棉酚衍生物和它們的制備,在農藥上的應用及抗癌活性的制作方法
【專利摘要】本發明涉及棉酚衍生物及其制備方法和在防治植物病毒、殺蟲、殺菌和抗癌方面的應用，式中各基團的意義見說明書。本發明的棉酚衍生物表現出優異的抗植物病毒，殺菌活性，殺蟲活性和抗癌活性。。
【專利說明】
棉酚衍生物和它們的制備，在農藥上的應用及抗癌活性
技術領域
[0001] 本發明涉及棉酚衍生物及它們的制備，在農藥上的應用和抗癌活性。
【背景技術】
[0002] 棉酚（結構式一）主要存在于棉籽中，占棉籽總重的0. 4% -1. 7%。棉酚具有非 常廣泛的生物活性：幾乎對所有的癌細胞都有抑制活性；能抑制多種病毒，如現在難治的 HIV，禽流感等；具有抗寄生蟲活性（瘧疾，錐蟲病等）；有殺菌殺蟲活性，且棉酚類化合物在 棉株體內的含量和不同物質的比例會受到外界病菌和昆蟲的影響；同時還有抗氧化活性， 在橡膠，化工領域也顯示了它的應用等等（徐志宏，中國油脂，2008,33(8)，6-10)。棉酚被 認為是棉屬植物防御系統的一部分，能夠抵抗病原菌和昆蟲，但棉酚衍生物在農藥方面的 應用還是一片空白。
[0003]
[0004] 植物病毒種類繁多，分布十分廣泛，農業生產中病毒病是僅次于真菌的第二大類 植物病害。絕大部分經濟作物都因受植物病毒的危害而不同程度減產或品質下降，防治極 為困難，素有"植物癌癥"之稱。
[0005] 植物病毒病的防治目前主要使用抗病毒劑，許多病毒抑制劑只能降低癥狀的嚴重 度，目前有效而令人滿意的植物病毒抑制劑實用化品種還不多，尤其特效的治療性藥劑更 少，所報道的藥劑在田間實際應用時其防效大多在60 %以下（張華，宋寶安，農藥，2002， 41，6_9.)。目前國內外用于防治煙草花葉病毒等植物病毒的化學防治劑主要有天然抗病 毒劑和合成抗病毒劑兩大類（伍小良，農藥研究與應用，2007,11，27-29 ;成磊，新疆農墾科 技，2007,1，50-511·)。
[0006]
[0007] 病毒唑（ribavirin)，作為一種比較成功的植物病毒抑制劑，被廣泛的用于防治 TMV造成的病害。但是，該藥物在500 μ g/mL濃度下的抑制率不到50 %。從微生物發酵產 生的寧南霉素（ningnanmycin)是目前防效最好的植物病毒抑制劑，但其僅有預防效果，治 療效果差。我們課題組創制了高效的植物病毒病防治藥劑NK-007,田間小區試驗結果表明： NK-007防治煙草、辣椒、番茄病毒病的效果遠遠高于兩個對照藥劑寧南霉素和病毒A，有效 成份10克/公頃的NK-007的防效與有效成份100克/公頃的寧南霉素、600克/公頃的 病毒A相當，對作物無藥害現象，對其它非靶標生物無影響。NK-007正處于產業化開發階 段。但是到目前為止，一旦植物感染煙草花葉病毒，仍沒有一種化學農藥能夠徹底將其治 愈。因此，開發更加實用高效的植物病毒抑制劑仍是一項非常艱巨的任務。

【發明內容】

[0008] 本發明目的在于提供棉酚衍生物及它們的制備，在農藥上的應用和抗癌活性。本 專利中的棉酚衍生物具有很好的抗植物病毒活性，也具有殺菌活性和殺蟲活性，還具有抗 癌活性。
[0009] 本發明的棉酚脂肪胺席夫堿、肟類席夫堿及腙類席夫堿衍生物是具有如下通式 (I)所示結構的化合物：
[0010]
[0011] 式中R1-!?4獨立代表氧，羥基，烷氧基或酰氧基。R 5代表氫原子；醛基基團；氰基基 團和各種直鏈烷基，支鏈烷基，3-8碳環烷基，含不飽和鍵的烷基，含雜原子基團的環烷基， 含羥基、巰基、氨基、甲氧基、硝基、三氟甲基、酯基、氰基、砜、亞砜、磷酸酯、磺酸酯基、酰胺 基、磺酰胺基、磺酸鹽、羧酸鹽官能團的取代烷基，帶有各種給電子基、吸電子基取代的芳香 基，包括單個或多個取代基的芳基的醛亞胺基團。
[0012] 本發明所述的棉酚衍生物（I)是具有如下五種通式（Ia，Ib，I。，1,和I J所示結構 的化合物：
[0013]
[0014] 式中R獨立代表氫，烷基或芳基；RLR3獨立代表氫原子，烷基或酰基；R 4代表氫，醛 基或氰基；X和Y代表氮原子，氧原子或硫原子。
[0015] 本發明的另一個目的在于提供棉酚衍生物的制備方法，其優點在于原料為天然植 物產品，制備方法簡單，只需一步或簡單幾步反應就可以獲得相應的棉酚衍生物，反應條件 溫和，易于控制。
[0016] 本發明通式（I)的化合物可以通過方法一制備（Scheme 1):醋酸棉酚與伯胺、肟、 肼或腙發生縮合反應，
[0017]
[0018] 本發明通式（I)的化合物可以通過方法二制備（Scheme 2):伯胺、肟、肼或腙首先 與氫氧化鈉發生反應，接著再與醋酸棉酚發生縮合反應，
[0019]
[0020] 本發明通式（I)的化合物可以通過方法三制備（Scheme 3):伯胺、肟、肼或腙的鹽 酸鹽首先與氫氧化鈉發生反應，接著再與醋酸棉酚發生縮合反應，
[0021]
[0022] 本發明通式（I)的化合物可以通過方法四制備（Scheme 4):醋酸棉酚與伯胺、肟、 肼或腙的鹽酸鹽在乙酸鈉存在下發生縮合反應，
[0023]
[0024] 本發明通式（I)的化合物可以通過方法五制備（Scheme 5):醋酸棉酚被硝酸鈰銨 氧化為棉酚酮，棉酚酮與伯胺、肟、肼或腙發生縮合反應，
[0025]
[0026] 本發明通式（I)的化合物可以通過方法六制備（Scheme 6):醋酸棉酚在強堿性條 件下脫掉醛基合成阿樸棉酚，其采用不同的保護基與阿樸棉酚的羥基反應得到相應的衍生 物，
[0027]
[0028] 本發明通式（I)的化合物可以通過方法七制備（Scheme 7):醋酸棉酚被硝酸鈰銨 氧化為棉酚酮，棉酚酮與伯胺、肟、肼或腙發生縮合反應，
[0029]
[0030] 本發明通式（I)的化合物可以通過方法八制備（Scheme 8):棉酚肟席夫堿的肟官 能團轉化為氰基，同時保護酚羥基后，部分脫保護，再進一步將脫保護的酚羥基轉化為甲基 保護基，
[0031]
[0032] 本發明通式（I)的化合物可以通過方法九制備（Scheme 9):棉酚肟席夫堿通過氧 化可以得到萘并異惡唑結構的化合物，
[0033]
[0034] 本發明通式（I)的化合物具有優異的抗植物病毒活性，能很好地抑制煙草花葉病 毒、辣椒病毒、水稻病毒、番前病毒、甘薯病毒、馬鈴薯病毒和瓜類病毒及玉米矮花葉病毒 等，可有效防治煙草、辣椒、水稻、番茄、瓜菜、糧食、蔬菜、豆類等多種作物的病毒病，尤其適 合于防治煙草花葉病。本發明的聯萘類抗植物病毒劑較現有使用的病毒抑制劑，具有很 大的優勢：化學結構簡單，抗植物病毒活性顯著，且對多種植物病毒具有抑制作用；毒性極 低，環境兼容性好，對非靶標生物安全。
[0035] 本發明通式（I)的化合物作為植物病毒抑制劑可以直接使用，也可以加上農業上 接受的載體使用，也可以和其他抗植物病毒劑如苯并噻二唑（BTH)、噻酰菌胺（TDL)、4-甲 基-1，2,3-噻二唑-5-甲酸（TDLA)、DL-i3-氨基丁酸（BABA)、病毒唑、寧南霉素、菲并吲哚 里西啶生物堿安托芬、聯三唑類化合物XY-13和XY-30、病毒A、水楊酸、多羥基雙萘醛、氨基 寡糖素形成互作組合物使用，這些組合物有的表現增效作用，有的表現相加作用。
[0036] 本發明通式（I)對以下14種病原菌表現出殺菌活性，這14種病原菌為：番茄早 疫、小麥赤霉、馬鈴薯晚疫、辣椒疫霉、黃瓜灰霉、油菜菌核、水稻紋枯、黃瓜枯萎、花生褐斑、 蘋果輪紋、水稻惡苗、玉米小斑、小麥紋枯和西瓜炭疽。
[0037] 本發明通式（I)的化合物具有殺粘蟲、棉鈴蟲和玉米螟及尖音庫蚊活性。
[0038] 本發明通式（I)的化合物作為殺蟲殺菌劑可以直接使用，也可以加上農業上接受 的載體使用，也可以和其他殺蟲殺螨殺菌劑如吡螨胺、溴蟲腈、乙螨唑、唑螨酯等組合使 用，這些組合物有的表現增效作用，有的表現相加作用。
[0039] 本發明通式（I)的化合物具有具有很弱的除草活性或不具有除草活性。
[0040] 本發明通式（I)的化合物具有抗癌活性。
【具體實施方式】
[0041] 以下通過實施例對本發明作進一步的詳細說明，但本發明不限于這些實施例。
[0042] 實施例1 :棉酚-甲胺席夫堿（Ia_l)的合成
[0043]
[0044] 在100mL圓底瓶中，加入醋酸棉酸0. 50g(0. 86mmol)和40mL無水乙醇，全溶后 再加入甲胺〇. 〇5g(1.73mmol)。反應液加熱回流5小時。自然冷至室溫后，將反應液過 濾，得到亮黃色固體。收率，96% ;熔點：258-259°C NMR(400MHz，DMS0-d6) δ 13.04(dd， J = 13.0,4.6Hz，2H)，9.73(d，J = 13.0Hz，2H)，8.39(s，2H)，7.84(s，2H)，7.45(s，2H)， 3.75-3.66(m，2H)，3.27(d，J = 4.6Hz，6H)，1.93(s，6H)，1.43(t，J = 6.4Hz，12H);13C NMR(100MHz，DMS0-d6) δ 171. 47,163. 60,149. 58,146. 22,131. 07,126. 74,126. 13,119. 96， 116. 44,115. 81,103. 08,36. 84,26. 46,20. 34,20. 31,20. 17 ；HRMS(ESI)m/z calcd for C32H 37N206 [M+H]+545. 2646, found 545. 2645.
