腦室施用1.85μg的β-淀粉樣蛋白(42-1)(“對照組”)，剩下四組的實驗鼠，施用β-淀粉樣蛋白(1-42)(Aβ1-42)，如參考例1。然后，如參考例2所述，對每一組實驗鼠進行被動回避行為實驗，每組數據取平均值。
如圖3A所示，和對照組比較，只有施用β-淀粉樣蛋白(1-42)的組其被動回避反應時間顯著降低。然而，預服阿魏酸4周的組的被動回避反應時間的減少可根據劑量多少防止。
同時，上述過程在改變0.006％(w/v)阿魏酸的喂食時期為1，2，3和四周后被重復。圖3B的結果顯示被動回避反應時間在服藥階段日益增加。
進一步，如參考例3所述，使用上面準備的實驗鼠進行Y-迷宮實驗。圖4A的結果顯示，和只施用β-淀粉樣蛋白(1-42)的組比較，施用阿魏酸的組的交替行為(％)更高，并且與施用時間的成比例增加。然而，如圖4B所示，進入臂的數量，該數字代表自發運動的測量，所有組幾乎是相同的。這一結果證明了阿魏酸在記憶中比在運動中發揮的治療作用大。
被動回避實驗還通過使用以上實驗鼠喂食0.006％(w/v)阿魏酸或者異阿魏酸4周來進行。圖5的結果顯示異阿魏酸組和阿魏酸組的被動回避反應時間相似，證明了在預防癡呆方面，異阿魏酸和阿魏酸同樣有效。例4前胡醇在預防癡呆方面的效果大當歸提取物的一種成分前胡素在預防癡呆方面的效果如下證明。
40只4周到5周大的實驗鼠，每只體重20至25克，被平均分到四個組里。前胡醇溶解在玉米油中，與鼠飼料混合，兩組實驗鼠被喂食得到的飼料4周，每天劑量7.5mg前胡醇/kg或15mg前胡醇/kg。另兩組實驗鼠喂食包含和以上同樣數量玉米油的普通鼠飼料4周。其后，兩組喂食普通飼料組中的一組的實驗鼠被施用在其大腦腦室施用1.85μg的β-淀粉樣蛋白(42-1)(“對照組”)，剩下三組的實驗鼠，施用β-淀粉樣蛋白(1-42)(Aβ1-42)，如參考例1所述。然后，對每組實驗鼠分別進行被動回避測試和Y-迷宮測試，如參考例2和參考例3所示，每組得到的數據取平均值。
如圖6A所示，由于喂食β-淀粉樣蛋白(1-42)，被動回避反應時間的減少在預先施用前胡醇的組被預防。
圖6B和圖6C顯示，與只施用β-淀粉樣蛋白(1-42)的組比較，施用前胡醇的組的交替行為(％)更高，其增加與劑量的增加有關。然而，進入臂的次數，該數量代表自發運動的測量，在所有組中幾乎是相同的。這些結果證明前胡醇在記憶方面比在運動方面更能發揮治療效果。
為了確認阿魏酸和前胡醇的配合作用，如參考例2所述進行了被動回避實驗，使用施用0.002％(w/v)阿魏酸的實驗鼠，2mg/kg前胡醇或上述兩者的混合物。進而，施用0.003％(w/v)阿魏酸的實驗鼠，3mg/kg前胡醇或上述兩者的混合物的被動回避行為實驗也進行。在這兩個實驗中，一組施用0.006％(w/v)阿魏酸的實驗鼠作為對照組。
圖7A和7B顯示的結果是，阿魏酸和前胡醇的混合物，當每種都只有少量沒有預防癡呆效果的情況下，顯示了顯著的預防效果。這證明了阿魏酸和前胡醇的配合作用。例5阿魏酸保護腦細胞活性的檢查(1) 在施用β-淀粉樣蛋白一天后的OX-42的免疫組織化學染色4至5周大重20到25克的實驗鼠分為三組。阿魏酸溶解于水，濃度為0.006％(w/v)，一組實驗鼠喂食得到的溶液取代水，喂食4周。另兩組實驗鼠喂食普通飲用水4周。其后，兩組喂食普通飲水組中的一組實驗鼠的大腦腦室施用1.85μg的β-淀粉樣蛋白(42-1)(“對照組”)，余下的兩組的實驗鼠，施用β-淀粉樣蛋白(1-42)(Aβ1-42)，如參考例1所述。
施用β-淀粉樣蛋白一天后，每只實驗鼠被用戊巴比妥鈉(sodiumpentobarbital)麻醉并切開其腹部。向實驗鼠左腦室使用4％多聚甲醛固定并切除其大腦。
依照Cho等人，J.Comp.Neurol.，369264-276(1996)的描述，準備好被切除腦部的切片，使用免疫組織化學染色，通過使用1∶500稀釋的反OX-42抗體(Halan(Sera-Lab))給梨狀皮層和杏仁核的OX-2染色。然后，切片分別用顯微鏡放大200和400倍觀察。
結果如圖8a至8f所示，其中，圖8a至8c是在200倍放大倍數下得到，圖8d至8f是在400倍放大倍數下得到。與對照組比較(圖8a和8d)，只施用β-淀粉樣蛋白(1-42)的組觀察到增加的OX-42(圖8b和圖8e)，而施用阿魏酸后施用β-淀粉樣蛋白(1-42)的組OX-42明顯較少(圖8c和圖8f)。(2) 施用β-淀粉樣蛋白5天后ChAT的免疫組織化學染色三組實驗鼠按照方法(1)施用阿魏酸和/或β-淀粉樣蛋白。施用β-淀粉樣蛋白5天后，按照方法(1)進行免疫組織化學染色，但使用稀釋1∶750的抗膽堿乙酰基轉移酶(ChAT)抗體(Chemicon)以給ChAT，乙酰膽堿合成酶，分布有乙酰膽堿神經元的間隔核染色。
