一種高區域與高立體選擇性合成(Z)-α/β-氟代烯酰胺的方法
【技術領域】
[0001] 本發明設及官能團化烘類化合物的高區域與高立體選擇性加成，具體設及到多種 烘酷胺類化合物的高區域與高立體選擇性加成。 技術背景
[0002] 由于氣原子的一些特殊性質，與非氣原子取代的類似物相比，能顯著改變與其相 鄰基團的酸性，能增強結合蛋白質的能力，具有親油脂性和次代謝穩定性等。因而使得含氣 化化合物在藥學，農用化學，材料科學領域受到了廣泛的關注。2010年的權威數據顯示，市 場上多達30-40%的農用化學品和20%的藥物制劑含有氣原子。發展高效實用引入氣原子 的方法也成為科學研究的熱點。然而，由于氣原子具有最強的電負性W及能與氨原子形成 較強的氨鍵，使得碳氣鍵的形成面臨具大的挑戰（Angew. Chem. Int.Ed. 2013,52,8214-8264.)O
[0003] 締控和烘控類化合物是有機合成中常用的反應中間體，由它們衍生的諸多官能團 化反應日益被人們開發和應用，通過締控和烘控的選擇性氣化反應引入氣原子對于有機合 成和藥物化學具有重要的意義。
[0004] 烘酷胺由于同時具有高的反應活性和穩定性，已被廣泛用于合成各種含氮有機化 合物的原料，主要有烘酷胺分子中烘鍵的加成、環加成、環異構化和金屬催化的偶聯反應 等。氣代締控是酷胺的電子等排體，而氣代締酷胺是脈的電子等排體，因此發展高效并且具 有普適性的烘酷胺的氨氣化反應具有重要意義[(曰)4叫郎.化6111.111*.6(1.2010,49,2840-2859;(b)Chem.Rev.2010,110,5064-5106.]。
[0005] 在2007年，SadigM課題組(式1-1)在烘控的氨氣上取得了重大進展，通過采用卡 賓金配合物催化活化烘鍵，用=氨氣酸=乙胺作為氣源，實現了烘鍵的反式氨氣化 (J.Am.Chem.Soc.2007,129,7736-7737)。
[0006]
[0007]式1-1卡賓金催化烘控的反式氨氣化
[000引盡管Sadi曲i課題組在烘控的反式氨氣化獲得了巨大的成功，由于反應未能實現 高的區域選擇性和只能實現內烘氨氣化而令人遺憾。2009年，Miller課題組通過在烘鍵周 圍引入導向官能團來控制反應的區域選擇性(式1-2)(0巧丄ett. 2009,11,4318-4321)。
[00091
[0010] 式1-2官能團導向的烘鍵反式氨氣化
[0011] 相比于苯甲氧幾基的導向，=氯乙氧幾基獲得了更好的區域選擇性。Miller在 SadigM的方法上引入導向官能團，雖然提高了區域選擇性，但是減小了底物的范圍，增加 了反應步驟。2015年，Nolan合成了新的卡賓金氨氣酸鹽配合物來催化烘控，WS氨氣酸S 乙胺為氣源，只需四氣棚酸錠作為添加劑便可完成對一般烘控的反式氨氣化，改進了之前 需要大量添加劑的缺陷（式 1 -3)(ChemCatChem. 2015，7，240-244.)。
[0012]
[0013] 式1-3金催化的添加劑減少的氨氣化反應
[0014] 然而，Nolan的方法對于大部分的不對稱烘控化合物未能實現高的區域選擇性，W 及未能展現對末端烘控的適用性，所W尋求一種應用范圍更為廣泛且適用的烘控類的氨氣 化反應具有很大的挑戰和意義。Hammond(式1-4)和其合作者們通過采用新的憐配體，用金 催化，同時設計了酸性更弱且與金屬作用更小的DMPU/HF做為氣源，實現了烘控的高選擇性 氨氣化反應。值得注意的是，通過添加硫酸氨鐘，可W實現烘控的連續兩次氨氣化，合成同 碳二氣甲基類化合物(J. Am. Chem. Soc. 2014,136,14381-14384.)。
[0015]
[0016] 式1-4金催化的內烘和端烘的氨氣化反應
