一種托法替尼化合物的制作方法
【專利摘要】本發明屬于醫藥【技術領域】，具體涉及3-{(3R,4R)-4-甲基-3-[甲基-（7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基）-氨基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙腈一檸檬酸鹽的一水化合物晶體及其制備方法，本發明得到的3-{(3R,4R)-4-甲基-3-[甲基-（7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基）-氨基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙腈一檸檬酸鹽，含有一水化合物，具有的優點：化學純度99.9%，最大雜質小于1‰，光學純度高達99.96%ee；穩定性好。本發明還涉及使用這種藥學上可接受的載體組成的組合物在制造治療類風濕性關節炎的藥物中的應用。
【專利說明】-種托法替尼化合物

【技術領域】
[0001] 本發明屬于醫藥【技術領域】，具體涉及3-{(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-化咯 并巧，3-d]嚼巧-4-基）-氨基]-脈巧-1-基}-3-氧代-丙膳一巧樣酸鹽一水化合物晶 體及其制備方法。
[000引 3-{(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-化咯并巧，3-d]嚼巧-4-基）-氨基]-脈 巧-1-基}-3-氧代-丙膳具有化學式Cl品A0并具有W下結構式，

【權利要求】
1. 式I所示的3-{(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基)-氨 基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙腈一檸檬酸鹽的一水化合物晶體，
用卡爾費休法測定，所述的一水化合物的晶體含有3. 37%-3. 56%(重量百分比)的水分： 所述3-{(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌 啶-1-基}-3-氧代-丙腈一檸檬酸鹽的一水化合物晶體，用CuKa射線作為特征X射線粉 末測定中，其圖譜具有下列2Θ衍射角和d值，
2Θ衍射角的誤差為±0.2。
2. 權利要求1所述的3-{(3R，4R) -4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2, 3-d]嘧 啶-4-基）_氨基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙腈一檸檬酸鹽的一水化合物晶體，IH NMR(300MHz，CD30D)S:8.25(s，lH)，7.25(d，J= 3.6Hz，lH)，6.60(d，J= 3·6Ηζ，1Η)， 4· 85-5. 25 (m，1Η)，3· 95-4. 18 (m，4Η)，3· 68-3. 90 (m，1Η)，3· 50-3. 70 (m，4Η)，2· 78 (Abq， J= 15. 6Ηζ,2Η) ,2. 75(Abq,J= 15. 6Hz, 2Η), 2. 30-2. 56(m,1Η), 1. 76-2. 05(m,1Η), L58-1. 75 (m, 1Η)，L15-1. 30 (m, 3Η)。
3. 權利要求1所述的3- {(3R，4R) -4-甲基-3-[甲基-(7Η-吡咯并[2, 3-d]嘧 啶-4-基）-氨基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙腈一檸檬酸鹽的一水化合物晶體的制備方 法，通過將3-{(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌 啶-1-基}-3-氧代-丙腈一檸檬酸鹽加入4-5倍(重量一體積比）水中，向上述水溶液 中加入3-{(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基）-氨基]-哌 啶-1-基}_3_氧代-丙腈一檸檬酸鹽0.5% - 1%的二甲基甲酰胺（DMF)，攪拌30分鐘， 過濾，濾液冷卻至l〇°C-15°C，備用； 然后，將3-{(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌 啶-1-基}-3-氧代-丙腈一檸檬酸鹽18-20倍乙腈一甲基乙基酮=5-6 :5-4的混合液冷 卻至KTC-15°C，加入上述備用溶液，保溫16-20小時，析出結晶，過濾，經干燥得到。
4. 一種含有權利要求1所述3-{(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2, 3-d] 嘧啶-4-基）-氨基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙腈一檸檬酸鹽的一水化合物晶體與一種 或多種藥學上可接受的載體組成的化合物的組合物。
5.權利要求4所述的組合物，其特征在于該組合物用于口服制劑。
6.權利要求1所述3-{(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2, 3-d]嘧 啶-4-基）-氨基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙腈一檸檬酸鹽的一水化合物晶體與一種或 多種藥學上可接受的載體組成的化合物的水合物的組合物在制造治療類風濕性關節炎的 藥物中的應用。
【文檔編號】A61P19/02GK104447751SQ201310419728
【公開日】2015年3月25日 申請日期:2013年9月16日 優先權日:2013年9月16日
【發明者】嚴潔, 李軒 申請人:天津市漢康醫藥生物技術有限公司