[0045] 實施例2 :棉酚脂肪胺席夫堿衍生物Ia-2-Ia-16, Ia-23,棉酚肟，腙類席夫堿衍生 物Ib-3-Ib-7的合成：通過重復實施例1的方法完成
[0046] 化合物Ia_2 :具體操作按操作步驟A進行。黃色固體；收率，96. 1 % ;熔點 240-241 1^4^^(40011^,0)(:13)5 13.38-13.35(111,211),9.64((1,1=12.7^,211), 8· 01 (s，2H)，7· 60(s，2H)，5· 57(s，2H)，3· 71-3. 75(m，2H)，3· 52-3. 43(m，4H)，2· 12(s，6H)， 1.69-L78(m，4H)，1.50-L55(m，12H)，L00(t，J = 7·2Ηζ，6Η) ;13C NMR(100MHz，CDC13) δ 172. 44,163. 03,148.91，147. 19,131. 70,128.89,127. 15,118. 16,115. 63,114.72， 103. 02,52. 50,27. 42,23. 91,20. 40,20. 34,20. 07,11. 14 ；HRMS (ESI) m/z calcd for C36H45N206[M+H] + 601. 3272, found 601.3271.
[0047] 化合物Ia_3 :具體操作按操作步驟A進行。亮黃色固體；收率，89.6% ;熔點 234-235 °C; 4匪1?(4001抱，〇)(：13)5 13.41-13.31(111，2!1)，9.64((1，了= 12·8Ηζ，2Η)， 8. 01 (s，2Η)，7. 60 (s，2Η)，5. 59 (s，2Η)，3. 74-3. 71 (m，2Η)，3. 49 (q，J = 6. 5Hz，4Η)，2. 11 (s， 6Η)，1· 72-1. 65(m，4H)，1· 56-1. 51 (m，12Η)，1· 47-1. 38(m，4H)，0· 94(t，J = 7· 3Ηζ，6Η); 13C 匪R(100MHz，CDC13) δ 172. 40, 162. 99, 148. 92, 147. 20, 131. 71，128. 88, 127. 15， 118. 16,115. 65,114. 72,103. 04,50. 56,32. 58,27. 43,20. 41，20. 35,20. 10,19. 78,13. 61 ; HRMS(ESI)m/z calcd for C3SH49N206[M+H]+629. 3585, found 629. 3586.
[0048] 化合物Ia_4 :具體操作按操作步驟A進行。亮黃色固體；收率，89.6% ;熔點 234-235 °C; 4匪1?(4001抱，〇)(：13)5 13.40-13.31(111，2!1)，9.63((1，了= 12·7Ηζ，2Η)， 8. 01 (s，2Η)，7. 59 (s，2Η)，5. 58 (s，2Η)，3. 77-3. 69 (m，2Η)，3. 48 (dd，J = 12. 4,6. 2Hz，4Η)， 2· 11 (s，6H)，1· 74-1. 65(m，4H)，1· 56-1. 51 (m，12Η)，1· 42-1. 27(m，12Η)，0· 90-0. 84(m， 6Η) ;13C NMR(100MHz，CDC13) δ 172. 39,162. 96,148. 93,147. 21，131. 70,128. 87,127. 13， 118. 15,115. 65,114. 72,103. 04,50. 90,31. 31，30. 58,27. 43,26. 26,22. 47,20. 41，20. 36， 20. 09,14. 00 ;HRMS(ESI)m/z calcd for C42H57N206[M+H]+ 685. 4211，found 685.4218.
[0049] 化合物Ia_5 :具體操作按操作步驟A進行。亮黃色固體；收率，80.3% ;熔點 159-160 °C ； 4 NMR(400MHz，CDC13) δ 13. 39-13. 31 (m，2H)，9· 63(d，J = 12. 8Hz，2H)， 8· 01 (s，2H)，7· 59 (s，2H)，5· 58 (s，2H)，3· 77-3. 69 (m，2H)，3· 47 (q，J = 6. 8Hz，4H)，2· 11 (s， 2H)，1. 73-1. 65 (m，4H)，1. 55-1. 51 (m，12H)，1. 40-1. 21 (m，36H)，0· 87 (t，J = 6. 8Hz，6H) ;13C NMR(100MHz，CDC13) δ 172. 39,162. 96,148. 92,147. 20,131. 69,128. 88,127. 13,118. 16， 115. 63,114. 72,103. 03,50. 92,31. 92,30. 62,29. 61，29. 55,29. 43,29. 34, 29. 16,27. 44， 26. 60,22. 70,20. 41,20. 36,20. 10,14. 14 ；HRMS(ESI)m/z calcd for C54H81N206 [M+H]+ 853. 6089, found 853. 6073.
[0050] 化合物Ia_6 :具體操作按操作步驟A進行。棕色固體；收率，92.3% ;熔點 182-183 Γ;1!!匪R(400MHz，CDC13) Sl3.40-13.35(m，2H)，9.71(d，J = 12·9Ηζ，2Η)， 8. 00(s，2H)，7· 60(s，2H)，5· 57(s，2H)，3· 70-3. 75(m，4H)，2· 12(s，6H)，1. 53(d，J = 5. 7Hz， 12Η)，1· 37(d，J = 6· 1Hz，12Η) ;13C NMR(100MHz，CDC13) δ 172. 21，160. 77,148. 87,147. 20， 131. 67,128. 89,127. 16,118. 17, 115. 63, 114. 78, 102. 89,52. 05, 27. 43,23. 39,20. 39， 20. 35,20. 09 ；HRMS (ESI)m/z calcd for C36H45N206[M+H]+ 601. 3272, found 601.3272.
[0051 ] 化合物Ia_7 :具體操作按操作步驟A進行；棕色固體；收率，96. 6 % ;熔點 214-216 Γ;1!! NMR(400MHz，CDCl3)5l3.48-13.36(br，2H)，9.70(d，J = 13·0Ηζ，2Η)， 8· 02 (s，2Η)，7· 59 (s，2Η)，5· 58 (s，2Η)，3· 71-3. 75 (m，2Η)，3· 32-3. 40 (m，2Η)，2· 12 (s， 6Η)，2· 01-2. 09(m，4H)，1· 81-1. 83(m，4H)，1· 49-1. 57(m，16Η)，1· 25-1. 40(m，8H) ;13C NMR(100MHz，CDC13) δ 172. 14,160. 88,148. 87,147. 23,131. 61，128. 87,128. 35,127. 09， 115. 61，114. 81，103. 01，59. 07,33. 61，27. 41，25. 09,24. 38,20. 40,20. 35,20. 08 ; HRMS(ESI)m/z calcd for C42H54N206[M+H]+ 681. 3898, found 681.3898.
