托法替布中間體的制備方法及利用其制備托法替布或其鹽的方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及藥物合成領域，尤其涉及N-甲基-N-((3R，4R)-4-甲基哌 啶-3-基）-7H-吡咯并[2, 3-D]嘧啶-4-胺的制備方法及利用其制備托法替布或其鹽的方 法。
【背景技術】
[0002] 類風濕關節炎任何年齡均可發病，多發于30-60歲，45歲左右最常見，并且隨年齡 增長發病率也增高，女性明顯高于男性。在我國的發病率為〇. 32% -0. 36%，全球發病率為 0.5%-1.0%。按此推算，我國患類風濕關節炎的患者已超過400萬。類風濕關節炎的危害 很大，如不及時治療，75%的類風濕關節炎（RA)患者在發病兩年內即可出現骨破壞，高達 80%的患者在患病20年后出現殘疾；在有工作能力患者中，有約1/3的RA患者在發病之后 2年內喪失勞動能力。
[0003]托法替布（tofacitinib)，即 3-((3R，4R)-4-甲基 _3_(甲基（7H-吡咯并[2, 3-d] 嘧啶-4-基）氨基派啶-1-基）-3-氧代丙腈，是輝瑞公司研發的一種新型口服JAK通路抑 制劑，用于對氨甲喋呤治療應答不充分或不耐受的中至重度活動性類風濕關節炎的成人患 者的治療。與當前多數其他RA治療藥物主要作用于細胞外靶點不同的是，托法替布以細胞 內信號轉導通路為靶點，作用于細胞因子網絡的核心部分。托法替布對JAK3的抑制強度 是對JAK1及JAK2的5~100倍。在有效治療劑量下，托法替布對JAK1部分抑制，對JAK2 無明顯抑制作用。2012年11月6日，由美國輝瑞公司開發的托法替布檸檬酸鹽（商品名： Xeljanz)已被美國食品藥品管理局（FDA)批準上市。
[0004] 現有技術中關于枸櫞酸托法替布的制備方法在例如中國專利CN1195755A、 CN101233138A和CN1729192A中描述，將上述專利（專利申請）的全文結合于本文作為參 考。上述專利文獻中披露的方法均是由N-甲基-N-((3R，4R)-4-甲基哌啶-3-基）-7H-吡 咯并[2, 3-D]嘧啶-4-胺與氰基乙酸的衍生物反應生成托法替布。可見，N-甲 基-N-((3R，4R)-4-甲基哌啶-3-基）-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-胺化合物為合成托法 替布的關鍵中間體，其純度會直接影響枸櫞酸托法替布的質量和產率。
[0005]N-甲基-N- ((3R，4R) -4-甲基哌啶-3-基）-7H-吡咯并[2, 3-D]嘧啶-4-胺 (式A化合物）的制備通常是通過氫化反應來制備。輝瑞公司在中國已獲得授權的專利 CN1195755C和未決專利申請CN1729192A中報道的化合物A的制備方法是相同的。上述專 利（專利申請）中披露的方法均是由化合物B氫化脫芐基得到。
[0006]
【主權項】
1. 一種用于制備式（I)化合物的方法，
其特征在于，所述方法包括以下步驟： 使式（Π )的化合物
溶解于酸性溶劑和有機溶劑的混合溶劑體系中，在鈀碳或鉑碳催化劑的存在下進行氫 化反應，從而得到所述式（I)化合物，所述氫化反應的壓力在0.1 Mpa-O. 3Mpa的范圍內。
2. 根據權利要求1所述的方法，其特征在于，相對于式（II)化合物的摩爾量，所述催化 劑的相對摩爾量為〇. 03~0. 08,所述酸性溶劑以H+計的相對摩爾量為1~3。
3. 根據權利要求2所述的方法，其特征在于，相對于式（II)化合物的質量，所述有機溶 劑用量為5ml/g~10ml/g。
4. 根據權利要求1所述的方法，其特征在于，所述酸性溶劑為有機酸或無機酸或它們 的組合；所述有機溶劑選自乙醇、乙二醇、異丙醇、丙醇、乙腈、甲醇、丙酮，或它們的組合。
5. 根據權利要求4所述的方法，其特征在于，所述無機酸選自鹽酸或硫酸，或它們的組 合；所述有機酸選自冰醋酸、甲酸或三氟乙酸，或它們的組合。
6. 根據權利要求1至5中任一項所述的方法，其特征在于，所述式（I)化合物的純度 彡 97. 5%〇
7. 利用根據權利要求1至6中任一項所述的方法制備的式（I)化合物。
8. 利用根據權利要求1至6中任一項所述的方法制備的式（I)化合物制備的托法替布 或其可藥用鹽。
9. 利用根據權利要求8所述的方法制備的托法替布或其可藥用鹽，其中，所述托法替 布的鹽為托法替布枸櫞酸鹽。
【專利摘要】本發明提供了一種N-甲基-N-((3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-胺(托法替布中間體)的制備方法及利用其制備托法替布或其鹽的方法，其中N-甲基-N-((3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-胺(托法替布中間體)的制備方法(式(I)化合物)的方法，該方法包括使式(II)的化合物溶解于酸性溶劑和有機溶劑的混合溶劑體系中，并在鈀碳或鉑碳催化劑的存在下進行氫化反應，從而得到式(I)化合物。該方法簡單易行且托法替布中間體的產率高。本發明還涉及利用本文所述方法制備的式(I)化合物及利用其制備的托法替布或其可藥用鹽。
【IPC分類】C07D487-04
【公開號】CN104761555
【申請號】CN201510124536
【發明人】曲繼廣, 魏賽麗, 孫雪梅, 趙毅莎, 印杰, 李彪, 馬輝
【申請人】河北國龍制藥有限公司
【公開日】2015年7月8日
【申請日】2015年3月21日