一種磺胺氯吡嗪鈉的制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種磺胺氯吡嗪鈉的制備方法，屬于制藥技術領域。 技術背景
[0002] 磺胺氯吡嗪鈉為抗球蟲的專用磺胺藥，廣泛應用于畜禽球蟲病。別名三字球蟲粉， 化學名稱：N-(5-氯-3-批嗪基）-4-氨基苯磺酰胺鈉鹽。其結構式為：
本品可爭奪二氫葉酸合成酶，影響二氫葉酸的合成，從而抑制細菌和球蟲的生長繁殖。 磺胺氯吡嗪對家禽球蟲的作用特點與磺胺喹惡啉相似，且具更強的抗菌作用，甚至可治療 禽霍亂及雞傷寒，因此最適合球蟲病爆發時治療用。其化學合成主要包括如下步驟：對氨 基苯磺酰胺鈉鹽和2, 6-二氯吡嗪在一定條件下進行縮合反應，經處理得到磺胺氯吡嗪， 然后和氫氧化鈉作用得到磺胺氯吡嗪鈉水合物。美國專利US2475673報道了 Elmore H Northey, John S Webb用2, 3 -二氯批嗪、對氨基苯磺磺胺和碳酸鉀等摩爾混合在一起， 加熱至123°C熔融狀態反應，反應熱可將體系加熱到152°C，這種合成方法收率低，粗品收 率只有60. 5%左右。如用上述辦法合成磺胺氯吡嗪，由于反應體系無溶劑，反應放熱難以 快速交換，使得反應溫度急劇升高，工業化生產難以控制，并且高溫下副反應多，容易生成 2, 6-二氨基苯磺酰胺基吡嗪。未反應完的原料和副產物都要分離出來，否則影響產物純度 以及成本，但原料回收工藝繁瑣，成本高，難以實現工業化生產。
【發明內容】
[0003] (1)發明目的： 為了解決現有技術制備磺胺氯吡嗪鈉時，出現的反應溫度難控、副反應多，收率低等突 出問題，故篩選合適的溶劑以利于反應熱的交換、促進反應速度、減少副反應、提高收率，使 未反應得原料回收簡單易行是解決問題的關鍵。本發明提供了一種價格低廉、非常有利于 原料回收的非水溶性有機溶劑，成功的解決了原有技術水平存在的問題，適合工業化生產。
[0004] (2)技術方案： a. 將對氨基苯磺酰胺鈉鹽和2, 6-二氯吡嗪加入乙酸丁酯(或乙酸戊酯或乙酸異丁酯 或乙酸已戊酯）中，升溫80°C _150°C反應，反應5-20小時結束，降溫加水提取(對氨基苯磺 酰胺鈉鹽：水=1 :5_1:10)，分相后，水相用無機酸(鹽酸、硫酸、磷酸等)調節PH為1-5,結晶 析出磺胺氯批嗪粗品。 b. 磺胺氯吡嗪粗品調堿后溶于水中，加入甲醇后，用活性炭處理后，用酸調節PH，結晶 析出磺胺氯吡嗪，再和氫氧化鈉(氫氧化鈉溶液濃度為5%-30%)作用生成磺胺氯吡嗪鈉水合 物，經減壓濃縮、降溫結晶(溫度范圍為-KTC -20°C )得磺胺氯吡嗪鈉水合物。 C.加水萃取后分出的乙酸丁酯層含有未反應的少量對氨基苯磺酰胺鈉鹽和未反應得 2, 6-二氯吡嗪，定量后可直接套用。 d.本發明所提供的磺胺氯吡嗪鈉的反應方程式如下：
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[0005] (3)技術效果： 本方法具有生產工藝簡單，操作方便，副產物少，產物純度高，收率高，適合工業化生產 的特點。
[0006] 實施方式 實施例1 : 將乙酸丁酯500ml加入到1000 ml反應瓶中，加入對氨基苯磺酰胺鈉鹽38. 8g，2, 6-二 氯吡嗪29. 8g，攪拌升溫至120°C，維持10小時后，降溫至50°C，將300g水加入，攪拌0. 5 小時，靜置分層，水層用濃鹽酸調PH=3,析出固體，降溫至5°C，0. 5小時后抽濾，得磺胺氯 吡嗪粗品一批，投入150 g純化水中，室溫下，用20%氫氧化鈉溶液緩慢滴至溶清，加入甲醇 50g,升溫至50°C,加入藥用炭I. 5g,攪拌1小時熱過濾,濾液滴加濃鹽酸至PH=3,析出固體， 降溫至5°C，保持0. 5小時，過濾，得磺胺氯吡嗪，將磺胺氯吡嗪投入120g純化水中，升溫至 80°C，用20%氫氧化鈉溶液調制PH=9,維持2小時，然后減壓濃縮至體積的一半，降溫至(TC 左右，保持1小時，過濾，濾餅于60°C干燥3小時，得磺胺氯吡嗪鈉水合物55. 2g。收率85%。 [0007] 實施例2 : 將乙酸丁酯500ml加入到1000 ml反應瓶中，加入對氨基苯磺酰胺鈉鹽38. 8g，2, 6-二 氯吡嗪44. 7g，攪拌升溫至120°C，維持20小時后，降溫至50°C，將300g水加入，攪拌0. 5 小時，靜置分層，水層用濃鹽酸調PH=3,析出固體，降溫至5°C，0. 5小時后抽濾，得磺胺氯 吡嗪粗品一批，投入160 g純化水中，室溫下，用20%氫氧化鈉溶液緩慢滴至溶清，加入甲 醇50g,升溫至50°C,加入藥用炭I. 5g,攪拌1小時熱過濾,濾液滴加濃鹽酸至PH=3,析出固 體，降溫至5°C，保持0. 5小時，過濾，得磺胺氯吡嗪，將磺胺氯吡嗪投入120g純化水中，升溫 至80°C，用20%氫氧化鈉溶液調制PH=9,維持2小時，然后減壓濃縮至體積的一半，降溫至 (TC左右，保持1小時，過濾，濾餅于60°C干燥3小時，得磺胺氯吡嗪鈉水合物58. 9g。收率 90. 7%。
