聯二芳基并氮雜卓-5-酮類化合物的合成方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及有機合成技術領域，具體涉及聯二芳基并氮雜卓-5-酮類化合物的合 成方法。
【背景技術】
[0002] 氮雜卓類化合物的基本結構單元是含一個氮原子的七元卓環，芳基并氮雜卓類化 合物是具有獨特的生理活性和藥理活性的雜環化合物，備受人們的關注。其中一些化合 物具有抗精神病癥、止痛和治療心血管病等方面的療效，其有很大的藥用潛力和廣闊的應 用前景。雖然現在有很多類型的芳基并氮雜卓類化合物被合成出來，但聯二芳基并氮雜 卓-5-酮類化合物還少有報道。1991年Grigg等報道鈀催化特殊底物含酰胺基團的雙鹵 芳徑的分之內反應合成聯二芳基并氮雜卓-5-酮類化合物（Tetrahedron Letters, 1991， 32， 3859-3862)。
2010年Goh等報道通過Suzuki和還原反應兩步反應得到聯二芳基并氮雜卓-5-酮類 化合物（Heterocycles, 2010，80，669-677)。
這些鈀催化的合成方法需要用到特殊底物，不易得并且種類有限，其制備較為繁瑣，價 格昂貴，此外還需要用對環境不利的膦配體，環境污染大、使得它們在工業生產中收到一定 的限制。

【發明內容】

[0005] 本發明的目的是為解決上述技術問題的不足，提供一種聯二芳基并氮雜卓-5-酮 類化合物的合成方法。
[0006] 本發明為解決上述技術問題的不足，所采用的技術方案是：一種聯二芳基并氮雜 卓-5-酮類化合物的合成方法，具體為：取鄰鹵芳基甲醇、芳基甲腈、釕催化劑、鈀鹽、氮雜 環咪唑鹽和堿加入到有機溶劑中，在N 2氣保護下加熱，反應結束后提取得到聯二芳基并氮 雜卓-5-酮類化合物，反應式如下所示：
或取芳基甲醇、鄰鹵芳基甲腈、釕催化劑、鈀鹽、氮雜環咪唑鹽和堿加入到有機溶劑中， 在N2氣保護下加熱，反應結束后提取得到聯二芳基并氮雜卓-5-酮類化合物，反應過程如 下所示：
所述鄰鹵芳基甲醇的結構式如下所示：
所述芳基甲腈的結構式如下所示：
所述芳基甲醇的結構式如下所示：
所述鄰鹵芳基甲腈的結構式如下所示：
所述聯二芳基并氮雜卓-5-酮類化合物的結構式如下所示：
所述鄰鹵芳基甲醇、芳基甲腈、芳基甲醇、鄰鹵芳基甲腈結構式中的Rp R2基團與聯二 芳基并氮雜卓-5-酮類化合物結構式中的R1、馬基團涵義相同；R JP R 2為-H、-CH 3、-CF3、-OC H3、-C2H 5、-OC2H5、-C6H5、-CH 2C6H5、-勵2、-〇)〇13、-〇)0〇1 3、-〇10、-卩、-(：1或-81';1?1在芳環1-4上 任一位置，R 2在芳環8-11上任一位置X為-Br或-Cl。
[0007] 上述聯二芳基并氮雜卓-5-酮類化合物的合成方法中，所述鄰鹵芳基甲醇、芳基 甲腈、釕催化劑、鈀鹽、氮雜環咪唑鹽和堿的加入量摩爾比為1 :1~2 :0. 02~0. 1 :0. 03~ 0. 1 :0. 05~0. 15 :2~6 ;或芳基甲醇、鄰鹵芳基甲腈、釕催化劑、鈀鹽、氮雜環咪唑鹽和堿 的加入量摩爾比為1 :1~2 :0· 02~0· 1 :0· 03~0· 1 :0· 05~0· 15 :2~6。
[0008] 上述聯二芳基并氮雜卓-5-酮類化合物的合成方法中，所述加熱反應的條件為： 反應溫度為100_160°C，反應時間6-48h，反應結束后用重結晶對產物進行提純。
[0009] 上述聯二芳基并氮雜卓-5-酮類化合物的合成方法中，所述的釕催化劑是 RuH2 (PPh3) 4或 RuH 2 (CO) (PPh3) 3。
[0010] 上述聯二芳基并氮雜卓-5-酮類化合物的合成方法中，所述的鈀鹽為氯化鈀或 醋酸鈀。
[0011] 上述聯二芳基并氮雜卓-5-酮類化合物的合成方法中，所述的氮雜環咪唑鹽為 1，3-雙（2, 6-二異丙基苯基）氯化咪唑、1，3-雙（2, 6-二異丙基苯基）溴化咪唑或1，3-雙 (2, 6-二異丙苯基）-4, 5-二氫咪唑四氟硼酸鹽。
