毛栲利素衍生物的制備方法及其抗菌活性的新用圖
【專利摘要】本發明涉及天然藥物及藥物化學領域，具體涉及一系列毛栲利素衍生物。所述的毛栲利素衍生物及其藥學上可接受的鹽具有如下的結構通式：其中，R為含有1?16個碳原子的烷基，含有1?16個碳原子的取代烷基（其中取代基為鹵素、含有5?12個碳原子的芳基、鹵素取代含有5?12個碳原子的芳基、含有1?3個N、O或S原子的含有5?12個碳原子的雜環芳基），3?8個碳原子的環烷基，含有5?12個碳原子的芳香環或鹵代芳香環、5?12個碳原子芳雜環或鹵代芳雜環，所述的芳雜環中包含1?3個N、O或S的雜原子。本發明的毛栲利素衍生物具有很好的抗菌作用，可以用于進一步制備抗菌藥物。
【專利說明】
毛栲利素衍生物的制備方法及其抗菌活性的新用途
技術領域
[0001] 本發明涉及天然藥物及藥物化學領域，具體涉及一系列毛栲利素衍生物。本發明 公開了這些化合物的制備方法及抗菌活性。
【背景技術】
[0002] 毛栲利素是冬凌草的主要活性成分之一，其結構復雜，分子中含有多個手性中心。 早在上世紀六、七十年代，毛栲利素就與冬凌草甲素一起被人們發現。而后，對冬凌草甲素 及其衍生物的研究非常多，而關于毛栲利素的報道則極為稀少。并且對其生物活性研究主 要集中在抗腫瘤方向，其他相關領域幾乎沒有報道。
[0003] 本發明設計并合成了一系列毛栲利素的衍生物，并測試了所合成衍生物在抗菌方 面的生物活性。

【發明內容】

[0004] 發明要解決的技術問題是尋找抗菌活性好的毛栲利素衍生物及其藥學上可接受 的鹽，并進一步提供一種藥物組合物。
[0005] 為解決上述技術問題，本發明提供如下技術方案：
[0006] 本發明所述的毛栲利素衍生物及其藥學上可接受的鹽具有如下的結構通式：
[0008] 其中，R為含有1-16個碳原子的烷基，含有1-16個碳原子的取代烷基(其中取代基 為鹵素、含有5-12個碳原子的芳基、鹵素取代含有5-12個碳原子的芳基、含有1-3個N、0或S 原子的含有5-12個碳原子的雜環芳基），3-8個碳原子的環烷基，含有5-12個碳原子的芳香 環或鹵代芳香環、5-12個碳原子芳雜環或鹵代芳雜環，所述的芳雜環中包含1-3個N、0或S的 雜原子。
[0009] 優選地，R為含有1-16個碳原子的烷基，含有1-16個碳原子的取代烷基(其中取代 基為鹵素、含有5-12個碳原子的芳基、鹵素取代含有5-12個碳原子的芳基、含有1-3個N、0或 S原子的含有5-12個碳原子的雜環芳基），3-8個碳原子的環烷基，含有6個碳原子的芳香環 或鹵代芳香環、5-12個碳原子芳雜環或鹵代芳雜環，所述的芳雜環中包含1-3個N原子。 [0010] 更優選地，R為環戊基、環己基、正庚基、正十五烷基、4-三氟甲基苯基、4-氟苯基、 3_氣苯基、2_氣苯基、2，3，4，5_四氣苯基、2_( 4_氣苯基)-乙烯基、1H-吲噪_3_甲基或2_卩奎琳 基。
[0011]本發明還具體公開了結構如下所示的毛栲利素衍生物及其藥學上可接受的鹽：
[0012]
[0013] 所涉及的化合物名稱為：
[0014] ent-la-〇-乙酰基-60，70-二羥基-140-0-環戊酰基-15-氧代-7，20_氧橋-16-貝殼 杉稀(5a)
[0015] ent-la-〇-乙酰基-60，70-二羥基-140-0-環己酰基-15-氧代-7，20_氧橋-16-貝殼 杉烯(5b)
[0016] ent-la-〇-乙酰基-60，70-二羥基-140-0-正辛酰基-15-氧代-7，20_氧橋-16-貝殼 杉稀(5c)
[0017] ent-la-〇-乙酰基-60，70-二羥基-140-0-正十六酰基-15-氧代-7，20_氧橋-16-貝 殼杉烯(5d)
[0018] ent-la-〇-乙酰基-60，70-二羥基-1你-0-(4_三氟甲基苯甲酰基)-15_氧代-7，20-氧橋-16-貝殼杉稀(5e)
