用于制備抗病毒化合物的方法
【專利說明】
[0001] 相關申請的交叉引用 本申請是國際申請日為2011年7月15日的發明名稱為"用于制備抗病毒化合物的方法" 的PCT/US2011/044283號發明專利申請的分案申請，原申請進入中國國家階段獲得的國家 申請號為201180044545.7并且其要求2011年2月18日提交的第61/444,475號美國臨時申請 和2010年7月16日提交的第61/365，293號美國臨時申請的優先權，其整體內容通過引用并 入本文。
技術領域
[0002] 本公開涉及：（a)用于制備特別用于抑制丙型肝炎病毒（HCV)的化合物及其鹽的 方法；（b)用于制備所述化合物和鹽的中間體；（c)包含所述化合物或鹽的藥物組合物；以 及(d)使用這類組合物的方法。
[0003] 背景 丙型肝炎是由稱為HCV的親肝病毒引起的血液傳播性、傳染性、病毒性疾病。迄今為止 知道至少六種不同的HCV基因型（在各個基因型內具有幾種亞型）。在北美洲，HCV基因型la 占主導地位，隨后是HCV基因型lb、2a、2b和3a。在美國，HCV基因型1、2和3最常見，約80%的丙 型肝炎患者具有HCV基因型1。在歐洲，HCV基因型lb占主導地位，隨后是HCV基因型2a、2b、2c 和3a。發現HCV基因型4和5幾乎完全在非洲。如下文討論的，患者的HCV基因型在決定患者對 治療的可能反應以及需要這種治療的時間中是臨床重要的。
[0004] HCV感染能導致通常無癥狀的肝臟炎癥（肝炎），但隨后的慢性肝炎能導致肝硬化 (肝臟的纖維化疤痕）、肝癌和/或肝功能衰竭。世界衛生組織估計全世界約1.7億人患有慢 性HCV，并且全球每年約三百萬至約四百萬新增感染者。根據美國疾病控制與預防中心，美 國約有四百萬人感染HCV。與人類免疫缺陷病毒（HIV)的協同感染是常見的，并且在HIV陽 性群體中HCV感染的比例更高。
[0005] 存在很小的自發清除病毒的機會，但大多數患有慢性丙型肝炎的患者在沒有治療 的情況下不會清除它。治療的適應癥通常包括證實HCV感染和持續性異常肝功能測試。有主 要用于治療丙型肝炎的兩種治療方案:單一治療(使用干擾素藥劑-"常規"或長效聚乙二 醇化干擾素)和聯合治療(使用干擾素藥劑和利巴韋林）。注入血流的干擾素通過支持對HCV 的免疫反應起作用;并且認為口服使用的利巴韋林通過防止HCV復制起作用。單獨服用利巴 韋林不能有效抑制HCV水平，但干擾素/利巴韋林組合比單獨的干擾素更有效。通常，根據 HCV基因型，使用聚乙二醇化干擾素 α和利巴韋林的組合治療丙型肝炎24周或48周。
[0000]治療的目標是持續病毒反應-意思是在完成治療后在血液中的HCV是不可測量 的。下列使用聚乙二醇化干擾素 α和利巴韋林的組合的治療，在24周的治療期間在患有HCV 基因型2和3的人中出現約75%或更好的持續治愈率（持續病毒反應），在48周的治療下在患 有HCV基因型1的那些中出現約50%的持續治愈率（持續病毒反應），并且在48周的治療期間 在患有HCV基因型4的那些中出現約65%的持續治愈率（持續病毒反應）。
[0007]治療可能是身體上需要的，特別對于具有藥物或酒精濫用先前歷史的那些，因為 干擾素和利巴韋林具有許多副作用。常見的干擾素相關的副作用包括流感樣癥狀、極度疲 勞、惡心、食欲不振、甲狀腺病癥、高血糖、脫發和注射部位的皮膚反應。可能的嚴重干擾素 相關的副作用包括精神病（例如，自殺行為）、心臟問題（例如，心臟病發作、低血壓）、其它 內部器官損傷、血液問題（例如，血球計數下降嚴重不足）和新的或惡化的自身免疫疾病 (例如，類風濕性關節炎）。利巴韋林相關的副作用包括貧血、疲勞、易怒、皮疹、鼻塞、鼻竇炎 和咳嗽。利巴韋林還能導致出生缺陷，因此女性患者和男性患者的女性伴侶在治療期間和 此后六個月必須避免懷孕。
