卡培他濱中間體的合成工藝的制作方法
【專利說明】 卡培他濱中間體的合成工藝
[0001]
技術領域
[0002]本發明屬于醫藥化工工藝領域，具體涉及一種卡培他濱中間體的合成工藝。
[0003]
【背景技術】
[0004]卡培他濱中間體的合成工藝過程至少包括調節萃取、過濾、攪拌、濃縮、烘干等基本過程。在目前制備卡培他濱中間體的工藝過程方法中，工藝流程不易于實施，生成的卡培他濱中間體純度低，反應物單程轉化率低，制作工序復雜，生產效率低而且成本造價高，不適合大規模生產。
[0005]

【發明內容】

[0006]為了克服現有技術領域存在的上述技術問題，本發明的目的在于，提供一種卡培他濱中間體的合成工藝，本發明不僅制作工序簡單、提高工作效率，而且生成的卡培他濱中間體純度大，適合工業化生產。
[0007]本發明提供的卡培他濱中間體的合成工藝，包括以下步驟:
(1)在氮氣保護和攪拌下依次將D-核糖1、鹵硅烷、催化劑、堿于50_55°C下反應制得5-叔丁基二苯基硅烷-D-核糖；
(2)在氮氣保護和攪拌下依次將5-叔丁基二苯基硅烷-D-核糖2、酰氯、催化劑、堿和有機溶劑于45-48°C下反應制得2，3- 二苯甲酰基-5-叔丁基二苯基硅烷-D-核糖；
(3)在氮氣保護和攪拌下依次將2，3-二苯甲酰基-5-叔丁基二苯基硅烷-D-核糖3、堿、有機溶劑加入到燒瓶中，于10-20°C下慢慢滴磺酰氯，維持此溫繼續攪拌，制得2，3_ 二苯甲酰基-5-叔丁基二苯基硅烷-D-核糖-1-磺酸酯-;
(4)將N，-N-二(三甲基硅烷)-5-氟胞嘧啶、有機溶劑、鹽先加熱除去溶劑析出固體，然后加入有機溶劑使固體溶解，然后加入2，3- 二苯甲酰基-5-叔丁基二苯基硅烷-D-核糖-1-磺酸酯，82°C下反應制得2’，3’ - 二酰基-5’ -硅烷-5-氟胞苷5 ；
(5)將2’，3’- 二酰基-5’ -硅烷-5-氟胞苷5溶于有機溶劑中，加入無機堿，在于63°C反應制得2’，3’ - 二輕基-5’ -娃燒-5-氟胞苷6 ；
(6)將2’，3’- 二羥基-5’ -硅烷-5-氟胞苷6溶于有機溶劑中，加入四丁基氟化銨，酸
a,在室溫反應，除去溶劑，加入酸b，繼續攪拌，加入有機溶劑萃取，無機相過濾，濃縮，加入體積比7:1的異丙醇/水，析出固體，過濾，向固體中加水，加熱至50°C使其溶解，降溫0°C析出固體，過濾，烘干得到2’，3’，-5’ -三羥基-5-氟胞苷7。
本發明提供的卡培他濱中間體的合成工藝，其有益效果在于，克服了現有技術制備卡培他濱中間體的工藝過程中工序較多，工作量大的問題，提高了工作效率；提高了反應物的單程轉化率和生成物的產率。
[0008]
【具體實施方式】
[0009]下面結合一個實施例，對本發明提供的卡培他濱中間體的合成工藝進行詳細的說明。
實施例
[0010]本實施例的卡培他濱中間體的合成工藝，包括以下步驟:
(1)在氮氣保護和攪拌下依次將D-核糖1、鹵硅烷、催化劑、堿于55°C下反應制得5-叔丁基二苯基硅烷-D-核糖；
(2)在氮氣保護和攪拌下依次將5-叔丁基二苯基硅烷-D-核糖2、酰氯、催化劑、堿和有機溶劑于45-48°C下反應制得2，3- 二苯甲酰基-5-叔丁基二苯基硅烷-D-核糖；
(3)在氮氣保護和攪拌下依次將2，3-二苯甲酰基-5-叔丁基二苯基硅烷-D-核糖3、堿、有機溶劑加入到燒瓶中，于10-20°C下慢慢滴磺酰氯，維持此溫繼續攪拌，制得2，3- 二苯甲酰基-5-叔丁基二苯基硅烷-D-核糖-1-磺酸酯-;