[0012] 上述聯二芳基并氮雜卓-5-酮類化合物的合成方法中，所述的堿為氫化鈉、叔丁 醇鈉或叔丁醇鉀。
[0013] 上述聯二芳基并氮雜卓-5-酮類化合物的合成方法中，所述的有機溶劑為苯、甲 苯、二氧六環、N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亞砜。
[0014] 有益效果 本發明利用商品可得的釕、鈀金屬催化劑，共同催化鄰鹵芳基甲醇和芳基甲腈(或芳 基甲醇和鄰鹵芳基甲腈)，通過氫轉移反應和碳氫鍵活化反應一步生成聯二芳基并氮雜 卓-5-酮類化合物，為合成具有藥物活性的取代聯二芳基并氮雜卓-5-酮類衍生物提供了 一個經濟實用的制備方法。該方法操作簡單，反應底物便宜范圍廣、對環境污染小，反應經 濟高效，具有重要的應用價值。
【具體實施方式】
[0015] 本發明的的合成方法可以制備下表所示的聯二芳基并氮雜卓-5-酮類化合物：
以下是本發明合成發明的具體實施例，實施例中的化合物標號與上表中的化合物標號 一致。
[0016] 實施例1 聯二芳基并氮雜卓-5-酮類化合物（1)的制備：在氮氣保護下，向10 ml的Schlek反 應管(無水無氧操作時常用的一種玻璃儀器）加入1.0 mmol鄰溴苯甲醇、2. Ommol苯甲腈、 0. 02mmol RuH2(PPh3)4、0. 03mmol 醋酸鈀、0. 05mmol 1,3-雙（2,6-二異丙基苯基）氯化咪 挫、2. Ommol氫化鈉、和5ml甲苯，用氮氣置換反應管3次，然后在磁力攪拌下用油浴加熱至 ll〇°C，反應回流24小時。去掉油浴，降到室溫；向反應液加3ml水，用5ml的二氯甲烷萃取 三次，合并有機相并用無水MgSO 4干燥30分鐘，過濾；濾液用旋轉蒸發器濃縮，濃縮后的固 體以二氯甲烷為溶劑，重結晶得到純產品1，產率85%。該產品的核磁分析數據如下：? NMR. (400 MHz, CDCl3): δ 8.01 (d，1H), 7.69 - 7.56 (m，3H), 7.53 - 7.48 (m, 1H), 7.45 (td, 1H), 7.37 (td, 1H), 7.29 (dd, 1H), 6.66 (brs, 1H), 4.25 (dd, 1H), 3.96 (dd, 1Η)〇
[0017] 實施例2 聯二芳基并氮雜卓-5-酮類化合物（3)的制備：在氮氣保護下，向10 ml的Schlek反 應管(無水無氧操作時常用的一種玻璃儀器）加入1.0 mmol苯甲醇、I. 2mmol 2-溴-5-氯 苯甲臆、〇· 1臟〇1 RuH2 (CO) (PPh3) 3、0.1 mmol 氣化鈕、0.15mmol 1，3_ 雙（2,6_ 二異丙苯 基）-4, 5-二氫咪唑四氟硼酸鹽、3. Ommol叔丁醇鈉、和5ml苯，用氮氣置換反應管3次，然 后在磁力攪拌下用油浴加熱至l〇〇°C，反應回流6小時。去掉油浴，降到室溫；向反應液加 3ml水，用5ml的二氯甲烷萃取三次，合并有機相并用無水MgSO 4干燥30分鐘，過濾；濾液用 旋轉蒸發器濃縮，濃縮后的固體以二氯甲烷為溶劑，重結晶得到純產品2,產率82%。該產品 的核磁分析數據如下,HNMR. (400 MHz, CDCl3): 8.01 (d, 1H), 7.63 - 7.49 (m, 4H)， 7.43 (dd, 1H), 7.30 (d，1H), 6.78 (brs, 1H), 4.21 (dd, 1H), 3.92 (dd, 1H)。