[0052] 化合物Ia_8 :具體操作按操作步驟A進行；黃色固體；收率，71. 7 % ;熔點 269-271°C JH NMR(400MHz，CDC13) δ 13.65(d，J= 13.3Hz，2H)，9.81(d，J= 13·3Ηζ，2Η)， 8. 04 (s，2H)，7. 61 (s，2H)，5. 59 (s，2H)，3. 95-3. 56 (m，2H)，2. 12 (s，6H)，1. 56-1. 51 (m，12H)， 1. 44(s，18H) ;13C NMR(100MHz，CDC13) δ 171. 96,158. 91，148. 86,147. 29,131. 58,128. 89， 127. 03, 118. 17, 115. 60, 114. 91，102. 84, 54. 40,29. 80, 27. 44, 20. 41，20. 36,20. 13 ; HRMS(ESI)m/z calcd for C3SH49N206[M+H]+ 629. 3585, found 629. 3598.
[0053] 化合物Ia_9 :具體操作按操作步驟A進行。黃色固體；收率，74.2% ;熔點 256-258°C NMR(400MHz，CDC13) δ 13. 36-13. 18(m，2H)，9. 64(d，J = 5. 2Hz，2H)，7. 60(s， 2H)，5.93(ddd，J = 22.4，10.5,5.4Hz，2H)，5.56(s，2H)，5.36-5.26(m，4H)，4.11(d，J = 4.2Hz，4H)，3.79-3.69(m，2H)，2.11(s，6H)，1.56-1.50(m，12H) ;13C NMR(100MHz，CDC13) δ 172. 92, 163. 04, 148. 94, 147. 14, 132. 66, 131. 90, 129. 01，127. 45, 118. 47,118. 22， 115. 73,114. 62,103. 39, 52. 53, 27. 44,20. 38, 20. 33, 20. 08 ;HRMS (ESI) calcd for C36H39N206 [M-H] 595. 2814, found 595.2816.
[0054] 化合物Ia_10 :具體操作按操作步驟A進行。黃色固體；收率，71.0% ;熔點 240-242°C NMR(400MHz，CDC13) δ 13. 62-13. 48(m，2H)，9. 84(d，J = 5. 6Hz，2H)，7. 90(s， 2H)，7· 60(s，2H)，5· 60(s，2H)，4· 30(s，4H)，3· 77-3. 67(m，2H)，2· 48(s，2H)，2· 11 (s，6H)， 1. 55-1. 51 (m, 12H) ； 13C NMR(100MHz，CDC13) δ 173. 19,162. 23,149. 08,147. 01，132. 21， 129. 15, 127. 97, 118. 27,115. 91，114. 50, 103. 78,76. 45,75. 80,38. 89,27. 48,20. 35， 20.31,20.09 ；HRMS (ESI) calcd for C36H35N206 Μ] 591. 2501, found 591. 2515.
[0055] 化合物Ia_ll :具體操作按操作步驟A進行。收率，93. 3% ;熔點243-244°C NMR(400MHz，CDC13) δ 13. 66-13. 55(m，2H)，9· 72(d，J = 12. 4Hz，2H)，7· 95(s，2H)，7· 59(s， 2H)，7.28-7.38(m，10H)，5.56(s，2H)，4.67(d，J = 4.9Hz，4H)，3.77-3.67(m，2H)，2. ll(s， 6H)，1. 55-1. 50 (m，12H) ;13C 匪R(100MHz，CDC13) δ 173. 04, 162. 99, 148. 98, 147. 11， 136. 23,131. 97,129. 06,128. 24,127. 56,127. 36,118. 27,115. 76,114. 62,103. 43,54· 50， 27. 44,20· 36,20· 31，20· 09 ;HRMS(ESI)m/z calcd for C44H43N206[M-H] 695. 3127 ;found， 695. 3125.
[0056] 化合物Ia_12 :具體操作按操作步驟A進行。收率，71.2% ;熔點236-237°C ; 4匪1?(4001抱，〇)(：13)5 13.84-13.59(111，2!1)，9.77((1，了=12.4泡，2!1)，8.60((1，了 = 4.4Hz，2H)，7.96(s，2H)，7.69(t，J = 7.7Hz，2H)，7.59(s，2H)，7.30(d，J = 8·0Ηζ，2Η)， 7.25-7.20(m，2H)，5.60(s，2H)，4.79(d，J = 5.2Hz，4H)，3.76-3.68(m，2H)，2. ll(s，3H)， 1. 54-1. 51 (m，12H) ;13C 匪R(100MHz，CDC13) δ 173. 27,163. 26,155. 86,149. 95,149. 00， 147. 11，137. 16,136. 31，132. 01，127. 65,122. 96,121. 37,118. 33,115. 81，114. 62,103. 65， 55. 85,27. 43,20. 34,20. 29,20. 08 ；HRMS (ESI)m/z calcd for C42H43N406[M+H]+ 699.3177, found 699. 3168.
[0057] 化合物Ia_13 :具體操作按操作步驟A進行。收率，72. 3 % ;熔點273 °C ; 4匪1?(4001泡，〇)(：13)5 13.69-13.57(111，2!1)，9.72((1，了=12.1!^，2!1)，8.56(8,4!1)， 7. 87(s，2H)，7· 64(d，J = 7· 7Hz，2H)，7· 59(s，2H)，7· 30(dd，J = 7· 7,5· 0Hz，2H)，5· 67(s， 2H)，4· 67(d，J = 4· 9Ηζ，2Η)，3· 85-3. 64(m，2H)，2· 11 (s，6H)，1· 55-1. 48(m，12H) ;13C NMR(100MHz，CDC13) δ 173. 42,162. 84,149. 72,149. 03,148. 87,146. 96,135. 08,132. 23， 131. 93,129. 16,128. 01，123. 86,118. 33, 115. 98,114. 43,103. 73,51· 72,27· 45,20· 32， 20. 27,20. 08。
[0058] 化合物Ia_14 :具體操作按操作步驟Α進行；亮黃色固體；收率，92. 2 % ;熔點 260-262 °C ;蟲 NMR (400MHz，DMS0-d6) δ 13. 34-13. 23 (m，2H)，9. 74 (d，J = 12. 8Hz，2H)， 8. 43 (s，2H)，7. 82 (s，2H)，7. 44 (s，2H)，4. 06-4. 00 (m，2H)，3. 81-3. 74 (m，2H)，3. 72-3. 61 (m， 6H)，3. 55-3. 43 (m，2H)，2. 01-1. 91 (m，8H)，1. 85-1. 77 (m，4H)，1. 63-1. 51 (m，2H)， 1. 46-1. 40(m，12H) ;13C 匪R(100MHz，CDC13) δ 172. 80,163. 64,148. 98,147. 19,131. 81， 128. 94, 127. 25, 118. 13,115. 70, 114. 71，103. 29,77. 45,77. 42,68. 70,68. 68,54. 42， 28. 65,27. 41,25. 91,20. 39,20. 33,20. 09 ；HRMS(ESI)m/z calcd for C40H49N208 [M+H]+ 685. 3483, found 685.3489.
[0059] 化合物Ia_15 :具體操作按操作步驟A進行。收率，92.3% ;熔點229-231 °C ; 4 M1R(400 MHz，CD30D) δ 9. 90(s，2H)，7· 59(s，2H)，3· 76-3. 81 (m，6H)，3· 64-3. 69(m， 4H)，2.06(s，6H)，1.55-1.50(m，12H) ;13C NMR(100MHz，CDC13) δ172·63，163·61，148·83， 146. 96,131. 85,128. 86,127. 56,118. 07, 115. 70,114. 51，103. 28,61. 61，52. 61，27. 31， 20. 23,20·18，19· 93 ;HRMS(ESI)m/z calcd for C34H41N20s[M+H]+ 605.2858, found 605. 2856.
[0060] 化合物Ia_16 :具體操作按操作步驟A進行。收率，84.9% ;熔點249°C dec ; 4 MMR(400MHz，CDCl3)Sl3.47-13.35(s，2H)，9.65(d，J = 12.1Hz，2H)，7.94(s，2H)， 7.60(s，2H)，5.59(s，2H)，3.80-3.61(m，6H)，2.81(dd，J = 14·8,6·4Ηζ，4Η)，2· 12(s，6H)， 1. 55-1. 52(m，12H) ;13C 匪R(100MHz，CDC13) δ 173. 18,163. 07,149. 00,147. 10,132. 05， 129. 13, 127. 74, 118. 31，115. 82, 114. 57, 103. 37,53. 59,27. 46,25. 56,20. 36,20. 31， 20. 07 ；HRMS(ESI)m/z calcd for C34H41N206S2 [M+H]+ 637. 2401, found 637.2390.