(4)將N，-N-二(三甲基硅烷)-5-氟胞嘧啶、有機溶劑、鹽先加熱除去溶劑析出固體，然后加入有機溶劑使固體溶解，然后加入2，3- 二苯甲酰基-5-叔丁基二苯基硅烷-D-核糖-1-磺酸酯，82°C下反應制得2’，3’ - 二酰基-5’ -硅烷-5-氟胞苷；
(5)將2’，3’- 二酰基-5’ -硅烷-5-氟胞苷5溶于有機溶劑中，加入無機堿，在于63°C反應制得2，，3，- 二輕基-5，-石圭燒-5-氟胞苷；
(6)將2’，3’- 二羥基-5’ -硅烷-5-氟胞苷6溶于有機溶劑中，加入四丁基氟化銨，酸
a,在室溫反應，除去溶劑，加入酸b，繼續攪拌，加入有機溶劑萃取，無機相過濾，濃縮，加入體積比7:1的異丙醇/水，析出固體，過濾，向固體中加水，加熱至50°C使其溶解，降溫0°C析出固體，過濾，烘干得到2’，3’，-5’ -三羥基-5-氟胞苷。
[0011]卡培他濱中間體的合成工藝，無需進一步加工，工序簡單，數據精確易于測量，工藝流程易于實施，實現了產品的工業化生產。
【主權項】
1.一種卡培他濱中間體的合成工藝，其特征在于:所述方法包括以下步驟: (1)在氮氣保護和攪拌下依次將D-核糖1、鹵硅烷、催化劑、堿于50-55°C下反應制得5-叔丁基二苯基硅烷-D-核糖； (2)在氮氣保護和攪拌下依次將5-叔丁基二苯基硅烷-D-核糖2、酰氯、催化劑、堿和有機溶劑于45-48°C下反應制得2，3- 二苯甲酰基-5-叔丁基二苯基硅烷-D-核糖； (3)在氮氣保護和攪拌下依次將2，3-二苯甲酰基-5-叔丁基二苯基硅烷-D-核糖3、堿、有機溶劑加入到燒瓶中，于10-20°C下慢慢滴磺酰氯，維持此溫繼續攪拌，制得2，3- 二苯甲酰基-5-叔丁基二苯基硅烷-D-核糖-1-磺酸酯-; (4)將N，-N-二(三甲基硅烷)-5-氟胞嘧啶、有機溶劑、鹽先加熱除去溶劑析出固體，然后加入有機溶劑使固體溶解，然后加入2，3- 二苯甲酰基-5-叔丁基二苯基硅烷-D-核糖-1-磺酸酯，82°C下反應制得2’，3’ - 二酰基-5’ -硅烷-5-氟胞苷5 ； (5)將2’，3’- 二酰基-5’ -硅烷-5-氟胞苷5溶于有機溶劑中，加入無機堿，在于63°C反應制得2’，3’ - 二輕基-5’ -娃燒-5-氟胞苷6 ； (6)將2’，3’- 二羥基-5’ -硅烷-5-氟胞苷6溶于有機溶劑中，加入四丁基氟化銨，酸a,在室溫反應，除去溶劑，加入酸b，繼續攪拌，加入有機溶劑萃取，無機相過濾，濃縮，加入體積比7:1的異丙醇/水，析出固體，過濾，向固體中加水，加熱至50°C使其溶解，降溫0°C析出固體，過濾，烘干得到2’，3’，-5’ -三羥基-5-氟胞苷7。
【專利摘要】本發明公開了一種卡培他濱中間體的合成工藝，該工業化生產卡培他濱的重要中間體2ˊ,3ˊ,5ˊ-三羥基-5-氟胞苷合成工藝采用價格低廉的D-核糖為原料，經鹵硅烷、酰氯、磺酰氯保護羥基制的中間體，增加了中間體的穩定性，也為將來改進羥基提供了可選擇性，適用于工業大生產。
【IPC分類】C07H19/067, C07H1/00
【公開號】CN105566420
【申請號】CN201410626507
【發明人】張晶
【申請人】青島首泰農業科技有限公司
【公開日】2016年5月11日
【申請日】2014年11月10日