[0018] 實施例3 聯二芳基并氮雜卓-5-酮類化合物（6)的制備：在氮氣保護下，向10 ml的Schlek反 應管(無水無氧操作時常用的一種玻璃儀器)加入1.0 mmol苯甲醇、I. Immol 2-溴-4-甲醋 基苯甲臆、0.05臟〇11?11!12((1))(??]13) 3、、0.061111]1〇1乙酸鈕、0.11111]1〇11，3-雙（2,6-二異丙基 苯基）溴化咪唑、6. Ommol叔丁醇鉀、和5ml二氧六環，用氮氣置換反應管3次，然后在磁力 攪拌下用油浴加熱至ll〇°C，反應回流10小時。去掉油浴，降到室溫；向反應液加3ml水， 用5ml的二氯甲燒萃取三次，合并有機相并用無水MgSO 4干燥30分鐘，過濾；濾液用旋轉蒸 發器濃縮，濃縮后的固體以二氯甲烷為溶劑，重結晶得到純產品6,產率80%。該產品的核磁 分析數據如下,HNMR. (400 MHz, CDCl3): d 8.28 (s, 1H), 8.06 -8.02 (m, 2H), 7.64 (d, 2H), 7.58 - 7.52 (m, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.01 (brs, 1H), 4.26 (dd, 1H), 4.03 (dd, 1H), 3.95 (s, 3H)。
[0019] 實施例4 聯二芳基并氮雜卓-5-酮類化合物（8)的制備：在氮氣保護下，向10 ml的Schlek反 應管(無水無氧操作時常用的一種玻璃儀器)加入1.0 mmol鄰氯苯甲醇、I. 6mmol對氟苯胺、 0· lmmol RuH2(CO) (PPh3) 3、0.09mmol 醋酸鈀、0· 13mmol 1,3-雙（2, 6-二異丙苯基)-4,5-二 氫咪唑四氟硼酸鹽、5. Ommol氫化鈉、和5ml二甲基亞砜，用氮氣置換反應管3次，然后在磁 力攪拌下用油浴加熱至160°C，反應回流18小時。去掉油浴，降到室溫；向反應液加3ml水， 用5ml的二氯甲燒萃取三次，合并有機相并用無水MgSO 4干燥30分鐘，過濾；濾液用旋轉蒸 發器濃縮，濃縮后的固體以二氯甲烷為溶劑，重結晶得到純產品8,產率79%。該產品的核磁 分析數據如下,HNMR. (400 MHz, CDCl3): 8.00 (d, 1H), 7.63 - 7.48 (m, 4H), 7.15 (td, 1H), 7.02 (dd, 1H), 6.85 (brs, 1H), 4.22 (dd, 1H), 3.99 (dd, 1H)。
[0020] 實施例5 聯二芳基并氮雜卓-5-酮類化合物（11)的制備：在氮氣保護下，向10 ml的Schlek 反應管(無水無氧操作時常用的一種玻璃儀器）加入1.0 mmol鄰溴苯甲醇、I. 3mmol 氯-5_ 三氟甲基苯甲腈、、0· lmmol RuH2(PPh3)4、0· Immol 醋酸鈕、0.15mmol 1,3-雙 (2, 6-二異丙苯基）-4, 5-二氫咪挫四氟硼酸鹽、4. Ommol氫化鈉、和5ml N，N-二甲基甲酰 胺，用氮氣置換反應管3次，然后在磁力攪拌下用油浴加熱至160°C，反應回流20小時。去 掉油浴，降到室溫；向反應液加3ml水，用5ml的二氯甲烷萃取三次，合并有機相并用無水 MgSO4干燥30分鐘，過濾；濾液用旋轉蒸發器濃縮，濃縮后的固體以二氯甲烷為溶劑，重結 晶得到純產品11，產率81%。該產品的核磁分析數據如下^HNMR. (400 MHz，CDCl3): 8.00 (d, 1H), 7.60 - 7.48 (m, 4H), 7.41 (dd, 1H), 7.26 (d, 1H), 6.76 (brs, 1H), 4.20 (dd, 1H), 3.90 (dd, 1H)。
[0021] 實施例6 聯二芳基并氮雜卓-5-酮類化合物（13)的制備：在氮氣保護下，向10 ml的Schlek 反應管(無水無氧操作時常用的一種玻璃儀器）加入1.0 mmol對溴苯甲醇、I. 3mmol 2-氯-5_ 甲基苯甲腈、0· 08mmo1 RuH2 (CO) (PPh3) 3、0.1 mmol 氯化鈕、0· 1 Smmol 0.1 mmol 1，3-雙（2, 6-二異丙基苯基）溴化咪挫、3. Ommol叔丁醇鈉、和5ml甲苯，用氮氣置換反應 管3次，然后在磁力攪拌下用油浴加熱至IKTC，反應回流24小時。去掉油浴，降到室溫；向 反應液加3ml水，用5ml的二氯甲烷萃取三次，合并有機相并用無水MgSO 4干