[0008] 實施例3 : 將乙酸異丁酯500ml加入到1000 ml反應瓶中，加入對氨基苯磺酰胺鈉鹽38. 8g， 2, 6-二氯吡嗪29. 8g，攪拌升溫至100°C，維持20小時后，降溫至50°C，將300g水加入，攪 拌0.5小時，靜置分層，水層用濃鹽酸調PH=3,析出固體，降溫至5°C，0. 5小時后抽濾，得磺 胺氯吡嗪粗品一批，投入140 g純化水中，室溫下，用20%氫氧化鈉溶液緩慢滴至溶清，加入 甲醇50g，升溫至50°C，加入藥用炭I. 5g，攪拌1小時熱過濾，濾液滴加濃鹽酸至PH=3,析出 固體，降溫至5°C，保持0. 5小時，過濾，得磺胺氯吡嗪，將磺胺氯吡嗪投入120g純化水中，升 溫至80°C，用20%氫氧化鈉溶液調制PH=9,維持2小時，然后減壓濃縮至體積的一半，降溫 至0°C左右，保持1小時，過濾，濾餅于60°C干燥3小時，得磺胺氯吡嗪鈉水合物52. lg。收 率 80. 2%。
[0009] 實施例4 : 將乙酸戊酯500ml加入到1000 ml反應瓶中，加入對氨基苯磺酰胺鈉鹽38. 8g，2, 6-二 氯吡嗪29. 8g，攪拌升溫至140°C，維持10小時后，降溫至50°C，將300g水加入，攪拌0. 5 小時，靜置分層，水層用濃鹽酸調PH=3,析出固體，降溫至5°C，0. 5小時后抽濾，得磺胺氯 吡嗪粗品一批，投入140 g純化水中，室溫下，用20%氫氧化鈉溶液緩慢滴至溶清，加入甲 醇50g,升溫至50°C,加入藥用炭I. 5g,攪拌1小時熱過濾,濾液滴加濃鹽酸至PH=3,析出固 體，降溫至5°C，保持0. 5小時，過濾，得磺胺氯吡嗪，將磺胺氯吡嗪投入120g純化水中，升溫 至80°C，用20%氫氧化鈉溶液調制PH=9,維持2小時，然后減壓濃縮至體積的一半，降溫至 (TC左右，保持1小時，過濾，濾餅于60°C干燥3小時，得磺胺氯吡嗪鈉水合物53. 6g。收率 82. 5%。
【主權項】
1. 本發明公開了一種磺胺氯吡嗪鈉的制備方法，將對氨基苯磺酰胺鈉鹽和2, 6-二氯 吡嗪加入非水溶性有機溶劑中控溫反應，通過合適的反應溫度和時間進行縮合反應，后用 水提取產物磺胺氯吡嗪，分離水層后調節PH，磺胺氯吡嗪結晶析出，粗品精制后再和氫氧化 鈉作用，經減壓濃縮、降溫結晶得磺胺氯吡嗪鈉水合物，未反應完的原料殘留在溶劑中，定 量后可直接套用。2. 如權利要求書1所述的制備方法，其特征在于：非水溶性有機溶劑將對氨基苯磺酰 胺鈉鹽和2, 6-二氯吡嗪加入進行縮合反應，改善了反應的熱交換效率，有效控制反應進 度，減少副反應。3. 如權利要求書1所述的制備方法，其特征在于：所述的縮合反應溫度為 80°C_150°C，合適的反應時間為5-20小時。4. 如權利要求書1所述的制備方法，其特征在于：縮合反應完成后，加入適量水的比例 一般為：對氨基苯磺酰胺鈉鹽：水=1:5-1:10。5. 如權利要求書1所述的制備方法，其特征在于：含磺胺氯吡嗪的水層用酸調PH=l-5。6. 如權利要求書1所述的制備方法，其特征在于：含磺胺氯吡嗪的水層用酸調PH，所 用酸為鹽酸、硫酸、磷酸。7. 如權利要求書1所述的制備方法，其特征在于：磺胺氯吡嗪精制后加入等摩爾的氫 氧化鈉溶液濃度為5%-30%。8. 如權利要求書1所述的制備方法，其特征在于：磺胺氯吡嗪鈉溶液降溫結晶溫度范 圍為-KTC-20°C。
【專利摘要】本發明公開了一種磺胺氯吡嗪鈉的制備方法,將對氨基苯磺酰胺鈉鹽和2,6-二氯吡嗪加入非水溶性有機溶劑中控溫反應，通過合適的反應時間進行縮合反應，后用水提取產物，水層用酸調節PH，磺胺氯吡嗪結晶析出，精制后和氫氧化鈉溶液作用生成磺胺氯吡嗪鈉，經濃縮、降溫結晶得產品。未反應的原料在溶劑中，回收循環使用。本發明具有收率高、三廢少、工藝流程簡單，產品純度高、適合工業化生產的優點。
【IPC分類】C07D241/22
【公開號】CN104910081
【申請號】CN201410094611
【發明人】劉云霞, 朱文祥, 牛淑清
【申請人】菏澤市方明制藥有限公司
【公開日】2015年9月16日
【申請日】2014年3月15日