[0061] 化合物Ia_23 :具體操作按操作步驟A進行。收率，69. 2% ;熔點258-260°C ; 4 MMR(400MHz，DMS0-d6)Sl3.23-13.14(m，2H)，9.76(d，J = 12.9Hz，2H)，9.23(s，2H)， 8.39(s，2H)，7.82(s，2H)，7.42(s，2H)，7.05(d，J = 8.4Hz，4H)，6.67(d，J = 8·4Ηζ， 4H)，3· 76-3. 65(m，6H)，2· 84(t，J = 7. 0Hz，4H)，1. 92(s，6H)，1. 47-1. 38(m，12H) ;13C NMR(100MHz，DMS0-d6) δ 171. 71，162. 29,155. 87,149. 74,146. 20,131. 11，129. 63,128. 03， 126. 77,126.33,120. 14,116. 40,115. 82,115.25,103. 13,51. 63,35. 40,26. 47,20.33， 20.29,20. 18 ；HRMS (ESI) calcd for C46H47N208[M-H] 755. 3338, found 755.3341.
[0062] 化合物Ib_3 :具體操作按操作步驟A進行。收率，93.6% ;熔點293-295 °C NMR (400MHz，DMS0-d6) δ 14· 71 (s，2H)，9· 55 (s，2H)，8· 42 (s，2H)，7· 89 (s，2H)，7· 52 (s，2H)， 6. 57(s，4H)，3· 80-3. 86(m，2H)，1. 94(s，6H)，1· 43-1. 47(m，12H) ;13C NMR(100MHz，DMS0-d6) δ 150. 80,150. 57,148.96,143.90,131.68,128. 11，124. 83,117. 64,115.43,115.41， 107. 47,26. 46,20. 71,20. 50. HRMS (ESI)m/z calcd for C32H37N208[M+H]+ 547. 2551, found 547. 2553.
[0063] 化合物Ib_4 :具體操作按操作步驟A進行。收率，84. 2% ;熔點249-251 °C NMR(400MHz，CDC13) δ 14. 55(s，2H)，9· 57(s，2H)，7· 66(s，2H)，7· 00(s，2H)，5· 66(s，2H)， 4. 53(s，2H)，3· 84(m，2H)，2· 10(s，6H)，1· 53-1. 56(m，12H)，1. 22(s，18H) ;13C NMR(100MHz， CDC13) δ 154. 03, 150. 24, 145. 32, 132. 33, 129. 41，126. 53, 117. 53, 116. 27, 114. 97， 114. 49, 105. 66,54. 42,31. 18,27. 77,20. 60,20. 56,20. 32 ；HRMS (ESI)m/z calcd for C38H51N406[M+H] + 659. 3803, found 659.3803.
[0064] 化合物Ib_5 :具體操作按操作步驟A進行。收率，92. 2% ;熔點253-254°C NMR(400MHz，CDC13) δ 14. 60(s，2H)，9· 67(s，2H)，7· 64(s，2H)，7· 30(s，2H)，5· 59(s，2H)， 3· 84-3. 77 (m，2H)，3· 02-2. 98 (m，8H)，2· 12 (s，6H)，1· 74-1. 68 (m，8H)，1· 55-1. 52 (m，12H)， 1.50-1.46(m，4H) ; 13C 匪R(100MHz，CDC13)S161.00，152.95，149.66，145.70，132.00， 129. 49, 126. 64, 117. 80,114. 76, 114. 61，104. 84, 55. 50,27. 35,25. 04, 23. 41，20. 54， 20. 49,20. 23 ；HRMS (ESI)m/z calcd for C40H51N406[M+H]+ 683. 3803, found 683.3795.
[0065] 化合物Ib_6 :具體操作按操作步驟A進行。收率，66. 7 % ;熔點192-193 °C ; 4 NMR(400MHz，CDC13) δ 13. 83(s，2H)，9· 64(s，2H)，7· 75(s，2H)，7· 29-7. 35 (m， 6H)，6· 90-7. 00(m，6H)，6. 60(s，2H)，5· 63(s，2H)，3· 85-4. 00 (m，2H)，2· 14(s，6H)， 1· 62-1. 55(m，12H) ;13C 匪R(75MHz，DMSO) δ 151. 08, 147. 35,145. 19, 144. 59,143. 69， 132. 49,129. 38,128. 87,126. 05,118. 94,118. 11，115.73,115.67,111.39,108. 63,26· 51， 20. 67,20. 55 ；HRMS (ESI)m/z calcd for C42H43N406[M+H]+699. 3177, found 699.3180.
[0066] 化合物Ib_7 :具體操作按操作步驟A進行。收率，97. 2 % ;熔點190-192 °C ; 4匪1?(4001泡，〇)(：13)5 13.08(8,2!1)，9.65(8,2!1)，7.76((1，了 = 7.8泡，4!1)，7.68(8， 2H)，7. 56 (s，2H)，7. 28 (d，J = 7. 8Hz，4H)，6. 55 (s，2H)，5. 51 (s，2H)，3. 81-3. 87 (m，2H)， 2· 39 (s，6H)，2. 05 (s，6H)，1.54-1. 50 (m，12H) ;HRMS (ESI) m/z calcd for C44H47N401(]S2 [M+H]+ 855. 2728, found 855.2728.
[0067] 實施例3 :棉酚-2-磺酸鈉乙胺席夫堿（Ia-18)的合成：
[0068]
[0069] 在100mL圓底瓶中，加入氫氧化鈉 0. 069g(l. 73mmol)，無水乙醇40mL， 牛磺酸0. 22g (1. 73mmol)，加熱回流lh，生成鈉鹽（pH值約為8)，再加入醋酸棉酚 0. 50g(0. 86mmol)，繼續加熱5h后，冷至室溫，抽濾，用異丙醇和甲醇重結晶，得到目標化合 物。收率，94.0%;熔點NMR(400MHz，DMS0-d 6) Sl3.07-12.95(m，2H)，10.03(d， J = 11.2Hz，2H)，8.51(s，2H)，7.28(s，2H)，3.78(d，J = 3.8Hz，4H)，3.72-3.62(m，2H)， 2. 82(t，J = 5. 5Hz，4H)，1. 95(s，6H)，1. 46-1. 41(m，12H).蟲 NMR(400MHz，CD30D) δ 9. 90(s， 2H)，7.56(s，2H)，3.99(t，J = 6.3Hz，4H)，3.82-3.74(m，2H)，3.18(t，J = 6.3Hz，4H)， 2. 05(s，6H)，1. 54-1. 50(m，12H). 13C 匪R(100MHz，DMS0-d6) δ 171. 33, 161. 82, 152. 46， 146. 34,131. 01，126. 79,126. 29,121. 87, 116. 34,114. 78,103. 88,50· 73,47· 48,26· 54， 20. 46,20· 37,20· 34. HRMS(ESI)m/z calcd for C34H39N2012S2[M-2Na+H] 731. 1950, found 731. 1927.
[0070] 實施例4 :棉酚脂肪胺席夫堿衍生物Ia-25-Ia-26的合成：通過重復實施例3的方 法完成
[0071] 化合物Ia_25 :具體操作按操作步驟B進行。收率，87.2% ;熔點> 300°C NMR (400MHz，DMS0-d6) δ 13. 01 (s，2H)，9. 78 (s，2H)，8. 47 (s，2H)，7. 34 (s，2H)，3. 87 (s，4H)， 3.72-3.63(m，2H)，1.93(s，6H)，1.48-1.37(m，12H) ;13C NMR(100MHz，DMS0-d6) δ171·33， 170. 48,161. 81，146. 76,131. 17,126. 74,126. 15,122. 07,117. 16,116. 04,103. 85,53· 96， 26. 97,20· 87 ;HRMS(ESI)m/z calcd for C34H33N2Na206[M-H] 675. 1936, found 675.1951.
[0072] 化合物Ia_26:具體操作按操作步驟A進行。收率，92. 3% ;熔點> 300°C ; 4 MMR(400MHz，DMS0-d6)Sl3.43-13.32(m，2H)，9.71(d，J = 12.6Hz，2H)，8.43(s，2H)， 7.41(s，2H)，4.19(d，J = 5·9Ηζ，4Η)，3.73-3. 64 (m，2H)，1.92 (s，6H)，1.46-1. 39 (m，12H); 13C 匪R(100MHz，DMS0-d6) δ 172. 30,162. 81，146. 22,143. 82,131. 26,126. 90,126. 64， 120. 28,116. 24,115. 79,103. 74,65. 61,26. 49,20. 31,20. 28,20. 21. HRMS(ESI)m/z calcd for C32H35N2012S2[M-2Na+H] 703. 1637, found 703. 1642.
[0073] 實施例5 :棉酚-2-氰基乙胺席夫堿（Ia_17)的合成：
[0074]
[0075] 在100mL圓底瓶中，加入氫氧化鈉0. 069g(l. 73mmol)，無水乙醇40mL，3-氨基丙腈 的鹽酸鹽0. 18g(l. 73mmol)，加熱回流lh，生成胺，再加入醋酸棉酸0. 50g(0. 86mmol)，繼續 加熱5h后，冷至室溫，抽濾，得亮黃色固體。收率，53. 1 %;熔點：231-2331^? NMR(400MHz， CDC13) δ 13. 49(s，2H)，9· 67(s，2H)，7· 78(s，2H)，7· 59(s，2H)，5· 66(s，2H)，3· 80-3. 66(m， 6H)，2.74(t，J = 6·5Ηζ，4Η)，2.11(s，6H)，1.54-1. 50(m，12H) ;13C NMR(100MHz，CDC13) δ 173. 82,162.79,149. 11，146. 85,132. 52,129. 33,128. 52,118. 42,116.56,116.09， 114. 30, 103. 98,46. 20,27. 49,20. 31,20. 27,20. 07 ；HRMS (ESI) calcd for C36H37N406[M -H] 621. 2705, found 621.2708.