[0019] ent-la-0-乙酰基-60，70-二羥基-140-〇-(4-氟苯甲酰基)-15_氧代-7，20-氧橋-16-貝殼杉烯(5f)
[0020] ent-la-〇-乙酰基-60，70-二羥基-140-〇_(3-氟苯甲酰基）_15-氧代-7，20-氧橋- 16-貝殼杉烯(5g)
[0021] ent-la-0-乙酰基-60，70-二羥基-140-〇-(2-氟苯甲酰基)_15-氧代-7，20-氧橋-16-貝殼杉烯(5h)
[0022] ent-la-0-乙酰基-60，70-二羥基-1你-0-( 2，3，4，5-四氟苯甲酰基）-15_ 氧代-7， 20-氧橋-16-貝殼杉烯(5i)
[0023] ent-la-0-乙酰基-60,70-二羥基-140-〇_(4-氟肉桂酰基)-15_ 氧代-7,20-氧橋-16-貝殼杉烯(5j)
[0024] ent-la-0-乙酰基-60，70-二羥基-1你-〇-(3-111-吲哚乙酰基）-15-氧代-7,2〇-氧 橋-16-貝殼杉烯(5k)
[0025] ent-la-0-乙酰基-60，70-二羥基-140-O-(2-喹啉甲酰基)-15-氧代-7,2O-氧橋-l6-貝殼杉烯(51)
[0026] 本發明的衍生物可用下列方法制備得到：
[0028] 其中，其中，R為含有1-16個碳原子的烷基，含有1-16個碳原子的取代烷基(其中取 代基為鹵素、含有5-12個碳原子的芳基、鹵素取代含有5-12個碳原子的芳基、含有1-3個N、0 或S原子的含有5-12個碳原子的雜環芳基），3-8個碳原子的環烷基，含有5-12個碳原子的芳 香環或鹵代芳香環、5-12個碳原子芳雜環或鹵代芳雜環，所述的芳雜環中包含1-3個N、0或S 的雜原子。
[0029] 優選地，R為含有1-16個碳原子的烷基，含有1-16個碳原子的取代烷基(其中取代 基為鹵素、含有5-12個碳原子的芳基、鹵素取代含有5-12個碳原子的芳基、含有1-3個N、0或 S原子的含有5-12個碳原子的雜環芳基），3-8個碳原子的環烷基，含有6個碳原子的芳香環 或鹵代芳香環、5-12個碳原子芳雜環或鹵代芳雜環，所述的芳雜環中包含1-3個N原子。
[0030] 更優選地，R為環戊基、環己基、正庚基、正十五烷基、4-三氟甲基苯基、4-氟苯基、 3_氣苯基、2_氣苯基、2，3，4，5_四氣苯基、2_( 4_氣苯基)-乙烯基、1H-吲噪_3_甲基或2_卩奎琳 基。
[0031] 由冬凌草甲素（1)出發，經過7,14-位丙酮叉保護(2)，1_位乙酰化(3)，再脫丙酮叉 保護，得到1-0-乙酰基冬凌草甲素即毛栲利素(4)，粗產物不用經過柱層析可直接用于下一 步衍生化反應。將毛栲利素(4)與不同的酸在DMAP、EDCI作用下，反應生成毛栲利素衍生物 5a~l 〇
[0032] 所述的酸為:環戊基甲酸、環己基甲酸、正辛酸、正十六酸、4-三氟甲基苯甲酸、4- 氟苯甲酸、3-氟苯甲酸、2-氟苯甲酸、2,3，4,5-四氟苯甲酸、4-氟肉桂酸、1H-吲哚乙酸或2- 喹啉甲酸。
[0033]藥理試驗證明，本發明的毛栲利素衍生物具有很好的抗菌作用，可以用于進一步 制備抗菌藥物。
【具體實施方式】：
[0034] 實施例1
[0035] ent-la-0-乙酰基-60，70-二羥基-140-0-環戊酰基-15-氧代-7，20_氧橋-16-貝殼 杉稀(5a)
[0036] 將100mg冬凌草甲素1 (0.27mmol)溶于3ml無水丙酮中，加入0.4ml的2，2-二甲氧基 丙烷和催化量的對甲基苯磺酸，在氮氣保護條件下，回流反應約lh，反應液冷卻至室溫后， 加入10ml飽和NaHC0 3溶液，用二氯甲烷萃取三次，每次10ml，合并有機相，用飽和食鹽水洗 兩次，無水硫酸鈉干燥，過濾、濃縮，硅膠柱層析(石油醚:丙酮=3:1 )，得2。將80mg化合物2 (0.20mmol)溶于約10ml無水二氯甲燒中，加入0.3ml乙酸酐和催化量的DMAP，室溫條件下攪 拌反應lh，TLC監測反應，待反應完全，停止反應。