[0017] 在2012年，jiang課題組(式1-5)報道了缺電子的烘控的氨氣化，更為重要的是該 方法可W-鍋法使得端烘先生成烘漠，之后用氣化銀作為氣源實現反式氨氣加成，得到順 式漠氣化產物(Adv. Synth. Ca化 1.2012，354，2683-2688.)。
[001 引
[0019] 式1-5缺電子烘控的氨氣化反應
[0020] 由于烘酷胺良好的穩定性和高反應活性，引起了大量的化學工作者的興趣，用于 合成大量有用的含氮類化合物。同時又由于氣原子的特殊性質，對烘酷胺的氣化具有重要 意義。在2012年，TMbaudeau考慮到烘酷胺在強酸條件下易于異構化生成聯締亞胺活性中 間體的獨特性質，通過用無水的氨氣酸作為溶劑和氣源，在-78°C條件下，實現了烘酷胺a位 置氣化的順式氨氣化。在2015年，其用酸性較無水氨氣酸弱的化晚氨氣酸來替換，使得反應 溫度控制在-l〇°C，便可實現同樣的高選擇性（式1-6) [ (a)^em.Commun.2012,48,5196-5198; (b)J.Org.Qiem. 2015，80，3397-；3410.]。
[0021]
[0022] 式1-6烘酷胺的順式氨氣化
[0023] 在2015年，zhu?課題組用超化學計量的氣化銀作為活化烘酷胺和氣源實現了 a位 置氣化的高的區域和立體選擇性的反式氨氣化，得到(Z)-I-氣締基壞酷胺類化合物(式1-7)(Tetrahe化on Lett.2014,55,6240-6242.)。
[0024]
[0025] 式1-7烘基橫酷胺的反式氨氣化
[0026] 綜上所述，至今的烘控或官能團化的烘控的催化反式氨氣化都是W金催化實現， 由于金的昂貴和稀少，采用豐富便宜的金屬替換催化具有重要意義。而采用銅或銀催化實 現烘酷胺的高選擇性反式氨氣化還未被報道。
[0027] 從而，本發明分別用一價銀或銅為催化劑，=氨氣酸=乙胺為氣源對烘酷胺的反 式氨氣化高效的制備(z)-a/e-氣代締酷胺類化合物，反應條件溫和，具有較好的官能團容 忍性，環境友好，適于工業化生產。

【發明內容】

[0028] 本發明的目的：提供一種高區域與高立體選擇性合成（Z)-a/e-氣代締酷胺的方 法。
[0029] 本發明的思想是在空氣氣氛下，采用一價銅或銀催化，通過=氨氣酸=乙胺對烘 酷胺的反式加成，得到一系列(z)-a/e-氣代締酷胺類化合物。
[0030] 其反應式如下：
[0031]
[0032] 本發明在空氣氣氛下，向反應管中加入烘胺類化合物（I當量，物質的量為單位）， 一價銅或銀催化劑(0.05~0.1當量），=氨氣酸=乙胺（1~3當量），溶劑，充分攬拌，在50-80°C下反應3-85h，反應結束后，飽和氯化錠水溶液澤滅反應，乙酸乙醋萃取，飽和氯化鋼水 溶液洗涂，無水硫酸鋼干燥，真空濃縮，通過硅膠柱柱層析或者重結晶方法分離得到相應的 (Z) -a/e-氣代締基酷胺類化合物。
[0033] 太發巧所活巧的烘胺類化合物通式如下：
[0034]

[0035] 其中，R為H，碳原子數為1至12的烷基，碳原子數為6至12的芳香基，NFG為
, 其中，1?1、護、護、於分別為碳原子數為1至6的烷基或碳原子數為6至8的 9 芳基，R5為H，碳原子數6至8的芳基，X為C出，畑或0，n為1或2。
[0036] 本發明所使用的一價銅催化劑為=(=苯基麟)氯化亞銅、=(=苯基麟)雙=氣甲 壞酷亞胺銅、=(=苯基麟)氣化亞銅或=(=苯基麟)=氣橫酸亞銅的其中之一；一價銀為 醋酸銀、=氣橫酸銀、硝酸銀和雙=氣甲橫酷亞胺銀。
[0037] 本發明的方法具有催化活性高，化學、立體與區域選擇性高，官能團容忍度好，操 作簡單，產品易于分離及環境污染小的優點，適合于工業化生產。
【具體實施方式】
[0038] 下面通過具體的實例對本發明做詳細的說明。
[0039] 實施例（1) 3- [ (Z) -2-氣-2-苯乙締基]嗯挫嘟-2-酬(Z-2a)的合成