[0076] 實施例6 :棉酚脂肪胺席夫堿衍生物Ia-17, Ia-19-Ia-22,棉酚甲醚肟席夫堿Ib-2 的合成：通過重復實施例5的方法完成
[0077] 化合物 Ia-17 :收率，53. 1% ;熔點 231-233Γ JH NMR(400MHz，CDC13) δ 13. 49(s， 2Η)，9· 67(s，2H)，7· 78(s，2H)，7· 59(s，2H)，5· 66(s，2H)，3· 80-3. 66(m，6H)，2· 74(t，J = 6· 5Hz，4H)，2· 11 (s，6H)，1· 54-1. 50(m，12H) ;13C 匪R(100MHz，CDC13) δ 173. 82,162. 79， 149. 11，146. 85,132. 52,129. 33,128. 52,118. 42,116. 56,116. 09,114.30,103.98,46.20， 27. 49,20. 31,20. 27,20. 07 ；HRMS (ESI) calcd for C36H37N406 [M-H] 621.2705, found 621. 2708.
[0078] 化合物 Ia-19 :收率，61. 0 % ;熔點 235-237 °C JH NMR(400MHz，CDC13) δ 13. 47-13. 37(m，2H)，9· 64(d，J = 12. 2Ηζ，2Η)，7· 89(s，2H)，7· 59(s，2H)，5· 61 (s，2H)， 3. 95(dd，J = 11. 8,6· 5Hz，4H)，3· 76-3. 66(m，2H)，3· 26(t，J = 6· 5Hz，4H)，2· 88(s，12H)， 2. 11 (s，6H)，1. 55-1. 50 (m，12H) ; 13C 匪R(100MHz，CDC13) δ 173. 51，162. 80, 149. 02， 146. 96,132. 25,129. 22,128. 09,118. 37, 115. 97,114. 40,103. 70,48· 57,45· 17,37· 28， 27. 45,20. 34,20. 29,20. 07 ；HRMS (ESI) calcd for C38H49N4〇i〇S2 [M-H] 785. 2896, found 785. 2873.
[0079] 化合物 Ia-20 :收率，66. 7 % ;熔點 250-252 °C JH NMR(400MHz，DMS0-d6) δ 13. 08-12. 98(m，2H)，9. 72(d，J = 12. 5Hz，2H)，8. 40(s，2H)，7. 88(s，2H)，7. 43(s，2H)， 7. 08(s，4H)，3. 91(dd，J = 11. 7,5· 8Hz，4H)，3. 69(dt，J = 13. 1，6· 7Hz，2H)，3. 43-3. 36(m， 4H)，1.93(s，6H)，1.45-1.41(m，12H) ;13C 匪R(100MHz，DMS0-d6)Sl72.71，162.75， 150. 02,146. 71，131. 74,127. 41，127. 10,121. 12,117. 08,116. 51，103. 78,55. 03,46. 02， 26. 97,20. 80,20. 77,20. 69 ；HRMS (ESI)m/z calcd for C34H41N4010S2[M-H] 729. 2270, found 729. 2227.
[0080] 化合物 Ia-21 :收率，86. 8 % ;熔點 234-236 °C JH NMR(400MHz，CDC13) δ 13. 54-13. 43(m，2H)，9. 66(d，J = 11. 4Hz，2H)，7. 82(s，2H)，7. 59(s，2H)，5. 63(s，2H)， 4.06-3.99(m，4H)，3.76-3.66(m，2H)，3.40(t，J = 6. lHz，4H)，2.96(s，6H)，2. ll(s，6H)， 1. 54-1. 49(m，12H) ;13C 匪R(100MHz，CDC13) δ 173. 71，162. 92,149. 07,146. 87,132. 48， 129. 28, 128. 49, 118. 42,116. 09, 114. 28, 103. 87,54. 83,44. 34,42. 52,27. 46,20. 30， 20.26,20.09 ；HRMS (ESI) calcd for [M-H] 727. 2365, fourd 727.2337.
[0081] 化合物 Ia-22 :收率，42. 6 % ;熔點 113-115 °C JH NMR(400MHz，CDC13) δ 13. 4卜13. 29(m，2H)，9. 62(d，J = 10. 5Hz，2H)，7. 96(s，2H)，7. 58(s，2H)，5. 60(s，2H)， 4. 17-4. 05 (m，8H)，3. 82-3. 65 (m，6H)，2. 23-2. 04 (m，10H)，1. 55-1. 50 (m，12H)，1. 31 (t，J = 7. 1Hz，12H) ;13C NMR(100MHz，CDC13) δ 173. 13,162. 57,148. 94,147. 05,131. 96,129. 09， 127. 59,118. 27,115. 80,114. 55,103. 30,62· 16,62· 10,45· 09,45· 06,28· 34,27· 44,26· 94， 20. 36,20. 31,20. 04,16. 44,16. 38 ；HRMS (ESI) calcd for C42H57N2012P2 [M-H] 843.3392, found 843. 3384.
[0082] 化合物 Ib-2 :收率，77. 1 % ;熔點 243-244°C JH NMR(400MHz，CDC13) δ 12. 42(s， 2H)，9. 81 (s，2H)，7. 72 (s，2H)，6. 46 (s，2H)，5. 54 (s，2H)，3. 97 (s，6H)，3. 93-3. 85 (m，2H)， 2. 11 (s，6H)，1. 56-1. 53 (m，12H) ;13C 匪R(100MHz，CDC13) δ 154. 21，150. 35, 147. 56， 143. 87,132. 84,130. 32,127. 68,117. 51，114. 67,114. 06,105. 88,62. 34,27. 41，20. 59， 20. 56,20. 35 ；HRMS(ESI)m/z calcd for C32H37N208[M+H]+ 577. 2544, found 577.2545.
[0083] 實施例7 :棉酚-肟席夫堿（Ib-1)的合成：
[0084]
[0085] 在100mL圓底瓶中，加入醋酸棉酸0. 50g(0. 86mmol)和40mL無水乙醇，全溶后 再加入鹽酸輕胺0. 18g(2. 59mmol)和乙酸鈉0. 28g(3. 45mmol)，室溫攪拌2h后，用旋轉 蒸發儀旋出大部分乙醇后，加入乙酸乙酯和水，分液，水相分別用20mL乙酸乙酯萃取兩 次后，飽和食鹽水萃取一次，無水硫酸鎂干燥，過濾，脫溶，得黃色固體。收率，97. 6 % ;熔 點：223-224 Γ; 4 NMR(400MHz，DMS0-d6)Sl2.54(s，2H)，11.27(s，2H)，9.84(s，2H)， 8. 71 (s，2H)，8. 08 (s，2H)，7. 57 (s，2H)，3. 88 (s，2H)，1. 93 (s，6H)，1. 48-1. 44 (m，12H) ;13C NMR(100MHz，DMS0-d6) δ 154. 72,151. 37,148. 02,144. 07,133. 06,129. 46,127. 41，118. 37， 116. 22,116. 00,106. 99,27. 05,21. 04,20. 96. HRMS(ESI)m/z calcd for C30H33N208[M+H]+ 549. 2231, found 549. 2219.
[0086] 實施例8 :棉酚酮和棉酚酮-苯胺席夫堿（1。-2)的合成：
[0087]
[0088] 50mL圓底燒瓶中加入醋酸棉酸2. 00g(3. 46mmol)，丙酮200mL，全溶后，冰水浴 下用恒壓滴液漏斗滴入7. 60g(13. 80mmol)硝酸鈰銨的20mL水溶液，滴完后，冰水浴下 繼續反應lh，用旋轉蒸發儀旋出大部分丙酮后，加入乙酸乙酯和水，分液，水相分別用 100mL乙酸乙酯萃取三次，合并有機相，水洗一次，飽和食鹽水萃取一次，無水硫酸鈉干燥， 抽濾，脫溶，得深褐色固體，柱層析，再用乙醇重結晶，得橙紅色固體〇.64g，收率33.9% ; 熔點 267-268 Γ;蟲匪1?(4001抱，0)(：13)313.03(8,2!1)，10.60(8,2!1)，6.58(8,2!1)， 4. 18-4. ll(m，2H)，2.06(s，6H)，1.49-1.43(m，12H) ;13C 匪R(100MHz，CDC13) δ 198.48， 186. 53,184. 41，152. 45,149. 38,147. 25,141. 55,138. 16,127. 65,127. 02,115. 94,28· 69， 19. 80,19. 67,14. 85 ；HRMS (ESI)m/z calcd for C30H2701〇[M+H]+547. 1599 ；found,547. 1607.