[0008] 一些患者因為上述嚴重副作用而不完成治療;其它患者(無反應者)盡管治療但繼 續具有可測量的HCV水平;并且還有其它患者(復發者)顯示在治療期間清除病毒，但在完成 治療方案后的某一時間病毒恢復。因此，仍亟需替代組合物和治療方法（以與干擾素藥劑 和/或利巴韋林組合使用或代替干擾素藥劑和/或利巴韋林使用）以預防源自丙型肝炎的肝 損傷的發展。本公開提供了用于制備一種這類化合物一 N-(6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3，4_二氫嘧啶-1(2H)_基)-2-甲氧基苯基)萘-2-基）甲磺酰胺（化合物(A))-及其鹽的方 法。
[0009] 概述 本公開涉及用于制備N-(6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫嘧啶-l(2H)-基)-2-甲氧基苯基）萘-2-基）甲磺酰胺（化合物(A))或其鹽的方法，其中所述方法包括磺酸鹽 (化合物(5))的磺酰胺化。
[0010] 本公開還涉及通過上述方法制備的化合物(A)及其鹽。
[0011] 本公開還涉及通過上述方法制備的化合物(A)及其鉀鹽或鈉鹽。
[0012] 本公開還涉及用于制備化合物(5)的方法。
[0013]本公開還涉及化合物(4)。
[0014] 本公開還涉及用于制備化合物（4)的多種中間體以及用于制備那些中間體的方 法。
[0015] 本公開還涉及包含通過上述方法制備的化合物(A)或其鹽的組合物（包括藥物組 合物）。任選地，組合物能包含一種或多種另外的治療劑。
[0016] 本公開還涉及使用上述化合物和組合物來例如抑制核糖核酸（RNA)病毒（包括 HCV)的復制或治療通過抑制HCV RNA聚合酶（包括丙型肝炎)可治療的疾病的方法。
[0017] 本公開的另外益處對于本領域技術人員而言是明顯的。
[0018] 詳述 該詳細描述僅意圖使本領域其它技術人員了解本公開、其原理及其實際應用使得本領 域其它技術人員可以其多種形式改編和應用本公開，因為它們可能最適合于特殊用途的要 求。該描述及其具體實施例僅意圖用于說明的目的。因此，本公開不局限于該專利申請中描 述的實施方案并可進行多種修改。
[0019] A.用于制備N-(6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫嘧啶-1(2!〇-基)-2-甲氧 基苯基)萘-2-基）甲磺酰胺（化合物I)和相應的鹽的方法。
[0020] 如上所述，本公開部分涉及用于制備N-(6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫 嘧啶-1(2H)_基)-2-甲氧基苯基）萘-2-基）甲磺酰胺（化合物(A))或其鹽的方法。化合物 (A)的鹽可為鉀鹽、鈉鹽或任何其它合適的鹽。在實施方案中，化合物(A)的鹽為鉀鹽。在實 施方案中，化合物(A)的鹽為鈉鹽。所述方法包括化合物(5)的磺酰胺化，其中Rla為芳基，例 如對甲苯基或苯基、甲基、乙基、三氟甲基、全氟丁基或全氟丁基的異構體以及其它高級和 低級同系物，例如但不限于全氟戊基、全氟己基和全氟辛基：
[0021] 在一個實施方案中，所述方法包括6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫嘧啶-1 (2H)-基）_2_甲氧基苯基）萘_2_基1，1，2,2,3,3,4,4,4-九氣丁燒-1-橫酸酯（化合物 (5a))的磺酰胺化：