用飽和食鹽水洗，分液，有機相用無水硫酸 鈉干燥，過濾、濃縮，得粗品3直接用于下一步反應。將80mg化合物3 (0.2mmo 1)溶解于15ml四 氫呋喃中，加入15ml的10 %鹽酸水溶液，室溫攪拌lh。蒸除四氫呋喃，用二氯甲燒萃取三次， 每次約10ml，合并有機相，飽和食鹽水洗有機相兩次，無水硫酸鈉干燥，過濾、濃縮，硅膠柱 層析(石油醚:丙酮=2:1)，得白色固體毛栲利素4。將72mg 4(0.2mmol)溶于10ml無水二氯 甲烷中，加入相應的酸（0 ? 3mmol)、EDCI (93mg，0 ? 6mmol)、催化量的DMAP，室溫攪拌6-48h〇 TLC監測反應，待反應完全或不繼續進行時，停止反應。水洗后分液，有機相用飽和食鹽水 洗，再用無水硫酸鈉干燥、過濾、濃縮，硅膠柱層析(二氯甲烷：甲醇= 500:1至100:1)，得到 目標化合物5。白色粉末狀固體，產率31 % :mp ? 196-198°C ; IR(KBr)umax 3365，2954，2869， 1723,1647,1246,1169,950,933,912,820,640cm-S 1!! NMR(CDC13,300MHz)，S(ppm):6.14 (1H，s，17-CH2)，6.13(lH，d，J=10.3Hz，6-OH)，5.75(lH，s，14-CH)，5.49(1H，s，17-CH2)， 4.63(lH,m,l-CH),4.46(lH,s,7-〇H),4.26,4.19(each lH,dd,Ja=Jb=10.4Hz,2〇-CH2), 3.81(lH,m,6-CH),3.17(lH,d,J = 9.5Hz,13-CH)；MS ESI m/z:503.2[M+H]+；HR-MS(ESI ,M+ NH4)m/z :calcd for C28H42NO8： 520.2905,found 520.2913〇
[0037] 實施例2
[0038] ent-la-0-乙酰基-60，70-二羥基-140-0-環己酰基-15-氧代-7,20-氧橋-16-貝殼 杉烯(5b)
[0039] 無色油狀物，產率41% :IR(KBr)uM 3362,2924,2851，1733，1646，1452，1133， 1079,1062,950 JISJSOcm-1;1!!匪 R(CDC13,300MHz)，S(ppm) :6.21(lH，d，J= 10.3Hz ,6-OH)，6.15(1H，s，17-CH2)，5.76(1H，s，14-CH)，5.48(1H，s，17-CH2)，4.63(lH，m，卜CH)，4.51 (lH，s，7-OH)，4.26,4.19(each lH，dd，JA=Jb= 10.4Hz，20-CH2)，3.81(lH，m，6-CH)，3.17 (lH，d，J = 9.5Hz，13-CH);MS ESI m/z:517.4[M+H] + ;HR-MS(ESI，M+NH4)m/z:calcd for C29H44NO8:534 ? 3061，found 534 ? 3057。
[0040] 實施例3
[0041 ] ent-la-〇-乙酰基-60，70-二羥基-140-0-正辛酰基-15-氧代-7,20-氧橋-16-貝殼 杉稀(5c)
[0042] 無色油狀物，產率26 % :IR(KBr)uM 3381,2925,1854,1739,1653,1461,1079， 1063,910,764,750cm-S1!! NMR(CDCl3,300MHz)，S(ppm):6.23(lH，d，J = 9.9Hz，6-OH)，6.15 (1H，s，17-CH2)，5.80(lH，s，14-CH)，5.50(1H，s，17-CH2)，4.43(lH，s，l-OH)，4.63,4.19 (each lH，dd，jA=jB= 10.2Hz，20-CH2)，3.83( lH，m，6-CH)，3.19(lH，d，J = 9.6Hz，13-CH); MS ESI m/z:533.3[M+H] + ；HR-MS(ESI,M+NH4)m/z:calcd for C3〇H48N〇8: 550.3374, found 550.3368。