[0089] 于50mL圓底瓶中，加入棉酸酮（Ic_l) 0. 20g(0. 37mmol)和25mL無水乙醇，再 加入胺（0.73mmol)。反應液室溫攪拌4h后抽濾，用無水乙醇萃取，得到化合物1。-2,紫 黑色固體，收率：88%，熔點 233-234°C JH NMR(400MHz，CDC13) δ 10. 16(s，2H)，7.88(s， 2H)，7· 43-7. 44 (m，10H)，7· 35-7. 32 (m，2H)，3· 97-3. 82 (m，2H)，2· 03 (s，6H)，1· 50-1. 45 (m， 12H) ;13C NMR(100MHz，CDC13) δ 187. 32,185. 94,167. 77,159. 80,152. 47,145. 77,139. 15， 138. 26,134. 03,130. 09,128. 41，127. 28,125. 34,119. 96,108. 24,28· 66,20·04,19.94， 14.41 ；HRMS(ESI)m/z calcd for C42H37N208[M+H]+ 697. 2544, found 697.2531.
[0090] 實施例9 :棉酚酮-苯胺席夫堿衍生物（1。-3-1。-5)的合成；通過重復實施例8完 成
[0091] 化合物 Ic-3,收率：64%，熔點 268-270°C NMR(400MHz，CDC13) δ 15. 35(s，2H)， 10. 29(s，2H)，7· 66(d，J = 3· 2Hz，2H)，7· 24(d，J = 3· 2Hz，2H)，6· 83(s，2H)，4· 11-4. 04(m， 2H) ,2. 04(s,6H) , 1. 52-1. 46 (m, 12H) ；HRMS (ESI) m/z calcd for C42H37N208 [M+H]+ 711. 1518, found 711.1569.
[0092] 化合物 Ic-4,收率：96 % ;熔點 298-299 °C，4 NMR(400MHz，CDC13) δ 14. 90 (s， 2H)，9. 65 (s，2H)，8. 05 (s，2H)，3. 90-3. 81 (m，4H)，1. 99 (s，6H)，1. 47-1. 42 (m，24H) ;13C NMR(100MHz，CDC13) δ 186. 24,185. 14,168. 04,162. 94,152. 19,144. 61，137. 03,131. 70， 124. 82,124. 40,105. 11，52· 58,27· 45,22· 06,21· 98,19. 01，18. 91，13. 31 ;HRMS(ESI)m/z calcd for C36H39N208[Μ-Η] 627. 2712, found 625.2691.
[0093] 化合物 Ic-5,收率：95. 6 % ;熔點 190 °C 變黑分解；1H NMR(400MHz，CDC13) δ 11. 81 (s，2H)，9· 37(s，2H)，7· 48(s，2H)，6· 53(s，2H)，4· 13-4. 06(m，2H)，2· 01 (s，6H)， 1. 49-1. 42(m, 12H) ；HRMS (ESI) m/z calcd for C30H29N2010 [M+H]+ 577. 1817 ；found, 577. 1804.
[0094] 實施例10 :阿樸棉酚（Id_l)及其衍生物（Id-2-Id-3)的合成：
[0095]
[0096] 于50mL三口瓶中加入醋酸棉酸1. 00g(l. 73mmol)，40%的氫氧化鈉水溶液10mL， 氮氣保護下，90°C避光反應5h，反應液冷至室溫，倒入100mL冰水中，再加入7mL濃硫酸，灰 色固體析出，抽濾，水洗，得灰白色固體0. 69g。化合物Id-1 :收率86. 3% ;熔點：220°C逐 漸變黑，分解；1H NMR (400MHz，CDC13) δ 7. 61 (s，2H)，7. 48 (s，2H)，5. 94 (s，2H)，5. 67 (s，2H)， 5· 19 (s，2H)，3.93-3. 83 (m，2H)，2. 12 (s，6H)，1.58-1. 52 (m，12Η) ;HRMS (ESI) m/z calcd for C28H3106 [M+H]+463. 2115, found 463. 2113.
[0097] 50mL圓底燒瓶中加入阿樸棉酸（Id-1)0. 46g(l. OOmmol)，5mL P比啶，1. 5mL乙酸 酐，80°C反應1. 5h，冷至室溫，倒入50mL水中，析出固體，抽濾，水洗，得灰色固體，乙酸乙 酯和石油醚重結晶，得化合物Id_2, 土黃色固體0. 39g ;收率54. 9 % ;熔點282-284°C 5? NMR(400MHz，CDC13) δ 7. 99(s，2H)，7· 45(s，2H)，3· 87-3. 79(m，2H)，2· 40(s，6H)，2· 32(s， 6Η)，2· 19(s，6H)，1· 99(s，6H)，1· 49(d，J = 6· 2Hz，12Η) ;13C NMR(100MHz，CDC13) δ 169. 06， 168. 69,168. 31，144. 90,141. 18,135. 82,131. 09,126. 89,124. 44,122. 87,122.78,122.67， 113. 68, 27. 52, 21. 66, 20. 90, 20. 74, 20. 63, 20. 56。
[0098] lOOmL三口瓶中加入阿樸棉酚（Id-1)0. 40g(0. 87mmol)，20mL丙酮，溶解后再加入 硫酸二甲酯2. 73g(21. 60mmol)，碳酸鉀2. 99g(21. 60mmol)，氬氣保護下，加熱回流反應24h 后，冷卻，加入二氯甲烷和水，分液，水相用二氯甲烷萃取三次，合并有機相，水洗，飽和食鹽 水萃取一次，無水硫酸鎂干燥，抽濾，脫溶，柱層析后，乙酸乙酯重結晶，得化合物I d-3,白色 固體 0· 48g ;收率 66. 0 %，熔點 264-265 Γ ; 4 NMR (400MHz，CDC13) δ 7. 83 (s，2H)，7. 43 (s， 2Η)，3· 99-3. 93 (m，14Η)，3· 57 (s，6Η)，2· 20 (s，6Η)，1· 58-1. 55 (m，12Η)。
[0099] 實施例11 :6,6' -二甲氧基棉酚（Id-4)的合成：
[0100]
[0101] 于250mL圓底瓶中，加入醋酸棉酸0. 5g(0. 864mmol)，無水乙醇60mL，氮氣保護下， 用恒壓滴液漏斗滴加硫酸二甲酯10mL(0. 105mol)，加完后，反應液攪拌0. 5h。再向反應液 中滴入Κ0Η的甲醇溶液（4mol/L)，滴加過程中控制反應液的pH值在9以下。反應完成時，反 應液的pH值接近9,加入30mL氯仿，攪拌后，過濾，濾液分別用水和飽和食鹽水萃取，脫溶， 柱層析后，甲醇和水重結晶，得六甲基棉酚，白色固體0. 47g ;收率78. 3% ;熔點133-135Γ ; 4 匪R(400MHz，CDC13) δ 7. 50-7. 44(m，2H)，7· 07-6. 89 (m，2H)，4· 15-4. 10(m，6H)， 3· 91-3. 80 (m，8H)，3· 57-3. 52 (m，6H)，2· 35-2. 26 (m，6H)，1· 55-1. 51 (m，12H) ;HRMS (ESI)m/ zcalcd for C36H42Na08[M+Na]+ 625. 2772, found 625.2776.
[0102] 于50mL圓底燒瓶中加入六甲基棉酸0. 52g(0. 86mmol)，冰醋酸30mL，水浴溫熱全 溶后，用恒壓滴液漏斗滴入含3滴濃硫酸的6mL冰醋酸，水浴加熱（50-60°C )反應7h后，TLC 檢測反應完全，加入水20mL，析出固體，抽濾，得化合物Id-4 ;綠色固體0. 46g(0. 76mmol); 收率 88. 4%;熔點 185-1871^? NMR(400MHz，CDC13) δ 14. 62(s，2H)，11. 16(s，2H)，7· 83(s， 2H)，5· 79(s，2H)，4· 00(s，6H)，3· 92-3. 90(m，2H)，2· 16(s，6H)，2· 08(s，3H)，1· 57-1. 54(m， 12H) ; 13C NMR(100MHz，CDC13) δ 199. 25,176. 35,161. 06,150. 11，147. 55,144. 58,133. 13， 129. 36,119. 09,117. 33,116. 97,113. 25,60. 97,21. 71,20. 61,20. 30.