[0040] 向反應管中加入3-苯乙烘基-2-嗯挫燒酬（56. Img，0.3mmo 1)和S (S苯基麟)氣化 亞銅（26.7mg，0.03mmol)，然后向反應管中加入苯（3.0血）和化3N?3HF(50.9mg，0.3mmol)， 反應于70°C攬拌反應8小時，TLC檢測反應結束。之后，冷卻室溫，加入此0( 10 . OmL)澤滅反 應，用乙酸乙醋（20mL X 3)萃取，合并有機相，加入飽和食鹽水（15mL)洗涂，無水硫酸鋼干 燥，過濾，濾液減壓濃縮，粗產品經核磁確定e-氣代締酷胺與Q-氣代締酷胺的摩爾比為98; 2,最后對其進行重結晶（乙酸乙醋:正己燒)提純得到白色固體Z-2a(55.4mg，產率:87%)。 [0041 ] 實施例(2) 3- [ (Z) -2-氣-2-苯乙締基]嗯挫嘟-2-酬(Z-2a)的合成
[0042] 向反應管中加入3-苯乙烘基-2-嗯挫燒酬（56. Omg，0.3mmo 1)和S (S苯基麟)氣化 亞銅（26.1mg，0.03mmol)，然后向反應管中加入二氯乙燒（3.0mL)和Et3N?3HF(50.9mg， 0.3mmol)，反應于70°C攬拌反應15小時，TLC檢測反應結束。之后，冷卻室溫，加入出0 (10.OmL)澤滅反應，用乙酸乙醋（20mLX3)萃取，合并有機相，加入飽和食鹽水（15mL)洗涂， 無水硫酸鋼干燥，過濾，濾液減壓濃縮，粗產品經核磁確定e-氣代締酷胺與Q-氣代締酷胺的 摩爾比為98:2,最后對其進行重結晶（乙酸乙醋：正己燒)提純得到白色固體Z-2a(49.7mg， 產率:80%)。
[0043] 實施例(3) 3- [ (Z) -2-氣-2-苯乙締基]嗯挫嘟-2-酬(Z-2a)的合成
[0044] 向反應管中加入3-苯乙烘基-2-嗯挫燒酬（56.3mg，0.3mmo 1)和S (S苯基麟)S氣 甲橫酸亞銅（27.3mg，0.03mmol)，然后向反應管中加入THF(3 . OmL)和化3N ? 3HF(50.9mg， 0.3mmol)，反應于70°C攬拌反應9小時，TLC檢測反應結束。之后，冷卻室溫，加入H2O (10.OmL)澤滅反應，用乙酸乙醋（20mLX3)萃取，合并有機相，加入飽和食鹽水（15mL)洗涂， 無水硫酸鋼干燥，過濾，濾液減壓濃縮，粗產品經核磁確定e-氣代締酷胺與Q-氣代締酷胺的 摩爾比為98:2,最后對其進行重結晶（乙酸乙醋：正己燒)提純得到白色固體Z-2a(55.9mg， 產率:87%)。
[0045] 實施例(4) 3- [ (Z) -2-氣-2-苯乙締基]嗯挫嘟-2-酬(Z-2a)的合成
[0046] 向反應管中加入3-苯乙烘基-2-嗯挫燒酬（56. Img，0.3mmo 1)和S (S苯基麟)氣化 亞銅（26.7mg，0.03mmol)，然后向反應管中加入THF(3.0mL)和Et3N?3HF(101.9mg， 0.6mmol)，反應于50°C攬拌反應23小時，TLC檢測反應結束。之后，冷卻室溫，加入出0 (10.OmL)澤滅反應，用乙酸乙醋（20mLX3)萃取，合并有機相，加入飽和食鹽水（15mL)洗涂， 無水硫酸鋼干燥，過濾，濾液減壓濃縮，粗產品經核磁確定e-氣代締酷胺與Q-氣代締酷胺 的摩爾比為98: 2,最后對其進行重結晶（乙酸乙醋：正己燒）提純得到白色固體Z-2a (56.4mg，產率:88%)。
[0047] 實施例(5) 3- [ (Z) -2-氣-2-苯乙締基]嗯挫嘟-2-酬(Z-2a)的合成
[004引向反應管中加入3-苯乙烘基-2-嗯挫燒酬（56.3mg，0.3mmo 1)和S (S苯基麟)氣化 亞銅（13.7mg，0.015mmol)，然后向反應管中加入THF(3.0mL)和Et3N?3HF(50.9mg， 0.3mmol)，