[0043] 實施例4
[0044] ent-la-0-乙酰基-60，70-二羥基-140-0-正十六酰基-15-氧代-7,20-氧橋-16-貝 殼杉烯(5d)
[0045] 無色油狀物，產率39 % : IR(KBr)uM 3373，2920，2850，1738，1645，1463，1079， 1063,951，912,767,759,743cm-1;1HNMR(CDCl3,300MHz)，S(pp m):6.31(lH，d，J = 9.9Hz，6-OH)，6.01(lH，s，17-CH2)，5.79(lH，s，14-CH)，5.50(lH，s，17-CH2)，4.63(lH，m，l-OH)，4.27， 4.19(eachlH，dd，jA=jB=10.5Hz，20-CH2)，3.81(lH，m，6-CH)，3.18(lH，d，J = 9.6Hz，13-CH);MS ESI m/z: 645.4[M+H]+;HR-MS(ESI，M+NH4)m/z:calcd for C38H64N08:662.4626， found 662.4637。
[0046] 實施例5
[0047] ent-la-0-乙酰基-60，70-二羥基-140-〇_(4-三氟甲基苯甲酰基)-15_氧代-7，20-氧橋-16-貝殼杉稀(5e)
[0048] 白色粉末狀固體，產率27 % :mp.56-60°C ;IR(KBr)uM 3377,2922,2852,1742， 1641,1065,1017,964,950,773,703,632,608cm-1 匪R(CDC13,300MHz)，S(ppm):8.07 (2H，m，Ar-H)，7.71(2H，m，Ar-H)，6.24(1H，s，17-CH2)，6.16(1H，s，14-CH)，6.09(lH，d，J= 11.1Hz,6-OH),5.54(1H,s,17-CH2),4.80(lH,s,14-CH),4.68(lH,m,l-CH),4.38,4.23 (each lH,dd,Ja=Jb= 10.5Hz,2O-CH2),3.77(lH,m,6-CH),3.28(lH,d,J= 10.2Hz, 13-CH)； MS ESI m/z:579.1[M+H]+，601.1[M+Na] + ;HR-MS(ESI，M+NH4)m/z:calcd for C30H37F3NO8: 596.2466,found 596.2471。
[0049] 實施例6
[0050] ent-la-〇-乙酰基-60，70-二羥基-140-〇_(4-氟苯甲酰基)-15_氧代-7，20-氧橋- 16-貝殼杉烯(5f)
[0051 ]白色粉末狀固體，產率29% :mp.90-92°C ;IR(KBr)umax 3357,2952,2360,2341， 1715,1646,1121，1062,963,950,912,817cm-S1!! NMR(CDC13，300MHz)，S(ppm):7.96(2H，m， Ar-H), 7.07(2H,t,J= 10.5Hz, Ar-H) ,6.20( 1H, s, 17-CH2) ,6.17( lH,d ,J= 11.0Hz , 6-〇H), 6.07(lH,s,14-CH),5.53(lH,s,17-CH2),4.65(lH,m,l-CH),4.33,4.19(each lH,dd,Ja=Jb = 10.5Hz,20-CH2),4.09(lH,s,7-OH),3.77(lH,m,6-CH),3.27(lH,d ,J=10.0Hz,13-CH)； MS ESI m/z:529.2[M+H] + ,551.2[M+Na] + ,567.2[M+K] + ；HR-MS(ESI,M+NH4)m/z:calcd for C29H37FNO8:546.2498, found 546.2503 〇 [0052] 實施例7