[0103] 實施例12 :8,8' -二氰基棉酚衍生物（Id-5-Id-7)的合成：
[0104]
[0105] 50mL圓底燒瓶中加入原料Ib-1 0. 40g(0. 73mmol)，乙酸酐5mL，室溫攪拌5h，TLC 檢測反應完全，再向反應體系中加入乙酸鈉 0. 40g(4. 88mmol)，室溫攪拌2h，慢慢加熱回 流0. 5h后，冷卻，加入30mL冰水，攪拌，再加入乙酸乙酯，分液，水相用乙酸乙酯萃取三次， 合并有機相，水洗，飽和食鹽水萃取，無水硫酸鈉干燥抽濾，脫溶，柱層析，二氯甲烷和甲醇 重結晶，得化合物I d-6,白色固體0. 36g ;收率64. 3% ;熔點284-286°C NMR(400MHz， CDC13) δ 8. 11 (s，2H)，3· 92-3. 82(m，2H)，2· 43(s，6H)，2· 42(s，6H)，2· 25(s，6H)，2· 03(s， 6H), 1. 53-1. 48(m, 12H) ；HRMS (ESI) m/z calcd for C34H32N208 [M+NHj+ 614. 2497, found 614. 2487.
[0106] 50mL圓底燒瓶中加入原料Id_6 0. 50g(0. 65mmol)，甲醇5mL，0. 50g碳酸鉀的lmL 水溶液，加熱回流〇.5h，冷卻后加入稀鹽酸調節至酸性后，析出固體，抽濾得粗品，用甲醇 和水重結晶，得化合物1廠7，白色固體0.318(0.52臟〇1)，收率80.0%;熔點293-295°(：; 4 NMR (400MHz，CDC13) δ 8. 11 (s，2H)，3. 92-3. 82 (m，2H)，2. 43 (s，6H)，2. 42 (s，6H)，2. 25 (s， 6H)，2.03(s，6H)，1.53-1.48(m，12H);HRMS(ESI)m/z calcd for C42H44N3012[M+NH4] + 782. 2920, found 782.2928.
[0107] 50mL圓底燒瓶中加入原料Id_7 0. 31g(0. 52mmol)，丙酮20mL，碳酸鉀 0. 42g(5. 20mmol)，室溫攪拌下加入硫酸二甲酯0. 66g(5. 20mmol)，TLC檢測直至原料反應 完全，旋出丙酮，加入水和二氯甲烷，分液，水相用二氯甲烷萃取兩次，合并有機相，飽和氯 化鈉水洗，無水硫酸鎂干燥，抽濾，脫溶，柱層析得化合物I d_5 ;白色固體0. 32g (0. 49_〇1); 收率 94.2% ;熔點：281-282Γ JH NMR(400MHz，CDC13) S8.02(s，2H)，4. 10(s，6H)，3.96(s， 8H)，2.21(s，6H)，1.98(s，6H)，1.54(t，J = 7· 1Ηz，12Η) ;13C NMR(100MHz，CDC13) δ 170. 17， 159. 49,150. 62,143. 35,142. 55,135. 97,130. 61，128. 43,123. 40,122. 16,115. 93,97. 89， 61. 69,61. 13,27. 72,21. 91,21. 89,20. 80,20. 19 ；HRMS(ESI)m/z calcd for C38H44N3〇8[M+ NH4]+670. 3123, found 670. 3121.
[0108] 實施例13 :聯萘并異噁唑（Ie-1)的合成：
[0109]
[0110] 于 250mL 圓底燒瓶中加入 DDQ1. 24g (5. 47mmol)，三苯基勝 1. 43g (5. 47mmol)， 二氯甲燒lOOmL，全溶后，再加入原料Ib-1 1. 00g(l. 82mmol)，室溫攪拌10h，加入硅膠， 旋干，柱層析（PE : EA = 6 : 1)得化合物Ie-1 ;白色固體0.88g(1.72mm〇l);收率： 94. 6 % ;熔點 245 °C 開始顏色加深，后分解；1H NMR(400MHz，DMS0-d6) δ 10. 28 (s，2H)， 9· 37(s，2H)，8· 84(s，2H)，7· 74(s，2H)，4· 07-3. 94(m，2H)，2· 06(s，6H)，1· 57-1. 52(m，12Η); 13C 匪R(100MHz，DMS0-d6) δ 154. 14,151. 10,148. 48, 138. 59,135. 30,131. 90,128. 31， 117. 52,115. 93,113. 79, 111. 80,20. 91,20. 81 ；HRMS(ESI)m/z calcd for C30H29N206[M+H]+ 513. 2020, found 513.2026.
[0111] 實施例14 :抗煙草花葉病毒（Tobacco mosaic virus，TMV)活性的測定，測定程序 如下：
[0112] 1、病毒提純及濃度測定：
[0113] 病毒提純及濃度測定參照南開大學元素所生測室編制煙草花葉病毒S0P規范執 行。病毒粗提液經2次聚乙二醇離心處理后，測定濃度，4°C冷藏備用。
[0114] 2、化合物溶液配制：
[0115] 稱量后，原藥加入DMF溶解，制得1 X ΙΟ5 μ g/mL母液，后用含1%。吐溫80水溶液稀 釋至所需濃度；病毒唑制劑直接兌水稀釋。
[0116] 3、離體作用：
[0117] 摩擦接種珊西煙適齡葉片，用流水沖洗，病毒濃度10 μ g/mL。收干后剪下，沿葉中 脈對剖，左右半葉分別浸于1%。吐溫水及藥劑中，30min后取出，于適宜光照溫度下保濕培 養，每3片葉為1次重復，重復3次。3d后記錄病斑數，計算防效。
[0118] 4、活體保護作用：
[0119] 選長勢均勻一致的3-5葉期珊西煙，全株噴霧施藥，每處理3次重復，并設1%。吐溫 80水溶液對照。24h后，葉面撒布金剛砂（500目），用毛筆蘸取病毒液，在全葉面沿支脈方 向輕擦2次，葉片下方用手掌支撐，病毒濃度10 μ g/mL，接種后用流水沖洗。3d后記錄病 斑數，計算防效。
[0120] 5、活體治療作用：
[0121] 選長勢均勻一致的3-5葉期珊西煙，用毛筆全葉接種病毒，病毒濃度為10 μ g/mL， 接種后用流水沖洗。葉面收干后，全株噴霧施藥，每處理3次重復，并設1%。吐溫80水溶液 對照。3d后記錄病斑數，計算防效。
[0122] 6、活體鈍化作用：
[0123] 選長勢均勻一致的3-5葉期珊西煙，將藥劑與等體積的病毒汁液混合鈍化30min 后，摩擦接種，病毒濃度20 μ g/mL，接種后即用流水沖洗，重復3次，設1%。吐溫80水溶液對 照。3d后數病斑數，計算結果。
[0124] 抑制率（％ ) = [(對照枯斑數-處理枯斑數）/對照枯斑數]X 100 %
[0125] 表1部分棉酸衍生物的抗煙草花葉病毒（Tobacco mosaic virus，TMV)活性測試 結果
[0126]


[0129] 通過表1中數據可以看出，絕大部分棉酚衍生物都表現出很好的抗煙草花葉病毒 活體活性。其中化合物 Ia-l〇, Ia-17, Ia-18, Ia-20, Ia-22, Ia-23, Ia-26, Id-1，Id-4, Id-7, Ie-1 活性明顯優于商品化品種病毒唑。特別是Ia-18, Ia-26和Id-7在100 μ g/mL濃度下抗煙 草花葉病毒活性與商品化品種寧南霉素在100 μ g/mL濃度下的活性相當；在活體保護模式 下，化合物Ib_4, Ib_7的抗煙草花葉病毒活性與寧南霉素活性相當，具備極大的開發價值。
[0130] 實施例15 :殺真菌活性的測定，測定程序如下：
[0131] 離體殺菌測試，菌體生長速率測定法（平皿法）：
[0132] 將一定量藥劑溶解在適量丙酮內，然后用含有200 μ g/mL乳化劑水溶液稀釋至所 需濃度，然后各吸取lmL藥液注入培養皿內，再分別加入9mL培養基，搖勻后制成50 μ g/mL 的含藥平板，以添加 lmL滅菌水的平板做空白對照。用直徑4mm的打孔器沿菌絲外緣切取 菌盤，移至含藥平板上。每處理重復三次。將培養皿放在24±1°C恒溫培養箱內培養。48 小時后調查各處理菌盤擴展直徑，求平均值，與空白對照比較計算相對抑菌率。
[013??