[0022] 可使用過渡金屬催化劑前體和配體將化合物(5)磺酰胺化。
[0023] 在實施方案中，配體具有相應于式(I)的結構的結構，
其中X為含磷的雜環。
[0024] Ar1和Ar2各自獨立地為芳基或雜芳基。AP-Ar2基團的實例在式（1-1 )-(1-42)中給 出




其中X為膦； V1、V2、V3和V4獨立地選自CR1或N; V5、V6、V7、V8和V9獨立地選自CR 2或N; W1、W2、W3獨立地選自CR1、順1、N和0; W4為C或N; W5為C或N; W6、W7、W8和W9獨立地選自CR2、NR 2、N和0;并且 環C，在每次出現時獨立地為稠合的芳基或稠合的雜芳基，其為未取代的或分別被R1和 R2取代任意次數，所述次數依賴于例如穩定性和化合價規則。
[0025] ξ. . j表示5-或6-元環是芳香族的。
[0026] Ar1和Ar2各自獨立地分別被諸如一個或多個R1和R2的基團任選取代。Ar 1和Ar2可分 別獨立地被R1和R2取代任何次數，所述次數依賴于例如穩定性和化合價規則。在任何通式 (1-1)-(1-42)中缺少R基團以常規方式表示所述位置被氫原子占據。
[0027]在實施方案中，當基團R1和R2用于與過渡金屬化合物結合的催化劑組合物時，它們 可為不干擾配體的催化作用的任選取代基。在實施方案中，R1和R2在每次出現時獨立地選自 氛;氣基;羥基;氛基；鹵素;烷基;烯基;炔基；鹵代烷基；鹵代烷氧基;氧代烷基;烷氧基;燒 基氨基;二烷基氨基;被基團任選取代的環烷基，所述基團例如烷基、烯基、炔基、烷氧基、氰 基、鹵素、鹵代烷基或鹵代烷氧基;被基團任選取代的環烷氧基，所述基團例如烷基、烯基、 炔基、烷氧基、氰基、鹵素、鹵代烷基或鹵代烷氧基;被基團任選取代的5-或6-元雜芳基，所 述基團例如烷基、烯基、炔基、烷氧基、氰基、鹵素、鹵代烷基或鹵代烷氧基;被基團任選取代 的苯基，所述基團例如烷基、烯基、炔基、烷氧基、氰基、鹵素、鹵代烷基或鹵代烷氧基;羥基 烷基;羥基烷氧基;烷氧基烷基;氨基烷基;N-烷基氨基烷基;N，N-二烷基氨基烷基;N，N，N-三烷基銨烷基;1 1-(：(0)-01?1'、1^1-?(0)-(01?1'）2或1 1-3(0)2-01?1'，其中11為鍵或亞烷基，并且 R1'選自氫、烷基和羥基烷基;L2-0-C(0)-R2'，其中L 2為鍵或亞烷基，并且R2'為烷基或羥基烷 基;L3-C(0)-NR 3'R4'，其中L3為鍵或亞烷基，并且R3'和R 4'各自獨立地選自氫、烷基和羥基烷 基;L4-NR5' -C(0) -R6'，其中L4為鍵或亞烷基，R5'為氫或烷基，并且R6'為烷基或羥基烷基;氨 磺酰基;N-(烷基)氨磺酰基;N，N-(二烷基)氨磺酰基;磺酰胺基;硫酸基;烷基硫基和硫代烷 基;或者R1和R2連接在一起以形成亞烷基或-〇_(CH2)m-〇-，其中m為1、2、3或4。
[0028] 在實施方案中，如在各式(1-1)-(1-42)中所示的各個取代的R1和R2獨立地為烷基、 烷氧基、^烷基氣基、鹵代烷基、氣烷基或苯基。在實施方案中，烷基為Cl -C3烷基，烷氧基為 &-C3烷氧基并且鹵代烷基和氟烷基的烷基為&-C3烷基。烷基的實例包括甲基、乙基和異丙 基。烷氧基的實例包括甲氧基和異丙氧基。鹵代烷基的實例包括三氟甲基。二烷基氨基的實 例包括二甲基氨基。
[0029] 在實施方案中，X為含磷的式(la)的雜環。
