高效合成托法替尼的方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及化合物式（I)3-{(3R，4R)-4甲基_3_[(甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧 啶-4-基）-氨基]-哌啶-1-基} -3氧代-丙腈[下文中有時也稱為托法替尼]高效的合 成方法。

【背景技術】
[0002] 托法替尼（tofacitinib)朽1檬酸鹽（商品名：Xeljanz)是由美國輝瑞公司開發， 2012年11月6日被FDA批準上市，為一種新型口服JAK抑制劑，用于對氨甲蝶呤應答不 充分或不耐受的中至重度活動性類風濕關節炎的成年患者。輝瑞（Pfizer)和日本武田 (Takeda)在日本聯合推出 Xel janz (tofacitinib citrate)，并于 2013 年 3 月 25 日獲日 本衛生勞動福利部（MHLW)批準，用于治療現有療法反應不足的類風濕性關節炎（RA)的 成人患者。原研專利CN101233138A，公布了該化合物的幾種制備方法，其中由化合物式 (II)甲基-[(3R，4R)-4-甲基-哌啶-3-基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基）-胺到化 合物式（I)-{(3R，4R)-4甲基_3_[(甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基）-氨基]-哌 啶-1-基}-3氧代-丙腈，主要有倆種方法：一種由化合物式（II)甲基-[(3R，4R)-4-甲 基-哌啶-3-基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基）-胺在三乙胺為縛酸劑的條件下與氰 基乙酸乙酯偶聯，得到化合物式（I)，收率65.3%。另一種由化合物式（II)甲基-[(3R， 4R) -4-甲基-哌啶-3-基-(7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基）-胺和氰基乙酰氯（由氰基 乙酸和草酰氯制備）反應得到化合物式（I)，收率74%。
SCI收錄的Tetrahedron Letters報道了由化合物式（II)甲基-[(3R，4R)-4_甲基-哌 啶-3-基-(7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基）-胺與氰基乙酸乙酸在縮合劑EDC和HOBt的 作用下進行縮合反應得到化合物式（I)托法替尼，收率80%。該步縮合反應，文獻提供的合 成方法較多，但收率均不夠好，而且該藥物的原料價格昂貴，收率低直接導致原料的浪費和 工業生產成本的提高。