[0134] 表2部分棉酚衍生物的殺菌活性測試結果
[0135]
[0136]
[0137] 從表2中可以看出幾乎所有化合物表現出離體殺菌活性，整體上來看，對小麥赤 霉，辣椒疫霉，油菜菌核、花生褐斑和蘋果輪紋的活性優于其他菌種，對馬鈴薯晚疫、玉米小 斑和西瓜炭疽的活性較差。
[0138] 實施例16 :殺粘蟲、棉鈴蟲和玉米螟活性的測定，測定程序如下：
[0139] 棉鈴蟲的實驗方法：飼料混藥法，從配置好的溶液中移取3mL加入約27g的剛配置 好的飼料中，從而得到稀釋十倍的所需濃度。藥劑混勻后均勻地倒入干凈的24孔板中，晾 涼后接入24頭二齡棉鈴蟲，觀察3 _4天后檢查結果。
[0140] 粘蟲的實驗方法：浸葉法，配置后所需濃度后，把直徑約為5-6cm的葉片浸入藥 液中5-6秒，取出，放在吸水紙上晾干，放在指定的培養皿中，接入10頭3齡幼蟲，放入 27 ±1°C的養蟲室中觀察3-4天后檢查結果。
[0141] 玉米螟的實驗方法：浸葉法，配置后所需濃度后，把直徑約為5-6cm的葉片浸入 藥液中5-6秒，取出，放在吸水紙上晾干，放在指定的培養皿中，接入10頭3齡幼蟲，放入 27 ±1°C的養蟲室中觀察3-4天后檢查結果。
[0142] 表3部分棉酚衍生物的殺粘蟲、棉鈴蟲和玉米螟活性測試結果
[0143]
[0144] 從表3中可見，所有棉酚衍生物對粘蟲、棉鈴蟲和玉米螟均表現出一定活性。尤其 是化合物I a_9對粘蟲、棉鈴蟲和玉米螟均表現出較好的活性。
[0145] 實施例17 :殺蚊幼蟲活性的測定，測定程序如下：
[0146] 蚊幼蟲的實驗方法：尖音庫蚊淡色亞種，室內飼養的正常群體。稱取供試化合物 約5mg于盤尼西林藥瓶中，加5mL丙酮（或適宜溶劑），振蕩溶解，即為lOOOppm母液。移取 0. 5mL母液，加入盛有89. 9mL水的100mL燒杯中，選取10頭4齡初蚊子幼蟲，連同10mL飼 養液一并倒入燒杯中，其藥液的濃度即為5ppm。放入標準處理室內，24h檢查結果。以含有 0. 5mL試驗溶劑的水溶液為空白對照。
[0147] 表4部分棉酚衍生物的殺蚊幼蟲活性測試結果
[0148]
[0149] 從表4中可見，所有棉酚衍生物對尖音庫蚊的幼蟲表現出活性，其中化合物I a_13 在lmg/kg下仍表現出100%的致死率，化合物L-1在0. 5mg/kg下仍表現出100%的致死 率。〇
[0150] 實施例18 :除草活性的測定，測定程序如下：
[0151] 盆栽法：在直徑8cm的塑料小杯中放入一定量的土，加入一些清水，播種后覆蓋一 定厚度的土壤，于花房中培養，幼苗出土前以塑料覆蓋。每天加一定量的清水以保持正常 生長。測試試材：油菜、反枝莧、稗草和馬唐。處理19天后調查結果，測定地上部鮮重，以鮮 重抑制百分數來表示藥效。
[0152] 表5部分棉酚衍生物的除草活性測試結果
[0153]
[0154] 從表5中可見，所測化合物在兩種處理模式下對四種雜草不表現出或表現出很弱 的除草活性，可以說明該類化合物無植物藥害。
[0155] 實施例19 :抗癌活性的測定，測定程序如下：
[0156] 篩選方法：磺酰羅丹明B(sulforhodamine B，SRB)蛋白染色法和 CCK-8(cell-counting kit_8)法
[0157] 作用時間：72h
[0158] 表6部分棉酚衍生物對人肺腺癌A-549,人肝癌BEL-7402和人白血病HL-60的體 外抗腫瘤作用
[0159]
[0160]
[0161] 從表6中可見，部分化合物表現出了抗癌活性，尤其是化合物I a-15, Ia-17, Ia-19， Ia-21，Ia-22, Ib-1，1。-5, Id-1和Id-4表現出與母體化合物相當或更高的活性水平。
[0162] 實施例1-19以及表1-6中編號所對應的化學結構如下：

【主權項】
1. 棉酚衍生物，其特征在于它具有如下通式（I)所示結構：式中R1-R1獨立代表氧，羥基，烷氧基或酰氧基。R5代表氫原子；醛基基團；氰基基團和 各種直鏈烷基，支鏈烷基，3-8碳環烷基，含不飽和鍵的烷基，含雜原子基團的環烷基，含羥 基、巰基、氨基、甲氧基、硝基、三氟甲基、酯基、氰基、砜、亞砜、磷酸酯、磺酸酯基、酰胺基、磺 酰胺基、磺酸鹽、羧酸鹽官能團的取代烷基，帶有各種給電子基、吸電子基取代的芳香基，包 括單個或多個取代基的芳基的醛亞胺基團。2. 根據權利要求1所述的棉酚衍生物，其特征在于它可以通過方法一制備（Scheme 1) :醋酸棉酚與伯胺、肟、肼或腙發生縮合反應，3. 根據權利要求1所述的棉酚衍生物，其特征在于它可以通過方法二制備（Scheme 2) :伯胺、肟、肼或腙首先與氫氧化鈉發生反應，接著再與醋酸棉酚發生縮合反應，4. 根據權利要求1所述的棉酚衍生物，其特征在于它可以通過方法三制備（Scheme 3) :伯胺、肟、肼或腙的鹽酸鹽首先與氫氧化鈉發生反應，接著再與醋酸棉酚發生縮合反應，5. 根據權利要求1所述的棉酚衍生物，其特征在于它可以通過方法四制備（Scheme :醋酸棉酚與伯胺、肟、肼或腙的鹽酸鹽在乙酸鈉存在下發生縮合反應：10. 根據權利要求1所述的棉酚衍生物，其特征在于它可以通過方法九制備（Scheme 9):棉酚肟席夫堿通過氧化可以得到萘并異惡唑結構的化合物，11. 根據權利要求1所述的棉酚衍生物，其特征在于優選的通式I所示的化合物是棉 酸-稀丙胺席夫堿（Ia _9)，棉酸-炔丙胺席夫堿（Ia-IO)，棉酸_3-啦啶甲胺席夫堿（Ia_13)， 棉酚-2-羥基乙胺席夫堿（I a_15)，棉酚-2-氰基乙胺席夫堿（Ia-17)，棉酚-2-磺酸鈉乙胺 席夫堿（I a_18)，棉酸-2-二甲基磺酰胺-乙胺席夫堿（Ia_19)，棉酸-2-磺酰胺-乙胺席夫 堿（I a_20)，棉酸-2-甲砜-乙胺席夫堿（Ia_21)，棉酸-2-磷酸乙酯-乙胺席夫堿（I a_22)， 棉酚-2-對羥基苯基-乙胺席夫堿（Ia_23)，棉酚-2-磺酸鈉甲胺席夫堿（I a-26)，棉酚-肟 席夫堿（Ib-I)，棉酸-肼席夫堿（〗b _4)，棉酸-4-甲基苯磺酰肼席夫堿（Ib_7)，棉酸酮月虧 (1。-5)，阿樸棉酚（1廠1)，6,6'-二甲氧基棉酚（1,-4)，1，1'-二乙酰氧基多羥基雙萘腈 (I d-7)，1，1'，6,6' -四羥基聯萘并異噁唑12. 按照權利要求1所述的棉酚衍生物在防治植物病毒方面的應用，其特征在于它 們的抗植物病毒活性，能很好地抑制煙草花葉病毒、水稻病毒、辣椒病毒、番茄病毒、甘薯 病毒、馬鈴薯病毒和瓜類病毒及玉米矮花葉病毒等，可有效防治煙草、水稻、辣椒、番茄、瓜 菜、糧食、蔬菜、豆類等多種作物的病毒病，尤其適合于防治煙草花葉病；尤其化合物I a_l〇， Ia-17, Ia-18, Ia-20, Ia-22, Ia-23, Ia-26, Ib-4, Ib-7, Id-1，Id-4, Id-7, Ie-I 具有特別優異的 抗植物病毒活性。13. 按照權利要求1所述的棉酚衍生物在殺菌方面的應用，其特征在于化合物對14種 病原菌表現出殺菌活性。14. 按照權利要求1所述的棉酚衍生物在殺蟲方面的應用，其特征在于化合物對粘蟲、 棉鈴蟲、玉米螟和尖音庫蚊均表現出活性，尤其是化合物I a-9對粘蟲、棉鈴蟲和玉米螟均表 現出很好的活性，化合物Ia_13和If 1對殺尖音庫蚊具有特別優異的活性。15. 按照權利要求1所述的棉酚衍生物在抗癌方面的應用，其特征在于部分化合物對 人肺腺癌A-549,人肝癌BEL-7402和人白血病HL-60表現出活性，尤其化合物I a-15, Ia-17， Ia-19, Ia-21，Ia-22, Ia-27, 1。-5, Id-I和Id-4表現出與棉酚相當或更高的活性水平。
【文檔編號】C07C323/25GK105884634SQ201510005794
【公開日】2016年8月24日
【申請日】2015年1月5日
【發明人】汪清民, 李玲, 劉玉秀, 王茲穩, 李永強
【申請人】南開大學