[0030] 在這些配體中，丄邊衍:iciTJitA k僻求ilHpJiosphacycle)"）的磷雜環 (phosphorus heterocycle)通過磷原子與取代的芳香族環連接，所述芳香族環反過來在與 磷雜環鄰近的或鄰位碳原子處被另一芳香族環取代。磷雜環包含三個或多個環原子包括磷 原子和兩個直接與磷原子連接的環碳。環A可為磷單環雜環、二環雜環或三環雜環。環A包含 除了式（la)的磷和2個碳環原子之外的0至9個環原子。各個環原子可獨立地選自碳、氧、氮 和硫。與磷原子連接的兩個環碳可通過碳原子與取代基R 1()、Rn、R12和R13連接，即取代基R1()、 Rn、R12和R13可通過各個取代基的碳原子與磷雜環連接。磷雜環可任選包含一個或多個環取 代基，所述環取代基選自烯基;烷氧基;烷氧基烷基;烷基;烷基氣基;烷基硫基;炔基;氣基 烷基;N-烷基氨基烷基;N，N-二烷基氨基烷基;N，N，N-三烷基銨烷基;被基團任選取代的芳 基烷基，所述基團例如烷基、烯基、炔基、烷氧基、氛基、鹵素、鹵代烷基或鹵代烷氧基;被基 團任選取代的環烷基，所述基團例如烷基、烯基、炔基、烷氧基、氰基、鹵素、鹵代烷基或鹵代 烷氧基;二烷基氨基；鹵素；鹵代烷基;氟烷基;被基團任選取代的C 5-6雜芳基，所述基團例如 烷基、烯基、炔基、烷氧基、氰基、鹵素、鹵代烷基或鹵代烷氧基;被基團任選取代的雜環烷 基，所述基團例如烷基、烯基、炔基、烷氧基、氰基、鹵素、鹵代烷基或鹵代烷氧基;羥基;羥基 烷基;氧代;被基團任選取代的環外雙鍵，所述基團例如烷基、烯基、炔基、芳基、環烷基、雜 環基或雜芳基;包含零、一個或兩個雜原子的3-至7-元螺環;被基團任選取代的苯基，所述 基團例如烷基、烯基、炔基、烷氧基、氰基、鹵素、鹵代烷基或鹵代烷氧基;Ι^-?ΧΟΧ?^'^-Ρ (OMOR1'）〗或JKOh-OR1'，其中L1為鍵或亞烷基，并且R 1'選自氫、烷基和羥基烷基;L2-〇-C (〇)_R2'，其中L2為鍵或亞烷基，并且R2'為烷基或羥基烷基;L 3-C(0)-NR3'R4'，其中L3為鍵或亞 烷基，并且R 3'和R4'各自獨立地選自氫、烷基和羥基烷基;L4-NR5' -C(0) -R6'，其中L4為鍵或亞 烷基，R5'為氫或烷基，并且R 6'為烷基或羥基烷基;和L7-NR8' -S(0)2-R9'，其中L7為鍵或亞烷 基，R8'為氫或烷基，并且R 9'為烷基或羥基烷基。
[0031] 在各個實施方案中，除了式（la)所示的P-原子之外環A為不含雜環原子的4-、5_、 6-、7_或8-元環。環A可為不含橋原子的單環，或者環A可為包含橋原子的多環，例如二環或 三環。
[0032]在實施方案中，R1Q、Rn、R12和R13可各自獨立地選自氫;烷基;烯基；鹵代烷基;炔基； 氧代烷基;被烷基、烯基、炔基、烷氧基、氛基、鹵素、鹵代烷基或鹵代烷氧基任選取代的環燒 基;被基團任選取代的雜環基，所述基團例如烷基、烯基、炔基、烷氧基、氰基、鹵素、鹵代烷 基或鹵代烷氧基;被基團任選取代的C 5-6雜芳基，所述基團例如烷基、烯基、炔基、烷氧基、氰 基、鹵素、鹵代烷基或鹵代烷氧基;被基團任選取代的苯基，所述基團例如烷基、烯基、炔基、 烷氧基、氛基、鹵素、鹵代烷基或鹵代烷氧基;羥基烷基;烷氧基烷基;氣基烷基;N -烷基氣基 烷基；N，N-二烷基氨基烷基;N，N，N-三烷基銨烷基；硫代烷基；L13-C(0)-0R 14'、L13-P(0)-(0R14'）2或L13-S(0) 2-0R14'，其中L13為鍵或亞烷基，并且R14'選自氫、烷基和羥基烷基 ;L15-0-C (0)-R16'，其中L15為亞烷基并且R16'為烷基或羥基烷基;L 17-C(0)-NR18'R19'，其中L17為鍵或亞 烷基，并且R 18'和R19'各自獨立地選自氫，烷基和羥基烷基;并且L2Q-NR21' -C(0)-R22'，其中L2Q 為亞烷基，R21'為氫或烷基，并且R22'為烷基或羥基烷基。