結果如圖9a至9c所示。與對照組比較(圖9a)，只施用β-淀粉樣蛋白(1-42)的組觀察到ChAT的減少(圖9b)，而施用β-淀粉樣蛋白(1-42)后喂食阿魏酸的組的減少被抑制(圖9c)。例6阿魏酸在抑制神經元損傷方面的效果按照Wie等人(Neurosci.Lett.，22593-96(1997))的方法，神經膠質通過實驗鼠的大腦皮層細胞培養，實驗鼠大腦的神經元通過使用神經膠質為基質來培養。
實驗鼠大腦神經元的培養物被分為三組。一組神經元不進行任何處理(對照組)。另兩組神經元使用25μMβ-淀粉樣蛋白(1-42)處理，這兩組中的一組在施用β-淀粉樣蛋白(1-42)之前用100μM阿魏酸處理30分鐘。
神經元的損傷度通過測量乳酸脫氫酶(LDH)的濃度來決定，該酶是由損傷或分裂的神經元釋放并進入培養基，根據Wie等人方法，培養基樣本分別在施用β-淀粉樣蛋白(1-42)后放置24和48小時，其LDH濃度使用縮微干板讀出器(microplate reader)測量。
如圖10所示，與對照組比較，施用β-淀粉樣蛋白(1-42)的組的LDH濃度顯著較高，而在使用β-淀粉樣蛋白(1-42)后施用阿魏酸的組LDH的濃度非常低。這一結果證明阿魏酸可以抑制由β-淀粉樣蛋白(1-42)引起的神經元損傷。例7大當歸提取物的毒性40只(20雌性和20雄性)4周大的斯-道鼠在22±3℃，相對濕度50±10％，照明強度150-300Lux的條件下繁殖一周。實驗鼠被分為4組，每組有5只雄性5只雌性。
大當歸提取物如例1準備，在玉米油中溶解，并且分別給四組鼠口服300,1,000,3000和10,000mg/kg的劑量。連續7天，每喂食一次，觀察實驗鼠的不利效果或死亡。此外，在第七天，實驗鼠被殺死，內臟器官目測觀察。每天記錄實驗鼠的體重變化以檢驗大當歸提取物的效果。
結果顯示雄性鼠中大當歸提取物中LD50的含量為3,722mg/kg，雌性中含量為2,804mg/kg。驗尸顯示在1,000mg/kg或更少劑量下，實驗鼠沒有任何病理異常。進而，實驗鼠在使用1,000mg/kg或更少劑量下，在7天的實驗期，沒有體重減少。處方例如例1中的方法制備的100mg的大當歸提取物，45mg乳鈣，122mg微晶纖維素，15mg異黃酮，2.5mg銀杏提取物，2mg棗提取物，0.25mg維生素B1，0.3mg維生素B2，0.0025mg維生素D3，2.5mg硬脂酸鎂徹底混合，加入一硬質膠囊制備一硬質膠囊處方。
雖然本發明依據以上特定實施例進行描述，但對本發明權利要求范圍內的各種修改和變化也應得到確認。
權利要求
1.一種防止和治療癡呆的化合物，包括如化學式I所示的羥基肉桂酸衍生物或其藥劑可接受的鹽 其中R1為H或CH3，R2為-CH＝CHCOOH或
2.根據權利要求1所述的化合物，其中的如化學式I所示的羥基肉桂酸為阿魏酸或異阿魏酸。
3.根據權利要求1所述的化合物，其中還包括前胡醇。
4.一種防止和治療癡呆的化合物，包括前胡醇或其藥劑可接受的鹽。
5.一種防止和治療癡呆的化合物，包括含化學式I所示的羥基肉桂酸衍生物或前胡醇的當歸屬植物的提取物。
6.根據權利要求5所述的化合物，其中的提取是通過用低度乙醇提取當歸屬植物的根制備。
7.根據權利要求5或6所述的化合物，其中的當歸屬植物是選自大當歸，東當歸和當歸。
8.一種防止和治療癡呆的食物化合物，包括如化學式I所示的羥基肉桂酸衍生物或其藥劑可接受的鹽 其中R1為H或CH3，R2為-CH＝CHCOOH或
9.根據權利要求8所述的食物化合物，其中的如化學式I所示的羥基肉桂酸為阿魏酸或異阿魏酸。
10.根據權利要求8所述的食物化合物，其中還包括前胡醇。
11.一種防止和治療癡呆的食物化合物，包括前胡醇或其藥劑可接受鹽。
12.一種防止和治療癡呆的食物化合物，包括含化學式I所示的羥基肉桂酸衍生物或前胡醇的當歸屬植物的提取物。
13.根據權利要求12所述的化合物，其中的提取是通過用低度酒精提取當歸屬植物的根制備。
14.根據權利要求12或13所述的化合物，其中的當歸屬植物是選自大當歸，東當歸和當歸。
全文摘要
一種用于預防和治療癡呆的化合物,包括如化學式I所示的羥基肉桂酸衍生物,前胡醇,其藥劑可接受的鹽或含等同物的當歸屬植物的提取物的:其中R
文檔編號A61K36/23GK1347316SQ00806216
公開日2002年5月1日 申請日期2000年4月12日 優先權日1999年4月13日
發明者金永姬, 宋東根, 徐洪源, 許星五 申請人:科技基因有限公司, 生物協作有限公司