枸櫞酸托法替布的制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于合成藥物領域，具體涉及枸櫞酸托法替布的制備方法。
【背景技術】
[0002] 類風濕關節炎任何年齡均可發病，多發于30-60歲，45歲左右最常見，隨年齡 增長發病率也增高，女性明顯高于男性。我國發病率在0.32% -0.36%，全球發病率在 0.5%-1.0%。按此推算，我國患類風濕關節炎的患者已超過400萬。類風濕關節炎的危害 很大，如不及時治療，75%的類風濕關節炎（RA)患者在發病兩年內即可出現骨破壞，高達 80%的患者在患病20年后出現殘疾；有工作能力患者中，有1/3的RA患者在發病之后2年 內喪失勞動能力。
[0003] 與當前多數其他RA治療藥物主要作用于細胞外靶點不同，托法替布以細胞內信 號轉導通路為靶點，作用于細胞因子網絡的核心部分。托法替布對JAK3的抑制強度是對 JAKl及JAK2的5?100倍。在有效治療劑量下，托法替布對JAKl部分抑制，對JAK2無明 顯抑制作用。
[0004] 枸櫞酸托法替布，化學名稱為：N-((3R，4R)-1-芐基-4-甲基哌啶-3-基）-N-甲 基-7-對甲苯磺酰基-7H-吡咯[2, 3-d]嘧啶-4-胺，化學結構式如下：
[0005]
【主權項】
1. 一種枸櫞酸托法替布的制備方法，其包括以下步驟： (1) 將化合物I加入氫碘酸中，得化合物II ; (2) 將化合物III溶于溶劑，加入堿，得化合物IV ; (3) 將化合物IV與化合物II反應，得化合物V，即制得枸櫞酸托法替布。 其中，所述化合物I、化合物II、化合物III、化合物IV、化合物V的分子結構如下：
2. 根據權利要求1所述的枸櫞酸托法替布的制備方法，其特征在于：化合物I與化合 物III的摩爾比為8-13 :1-4。
3. 根據權利要求1所述的枸櫞酸托法替布的制備方法，其特征在于：步驟（1)中將化 合物I加入氫碘酸過程中氫碘酸攪拌，冷攪拌溫度為O°C，氫碘酸的濃度為47 %，冷攪拌時 間為 0. 5-1. 5h。
4. 根據權利要求1所述的枸櫞酸托法替布的制備方法，其特征在于：步驟（2)所述溶 劑為水、N，N-二甲基甲酰胺、乙醇或甲醇中的一種或多種，所述堿為弱酸強堿無機鹽、吡啶 或有機路易斯堿中的一種或多種。
5. 根據權利要求1所述的枸櫞酸托法替布的制備方法，其特征在于：步驟（3)中 將化合物IV與化合物II反應過程中需升溫攪拌并降溫處理，所述的升溫為將溫度升至 90-105°C，所述攪拌時間為2-3h，所述降溫為將溫度降至15-20°C。
6. 根據權利要求1所述的枸櫞酸托法替布的制備方法，其特征在于：步驟（3)中將化 合物IV與化合物II反應后需洗滌，所述用于洗滌的洗滌液選用乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿或 丙酮中的一種或多種。
7. 根據權利要求2所述的枸櫞酸托法替布的制備方法，其特征在于：化合物I與化合 物III的摩爾比為11 :1。
8. 根據權利要求4所述的枸櫞酸托法替布的制備方法，其特征在于：所述溶劑為水。
9. 根據權利要求4所述的枸櫞酸托法替布的制備方法，其特征在于：所述堿為碳酸鹽 或碳酸氫鹽。
10. 根據權利要求6所述的枸櫞酸托法替布的制備方法，其特征在于：所述的洗滌液為 乙酸乙酯。
【專利摘要】本發明屬于合成藥物領域，具體涉及枸櫞酸托法替布的制備方法，其包括以下步驟：(1)將化合物Ⅰ加入氫碘酸中，得化合物Ⅱ；(2)將化合物Ⅲ溶于溶劑，加入堿，得化合物Ⅳ；(3)將化合物Ⅳ與化合物Ⅱ反應，得化合物Ⅴ，即制得枸櫞酸托法替布。其中，所述化合物Ⅰ、化合物Ⅱ、化合物Ⅲ、化合物Ⅳ、化合物Ⅴ的分子結構如下：本發明大大縮小了反應時間，簡化了后處理，降低成本。
【IPC分類】C07C51-41, C07D487-04, C07C59-265
【公開號】CN104530055
【申請號】CN201410808719
【發明人】王雪根, 何凌云, 李貽文, 汪洋, 金皓潔
【申請人】南京艾德凱騰生物醫藥有限責任公司
【公開日】2015年4月22日
【申請日】2014年12月23日