[0033] 除了上面對R1Q、Rn、R12和R 13定義的取代基之外，或者替代地，R1Q、Rn、R12和R 13的每 一個可獨立地與形成環有關。例如，R1()或R11連同R12或R 13可形成環。R1()和R11連同與它們連接 的碳原子可形成螺環和/或R12和R13連同與它們連接的碳原子可形成螺環。R1Q、R n、R12和R13 的一個或多個連同環A的環取代基可形成環。
[0034] 在實施方案中，X為含磷的式(lb)的雜環。
[0035] 式lb的磷雜環通過磷原子與任選取代的芳香族環連接，所述芳香族環反過來在與 磷原子鄰近的或鄰位碳原子處被另一芳香族環取代。除了磷原子和兩個直接與磷原子連接 的環碳之外磷雜環包含二茂鐵基部分。與磷原子連接的兩個環碳反過來通過碳原子與取代 基R 1<3、Rn、R12和R13連接，即，取代基R 1<3、Rn、R12和R13通過各個取代基的碳原子與磷雜環連 接。R 1Q、Rn、R12和R13如上述描述的。
[0036] 在實施方案中，X與Ar1稠合以產生式(Ic)化合物：
[0037] 環B為具有除了通式（Ic)的磷和碳環原子之外的0至5個環原子的磷雜環 (phosphorus heterocyclic ring或phosphacycle)。各個環原子可獨立地選自碳、氧、氮和 硫。磷雜環還可任選包含一個或多個環取代基，所述環取代基選自烯基;烷氧基;烷氧基烷 基;烷基;烷基氣基;烷基硫基;炔基;氣基烷基;N_烷基氣基烷基;N，N_ ^烷基氣基烷基;N， N，N-三烷基銨烷基;被基團任選取代的芳基烷基，所述基團例如烷基、烯基、炔基、烷氧基、 氰基、鹵素、鹵代烷基或鹵代烷氧基;被基團任選取代的環烷基，所述基團例如烷基、烯基、 炔基、烷氧基、氛基、鹵素、鹵代烷基或鹵代烷氧基;^烷基氣基；鹵素；鹵代烷基;氣烷基;被 基團任選取代的C 5-6雜芳基，所述基團例如烷基、烯基、炔基、烷氧基、氰基、鹵素、鹵代烷基 或鹵代烷氧基;被基團任選取代的雜環烷基，所述基團例如烷基、烯基、炔基、烷氧基、氰基、 鹵素、鹵代烷基或鹵代烷氧基;羥基;羥基烷基;氧代;被基團任選取代的環外雙鍵，所述基 團例如烷基、烯基、炔基、芳基、環烷基、雜環基或雜芳基;包含零、一個或兩個雜原子的3-至 7 -兀螺環;被基團任選取代的苯基，所述基團例如烷基、烯基、炔基、烷氧基、氛基、鹵素、齒 代烷基或鹵代烷氧基;。-(^((^-(^'、[^((^-((^、^。{((^-(^'，其中^為鍵或亞烷基 并且R 1'選自氫、烷基或羥基烷基;L2-0-C(0)-R2'，其中L2為鍵或亞烷基并且R 2'為烷基或羥基 烷基;L3-C(0)-NR3'R4'，其中L 3為鍵或亞烷基并且R3'和R4'各自獨立地選自氫、烷基和羥基烷 基;L 4-NR5' -C(0) -R6'，其中L4為鍵或亞烷基，R5'為氫或烷基并且R6'為烷基或羥基烷基;并且 L7-NR8' -S(0)2-R9'，其中L7為鍵或亞烷基，R8'為氫或烷基并且R 9'為烷基或羥基烷基。
[0038] R14和R15連同它們連接的碳原子可形成螺環。R14和R15的一個或多個連同環B的環取 代基可形成環。R14和R15的每個可獨立地選自氣;烷基;烯基；鹵代烷基;炔基;氧代烷基； 被基團任選取代的環烷基，所述基團例如烷基、烯基、炔基、芳基、環烷基、雜環基或雜芳基； 被基團任選取代的雜環基，所述基團例如烷基、烯基、炔基、烷氧基、氰基、鹵素、鹵代烷基或 鹵代烷氧基;被基團任選取代的C 5-6雜芳基，所述基團例如烷基、烯基、炔基、烷氧基、氰基、 鹵素、鹵代烷基或鹵代烷氧基;被基團任選取代的苯基，