一種羥基肉桂酸胺類化合物及其制備和應用的制作方法
【專利摘要】本發明提供了一類具有下式所示結構的羥基肉桂酸胺類生物堿或其生理上可接受的鹽、結晶水合物或溶劑化物，及其制備方法和用途。所述的羥基肉桂酸胺類生物堿具有抑制人COMT酶的活性，可與左旋多巴同時使用，減少COMT酶對左旋多巴的代謝，從而提升左旋多巴的生物利用度。
【專利說明】一種羥基肉桂酸胺類化合物及其制備和應用
【技術領域】
[0001] 本發明涉及藥物化學和藥物治療學領域，更具體而言，涉及一類羥基肉桂酸胺類 生物堿及其制備方法，以及在制備治療COMT酶相關疾病的藥物，特別是作為一些容易被 COMT代謝而降低活性的藥物的輔助藥的應用。
【背景技術】
[0002] COMT是人體內一種重要的酶，它的活性與眾多藥物的代謝相關。如，治療帕金森病 的左旋多巴胺，容易被COMT酶代謝為3-氧位-甲基多巴（3-0MD)，這使左旋多巴的生物利 用度降低，并減少了腦內可利用的左旋多巴總量。為了提高左旋多巴類的生物利用度，需要 將該類藥物與COMT酶抑制劑同時使用。早前的報道中，諾華制藥研發的恩他卡朋片就具有 抑制COMT酶活性，提升左旋多巴等藥物的生物利用度的作用。但服用恩他卡朋以后，容易 讓人產生幻覺、眩暈、腹痛、腹瀉等不良反應。為了提高左旋多巴類藥物的生物利用度，同時 減少聯合用藥帶來的副作用，開發新型的COMT酶抑制劑尤為重要。
[0003] 羥基肉桂酸胺類化合物是一類重要的含酚羥基的化合物，由于其獨特的結構，可 能具備抗COMT酶的活性。但它在生物體內的合成往往伴隨一些極端條件，如植物受損，缺 氧等。塘沽特山莨菪是50種基礎傳統醫藥之一，是近年在西藏和青海民間調查發掘的鎮痛 藥物。由于其極端的生長環境(缺氧、高寒等)，產生羥基肉桂酸胺化合物的可能性較大，故 本發明以該藥材為主要研究對象，進行羥基肉桂酸胺化合物的發現和活性篩選。
【發明內容】
[0004] 本發明的一個目的是提供如式（1)和（2)所示的羥基肉桂酰胺類生物堿或其生理 上可接受的鹽。
[0005] 化物：
【權利要求】
1. 一種羥基肉桂酸胺類化合物，其具有通式（1)所示結構的羥基肉桂酰胺類生物堿、 或其生理上可接受的鹽、結晶水合物或溶劑化物中的一種或二種以上：
通式（1)中：Rl、R2、R3、R4或R5各自獨立地為H、OH、C1-C6直鏈或C3-C6支鏈烷基、 C1-C6鹵代直鏈或C3-C6鹵代支鏈烷基、C2-C6酰基、甲氧基、苯基、呋喃基、葡萄糖基、果糖 基中的一種；或R2和R3, R3和R4, R4和R5, R1和R2中之一連接形成-CH2-或-0- ;R6或 R7各自獨立地為H、C1-C6直鏈或C3-C6支鏈烷基、C1-C6齒代直鏈或C3-C6齒代支鏈烷 基、C2-C6酰基、甲氧基、苯基、呋喃基、葡萄糖基、果糖基中的一種；R6或R7各自獨立地為 H、C1-C6直鏈或C3-C6支鏈烷基、C1-C6齒代直鏈或C3-C6齒代支鏈烷基、C2-C6酰基、甲氧 基、苯基、呋喃基、葡萄糖基、果糖基中的一種； 通式（2)中，Rl、R2、R3、R4或R5各自獨立地為H、OH、C1-C6直鏈或C3-C6支鏈烷基、 C1-C6鹵代直鏈或C3-C6鹵代支鏈烷基、C2-C6酰基、甲氧基、苯基、呋喃基、葡萄糖基、果糖 基中的一種；或R2和R3, R3和R4, R4和R5, R1和R2中之一連接形成-CH2-或-0-。R6或 R7各自獨立地為H、C1-C6直鏈或C3-C6支鏈烷基、C1-C6齒代直鏈或C3-C6齒代支鏈烷基、 C2-C6酰基、甲氧基、苯基、呋喃基、葡萄糖基、果糖基中的一種。