[0053] ent-la-〇-乙酰基-60，70-二羥基-140-〇_(3-氟苯甲酰基)-15_氧代-7，20-氧橋- 16-貝殼杉烯(5g)
[0054] 白色粉末狀固體，產率35% :mp.l42-144°C;IR(KBr)umax 3388,2954,2360，1715， 1645,1098,1062,950,912,813,753cm-S1!!匪R(CDC13,300MHz)，S(pp m) :7.71(lH，m，Ar-H),7.63(2H,d,J=8.7Hz,Ar-H),7.38(lH,m,Ar-H),7.22(lH,m,Ar-H),6.21(lH,s,17-CH2)，6.14(lH，d，J=10.8Hz，6-OH)，6.09(lH，s，14-CH)，5.54(lH，s，17-CH2)，4.66(lH，mJ-CH)，4.34,4.21(eachlH，dd，jA=jB=10.8Hz，20-CH2)，3.89(lH，s，7-OH)，3.77(lH，m，6-CH)，3.28(lH，d，J=10.0Hz，13-CH);MS ESI m/z:529.2[M+H]+;HR-MS(ESI，M+NH4)m/z: calcd for C29H37FNO8:546.2498,found 546.2498。
[0055] 實施例8
[0056] ent-la-〇-乙酰基-60，70-二羥基-140-〇_(2-氟苯甲酰基)_15-氧代-7，20-氧橋- 16-貝殼杉烯(5h)
[0057] 白色粉末狀固體，產率31 % :mp.l86-188°C;IR(KBr)umax 3567,3381,2953,1716， 1644,1173,1084,1062,951,911,758cm-1 NMR(CDCl3,300MHz)，S(ppm):7.91(lH，m，Ar-H)，7.54(lH，m，Ar-H)，7.11(2H，m，Ar-H)，6.18(lH，s，17-CH2)，6.14(lH，s，6-OH)，6.04(lH， s,14-CH),5.50(lH,s,17-CH2),4.67(lH,m,l-CH),4.52(lH,s,7-OH),4.33,4.22(each 1H, dd,Ja=Jb= 10.8Hz,2O-CH2) ,3.81 (lH,m,6-CH),3.37(lH,d,J = 9.6Hz,13-CH)；MS ESI m/ z:529.2[M+H] + ;HR-MS(ESI，M+NH4)m/z:calcd for C29H37FNO8:546.2498,found 546.2490。
[0058] 實施例9
[0059] ent-la-0-乙酰基-60，70-二羥基-140-〇_( 2，3，4，5-四氟苯甲酰基）-15_ 氧代-7， 20-氧橋-16-貝殼杉烯(5i)
[0060] 白色粉末狀固體，產率 10% :mp.218-22(TC;IR(KBr)Umax 3367,2925,1739,1646， 1172,1098,1037,771,699cm-1 JH NMR(CDC13,300MHz)，S(ppm):7.61(lH，m，Ar-H)，6.21 (1H，s，17-CH2)，6.13(lH，s，14-CH)，6.04(lH，d，J = ll. lHz，6-OH)，5.56(1H，s，17-CH2)， 4.69(lH，m，卜CH)，4.34,4.21 (each lH，dd，JA=jB = 10.5Hz，20-CH2)，3.85(lH，s，7-OH)， 3.70(lH，m，6-CH)，3.56(2H，s，-CH2_)，3.25(lH，d，J=9.6Hz，13-CH);MS ESI m/z:583.2[M +H] + ;HR-MS(ESI，M+NH4)m/z:calcd for C29H34F4N08:600.2215，found 600.2217。