【發明內容】

[0003] 發明目的：對上述合成方法進行改進，提供了一種3-{(3R，4R)-4甲基-3-[(甲 基-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基）-氨基]-哌啶-1-基}-3氧代-丙腈高效的合成方 法，反應干凈，收率高達98%，反應時間較短。
[0004] 為了達到如上目的，本發明采取如下技術方案：
[0005] 一種-{(3R，4R)-4甲基_3_[(甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基）-氨基]-哌 啶-1-基}-3氧代-丙腈的合成，其特征在于，包含如下過程：
[0007] 如權利要求1所述的一種-{(3R，4R)_4甲基_3_[(甲基-7H-吡咯并[2,3_d]嘧 啶-4-基）-氨基]-哌啶-1-基} -3氧代-丙腈的合成，其特征在于，包含如下內容。
[0008] 該反應對原研的合成方法進行了改進，由化合物式（II)甲基-[(3R，4R)-4-甲 基-哌啶-3-基-(7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基）-胺與氰基乙酸直接偶聯縮合反應，并 加入了一種關鍵的脫水劑N，N'-二環己基碳二亞胺（DCC)，溶劑可選擇甲苯、N，N-二甲基 甲酰胺、二氧六環、四氫呋喃，溫度在60-1KTC,反應時間2-3h。
[0009] 采用如上技術方案的本發明，相對于現有的技術有如下有益效果：
[0010] 大大提高了反應的收率，縮短了反應時間，簡化了后處理純化過程，同時降低了工 藝的生產成本。
【附圖說明】
[0011] 圖1是化合物式⑴3-{(3R，4R)-4甲基_3_[(甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧 啶-4-基）-氨基]-哌啶-1-基} -3氧代-丙腈液相譜圖。
[0012] 圖2是化合物式（III) (3R，4R)-4甲基_3_[(甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧 啶-4-基）-氨基]-哌啶-1-基} -3氧代-丙腈枸櫞酸鹽液相譜圖。
[0013] 圖3是化合物式（III) (3R，4R)-4甲基_3_[(甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧 啶-4-基）-氨基]-哌啶-1-基} -3氧代-丙腈枸櫞酸鹽的質譜。
[0014] 圖4是化合物式（III) (3R，4R)-4甲基_3_[(甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧 啶-4-基）_氨基]-哌啶-1-基}-3氧代-丙腈枸櫞酸鹽的核磁圖譜。
【具體實施方式】
[0015] 下面對本發明的實施例進行說明，實施例不構成對本發明的限制：
[0016] 實施例1
[0017] (3R，4R) -4甲基-3-[(甲基-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基）-氨基]-哌 陡_1_基} _3氧代-丙臆的合成。
[0018] 往潔凈、干燥、氮氣吹掃的500ml的三口瓶中加入甲基-[(3R，4R)-4-甲基-哌 啶-3-基-(7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基）-胺（16. 0g，0. 065mol)、氰基乙酸（8. 2g， 0. 098mol)和N，N'-二環己基碳二亞胺（67. 06g，0. 325mol)。將反應物加熱至KKTC并保 持反應2h，HPLC檢測原料甲基_[(3R，4R)-4-甲基-哌啶-3-基-(7H-吡咯并[2, 3-d]嘧 啶-4-基）-胺剩余量< 0. 1 %，停止加熱，冷卻至室溫。將反應物用80ml水洗一次。將有 機層減壓濃縮至剩5ml左右，添加IOml水，通過蒸餾出去殘余的甲苯，并將混合物冷卻至室 溫。加入150ml丙酮，并降溫至5-10°C，攪拌析出大量固體，用30ml冷丙酮洗滌，45°C真空 干燥，得到32. 15g (收率98 %，純度99. 0% )標題化合物。
[0019] 液相檢測條件如下： 色譜柱：C18 柱（Diamonsil 5um 250*4. 6mm) 色譜條件：流動相A :0. 01 %乙酸銨（乙酸調節PH至4. 0) 流動相B :甲醇 洗脫梯度：
流速 I. 〇ml/min 波長288nm 稀釋液〇. Ol %乙酸水溶液-甲醇（40 : 60)。
[0020] 化合物式（III) (3R，4R)-4甲基_3_[(甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基）-氨 基]-哌啶-1-基}-3氧代-丙腈枸櫞酸鹽的制備
[0021]
[0022] 往潔凈 500ml 三口瓶中加入 2.3g(7.4mmol) (3R，4R)-4 甲基 _3_[(甲基-7H-吡咯 并[2, 3-d]嘧啶-4-基）-氨基]-哌啶-1-基}-3氧代-丙腈，再加入230ml丙酮，升溫至 40°C，攪拌溶解，再加入I. 55g(8. Immol)枸櫞酸，保持40°C左右攪拌2h，再降溫至30°C左右 攪拌4h，再冷卻至20°C左右攪拌10h，過濾，濾餅用20ml冷的丙酮洗一次，45°C減壓烘干，得 至Ij 2. 9g(收率 77. 7% )白色結晶固體。m/z313. 2 (MH+) 314. 2 (MH+ 同位素峰），1HNMR(300MHz) (DMSO) ：1. 00-1. 02(3H, m), I. 58-1. 59(1H, m), I. 82-1. 84(1H, m) ,2. 38-2. 40(1H, m), 2. 62-2. 70 (4H, m), 3. 40-4. 16 (6H, m), 4. 86 (1H, m), 6. 56 (1H, d), 7. 14 (1H, d), 8. 10 (1H, s), 11. 64(3H，s)。
[0023] 本發明與現有技術相比具有以下優點：
[0024] 1.本發明以N，N'-二環己基碳二亞胺為脫水劑，進行縮合反應，反應完全、干凈、 反應時間短、收率高，降低了生產成本。
[0025] 2.本發明所得目標產物純度高，可以達到99%，簡化了后處理，便于進行工業化 生產。
【主權項】
1.化合物式⑴3-{(3R，4R)-4甲基-3-[(甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基）-氨 基]-哌陡_1_基}_3氧代-丙臆_效的合成方法。由化合物式（II)甲基-[(3R，4R)-4-甲基-哌啶-3-基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧 啶-4-基）-胺和氰基乙酸直接縮合，并加入了一種關鍵的脫水劑，反應得到化合物式（I)， 收率高達98%，且反應干凈，純度較高，反應時間較短。2. 權利要求1所述的化合物式（I)的合成方法，其特征在于脫水劑優選為N，N'-二 環己基碳二亞胺（DCC)。3. 權利要求1所述的化合物式（I)的合成方法，其特征在于溶劑為甲苯、N，N-二甲基 甲酰胺、二氧六環、四氫呋喃，優選甲苯。4. 權利要求1所述的化合物式（I)的合成方法，其特征在于反應溫度為60-1KTC，優 選 100。。。5. 權利要求1所述的化合物式（I)的合成方法，其特征在于甲基-[(3R，4R)-4-甲 基-哌啶-3-基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基）-胺：氰基乙酸：N，N'-二環己基碳 二亞胺的物質的量比優選1 : 1.5 : 5。6.權利要求1所述的化合物式（I)的合成方法，其反應時間為2-3h。
【專利摘要】本發明提供了一種高效合成3-{(3R，4R)-4甲基-3-[(甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基}-3氧代-丙腈的方法，反應干凈，完全，反應時間短，收率高，降低了工業生產的成本。
【IPC分類】C07D487/04
【公開號】CN105085527
【申請號】CN201410219637
【發明人】謝福佳, 鄒巧根
【申請人】南京海納醫藥科技有限公司
【公開日】2015年11月25日
【申請日】2014年5月20日