2. 如權利要求1所述的羥基肉桂酸胺類化合物，其特征在于：所述化合物具有以下式 1?20中之一所示的主體結構：
3.如權利要求1所述的羥基肉桂酸胺類化合物，其特征在于：所述羥基肉桂酸胺類生 物堿的藥理學上可接受的鹽為上述羥基肉桂酸胺類生物堿與鹽酸、氫溴酸、氫氟酸、硫酸、 硝酸、磷酸、甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、 檸檬酸、苦味酸、甲磺酸、乙磺酸、天冬氨酸、精氨酸、賴氨酸、組氨酸或谷氨酸所成的鹽，或 其鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽以及鎂鹽所成的鹽中的一種或二種以上。
4. 一種權利要求1所述羥基肉桂酸胺類化合物的制備方法，其特征在于： 1) 將含羥基肉桂酰胺類化合物的植物(如山莨菪、卷柏、番茄、番薯、枸杞等)，用體積濃 度5%-100%乙醇在0-100°C之間提取，每次提取10-300分鐘，共提取1-3次，合并提取液，得 總提取液1000-2000升，在0_80°C下濃縮至40-80升，提取液用非水SPE方法處理； 非水SPE方法處理過程具體為，取硅膠基質的強陽離子交換（SCX) SPE柱，用純甲醇活 化、平衡，取上述提取液(粗堿溶液）上樣；用甲醇清洗SPE柱以除去粗堿中的非生物堿；最 后用大于0至250毫摩爾/每升的高氯酸銨-甲醇溶液洗脫生物堿；最后，得到山莨菪的生 物堿富集片段，該片段所含的非生物堿極少，極大的簡化了山莨菪中生物堿的定量分析過 程并提高了定量的準確度； 2) 以粒徑5-10微米的XCharge C18硅膠鍵合固定相為色譜填料，以乙腈（A)和200毫 摩爾/每升的硫酸鈉水溶液（PH2. 3) (B)和純水（C)為流動相，將生物堿富集片段進行梯度 洗脫；洗脫梯度（V/V)為：0-30分鐘，5%-15%A，10%B ;30-40分鐘，15-60%A，10%B，其余為水； 收集一維片段，并用質譜鑒定，純度在85%以上的化合物不用進行二維制備，脫鹽即可得純 化合物，純度低于85%的一維片段進行二維制備； 二維制備中，以粒徑5-10微米的XCharge SCX硅膠鍵合固定相為色譜填料，以乙腈(A) 和100毫摩爾每升的磷酸二氫鈉水溶液（pH2. 8) (B)和純水（C)為流動相，進行梯度洗脫； 洗脫梯度（V/V)為：0-30分鐘，5%-50%A，30%B，其余為水；收集二維片段，用質譜鑒定，純度 在85%以上的化合物不用進行三維制備，脫鹽即可得純化合物，純度低于85%的一維片段進 行三維制備 三維制備中，以粒徑5-10微米的XCharge C18硅膠鍵合固定相為色譜填料，以乙腈(A) 和0. 1%FA水溶液（B)為流動相，進行洗脫并收集片段用于純度鑒定。
5. -種權利要求1?3任一項所述羥基肉桂酸胺類化合物的應用，其特征在于：所述 羥基肉桂酸胺類化合物作為左旋多巴胺輔助劑的活性成份，與左旋多巴胺一起用于制備治 療COMT酶相關疾病的藥物。
6. 按照權利要求5所述的應用，其特征在于：所述COMT酶相關疾病為帕金森病。
7. 按照權利要求5所述的應用，其特征在于：所述羥基肉桂酸胺類化合物為苯環上帶 有羥基和烯丙酸基的化合物；具體為權利要求1和2中所述化合物以及咖啡酰丁二胺中的 一種或二種以上。
【文檔編號】A61K31/7008GK104277081SQ201310282459
【公開日】2015年1月14日 申請日期:2013年7月5日 優先權日:2013年7月5日
【發明者】梁鑫淼, 龍珍, 張秀莉, 郭志謀, 薛興亞, 葛廣波, 楊凌 申請人:中國科學院大連化學物理研究所