[0061 ] 實施例10
[0062] ent-la-〇-乙酰基-60，70-二羥基-140-〇_(4-氟肉桂酰基）-15_ 氧代-7,20_ 氧橋- 16-貝殼杉烯(5j)
[0063] 白色粉末狀固體，產率32% :11^.140-142。(：；11?(詘〇~狀 3547,3380,2954，1716， 1161，1062,984,951，833cm-S1!! NMR(CDCl3,300MHz)，S(ppm):7.59(lH，d，J = 9.0Hz，-C0CH = )，7.49(2H，m，Ar-H)，7.07(2H，t，J = 8.2Hz，Ar-H)，6.27(lH，d，J= 15.9Hz，-CH=)，6.18 (1H，s，17-CH2)，6.14(lH，d，J=10.5Hz，6-OH)，5.94(lH，s，14-CH)，5.52(1H，s，17-CH2)， 4.66(lH，m，卜CH)，4.31,4.21 (each lH，dd，JA=jB = 10.5Hz，20-CH2)，3.81 (lH，m，6-CH)， 3.26(lH，d，J = 9.6Hz，13-CH);MS ESI m/z:555.2[M+H] + ;HR-MS(ESI，M+NH4)m/z:calcd for C31H39FNO8:572 ? 2654，found 572 ? 2661 〇
[0064] 實施例11
[0065] ent-la-0-乙酰基-60，70-二羥基-1你 -〇-(3-111-吲哚乙酰基）-15-氧代-7,2〇-氧 橋-16-貝殼杉烯(5k)
[0066] 白色粉末狀固體，產率39% :mp.l29-131°C;IR(KBr)Umax 3384,2924,2853,1716， 1643,1174,1062,951,912,742cm-S1!! NMR(CDC13,300MHz)，S(ppm):8.12(lH，s，NH) ,7.46 (lH,dJ = 7.8Hz,Ar-H),7.32(lH,d,J = 8.1Hz,Ar-H),7.15(2H,m,Ar-H),7.06(lH,s,Ar-H),5.93(lH,s,17-CH2),5.76(lH,s,14-CH),5.21(lH,s,17-CH2),4.60,4.22(each lH,dd, Ja=Jb=10.2Hz，20-CH2)，4.09(lH，s，l-OH)，3.83(2H，s，CH2)，3.77(lH，m，6-CH)，3.12(lH, d，J=10.0Hz，13-CH) ;MS ESI m/z: 564.2[M+H] + , 562.3 [M-H] - ;HR-MS(ESI，M+NH4)m/z: calcd for C32H41N2O8:581.2857,found 581.2864。
[0067] 實施例12
[0068] ent-la-0-乙酰基-60，70-二羥基-140-O-(2-喹啉甲酰基）-15-氧代-7,2O-氧橋-l6-貝殼杉烯(51)
[0069] 淡黃色粉末狀固體，產率39% :mp.l28-13(TC ;IR(KBr)umax 3472,3124,2922， 2848,1738,1642,1131，951 JTTcm-1;1!!匪R(CDC13,300MHz)，S(ppm) :8.31(2H，d，J = 8.2Hz,Ar-H),8.26(2H,dJ = 8.6Hz,Ar-H),7.75(2H,m,Ar-H),6.41(lH,d,J = 9.3Hz,6-OH),6.15(lH,s,17-CH2),5.92(lH,s,14-CH),5.49(lH,s,17-CH2),4.70(lH,m,l-H),4.29, 4.21 (each 1H, dd ,Ja=Jb= 10.2Hz , 2〇-CH2), 3.93( lH,m,6-CH), 3.58( lH,d ,J = 9.3Hz , 13-CH)；MS ESI m/z:562.2[M+H] + ；HR-MS(ESI,M+NH4)m/z:calcd for C32H39N2O8:579.2701, found 579.2696〇
[0070] 實施例13:
[0071] 下面是本發明部分化合物的藥理實驗結果：
[0072] 實驗設備與試劑
[0073]儀器超凈工作臺（蘇凈集團安泰公司）
[0074] 滅菌鍋（日本株式會社平山制作所）
[0075] 恒溫培養箱（Thermo electron Corporation)
[0076] 恒溫培養震蕩器(上海智城分析儀器制造有限公司）
[0077] 磁力攪拌器(北京欣維爾）
[0078]試劑均購置于禹王和萊博試劑公司
[0079] 菌株枯草芽抱桿菌Bacillus subtilis(CMCC 63501 )，金黃色
[0080] 葡萄球菌Staphylococcus aureus(ATCC 29213)
[0081 ]實驗方法
[0082]體外抑菌活性實驗方法
[0083]分別配制枯草芽孢桿菌和金黃色葡萄球菌的菌懸液，首先菌種活化傳代培養至F2 代，用滅菌蒸餾水和培養基稀釋菌懸液分別至IX 107CFU/mL，備用。氯霉素用作陽性對照 藥，將待測化合物和陽性對照藥均配置成lmg/mL濃度，無菌條件下，將不同濃度藥物及菌懸 液依次加入96孔板中，同時設立陽性對照組和溶媒空白對照組，之后置37°C培養箱中培養 18-24h，觀察有無菌落生長，以未見細菌生長的最低藥物濃度為最低抑菌濃度(MIC)。
[0084]實驗結果
[0085] 表1實施例對2種菌株抑制活性的MIC值(μg/ml)
【主權項】
1. 通式(I)所示的毛拷利素衍生物及其藥學上可接受的鹽：其中，R為含有1-16個碳原子的烷基或取代烷基，3-8個碳原子的環烷基，含有5-12個碳 原子的芳香環或面代芳香環、5-12個碳原子芳雜環或面代芳雜環，所述的芳雜環中包含1-3 個N、0、或S的雜原子，所述取代基為面素、含有5-12個碳原子的芳基、面素取代含有5-12個 碳原子的芳基、含有1-3個N、0或S原子的含有5-12個碳原子的雜環芳基。2. 權利要求1所述的毛拷利素衍生物及其藥學上可接受的鹽： R為含有1-16個碳原子的烷基或取代烷基，3-8個碳原子的環烷基，含有6個碳原子的芳 香環或面代芳香環、5-12個碳原子芳雜環或面代芳雜環，所述的芳雜環中包含1-3個N原子， 所述取代基為面素、含有5-12個碳原子的芳基、面素取代含有5-12個碳原子的芳基、含有1- 3個N、0或S原子的含有5-12個碳原子的雜環芳基。3. 權利要求1或2所述的毛拷利素衍生物及其藥學上可接受的鹽，其中R為環戊基、環己 基、正庚基、正十五烷基、4-Ξ氣甲基苯基、4-氣苯基、3-氣苯基、2-氣苯基、2，3，4，5-四氣苯 基、2-(4-氣苯基)-乙締基、1H-嗎隙-3-甲基或2-哇嘟基。4. 權利要求1-3任何一項所述的毛拷利素衍生物及其藥學上可接受的鹽，選自：5. -種藥物組合物，含有治療有效量的權利要求1-4任何一項所述的的衍生物及其藥 學上可接受的鹽和藥學上可接受的載體。6. -種藥物制劑，包含權利要求1-4任何一項所述的衍生物及其藥學上可接受的鹽或 權利要求5所述的藥物組合物。7. 權利要求1-4任何一項所述的衍生物及其藥學上可接受的鹽在制備抗菌藥物中的應 用。8. 權利要求5所述的藥物組合物在制備抗菌藥物中的應用。9. 權利要求6所述的藥物制劑在制備抗菌藥物中的應用。10. 如權利要求7-9任何一項所述的應用，其特征在于，所述抗菌藥物中的菌為枯草芽 抱桿菌或金黃色葡萄球菌。
【文檔編號】C07D405/12GK105968072SQ201610330460
【公開日】2016年9月28日
【申請日】2016年5月18日
【發明人】李達翃, 徐進宜, 華會明, 徐盛濤, 李占林
【申請人】沈陽藥科大學