專利名稱：：抗細小核糖核酸病毒用的噠嗪胺的制備方法EP-A-0，156，433和EP-A-0，320，032描述了具有抗病毒活性的噠嗪胺類化合物。US-4，451，476、EP-A-0，137，242和EP-A-0，207，453公開了其它抗病毒劑。本發明的化合物與所列舉的噠嗪胺化合物的區別在于，本發明的化合物含有被噁二唑基、噻二唑基、1，3-噁唑-4-基、噻唑基或異噁唑基環取代的苯氧基部分，特別地，本發明化合物具有良好的抗細小核糖核酸病毒性質。本發明涉及下式的新噠嗪胺類化合物及其酸加成鹽和立體化學異構形式，式中部分中的CH2基團的一個或兩個碳原子可被C1-4烷基、C1-4烷氧基取代，或者所述部分中的CH2基團的兩個碳原子可由C2-4烷二基橋連;X表示CH或N;m和n分別獨立地表示1、2、3或4，m和n的總和為3、4或5;R1表示氫、C1-4烷基、鹵素、羥基、三氟甲基、氰基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基亞磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧羰基、C1-4烷基羰基或芳基;R2和R3分別獨立地表示氫或C1-4烷基;Alk表示C1-4烷二基;R4和R5分別獨立地表示氫、C1-4烷基或鹵素;Het表示其中R6表示氫、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C3-6環烷基、芳基、芳基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C3-6環烷基C1-4烷基、三氟甲基或氨基;各R7獨立地表示氫、C1-6烷基、C3-6環烷基、芳基、芳基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C3-6環烷基C1-4烷基或三氟甲基;各芳基獨立地表示苯基或被1或2個取代基取代的苯基，其中取代基分別獨立地選自鹵素、C1-4烷基、三氟甲基、C1-4烷氧基或羥基。在上述定義中所用的，“鹵素”指氟、氯、溴和碘;“C1-4烷基”指具有1-4個碳原子的直鏈和支鏈飽和烴基如甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1，1-二甲基乙基等;“C1-6烷基”指上述限定的C1-4烷基及其具有5或6個碳原子的高級同系物;“C3-6環烷基”指環丙基、環丁基、環戊基和環己基;“C1-4烷二基”指具有1-4個碳原子的直鏈和支鏈二價烴基如亞甲基、1，2-乙二基、1，3-丙二基、1，4-丁二基及其支鏈異構體。應該理解，在基團(d)、(e)、(g)和(h)中，各R7可相同或不同。部分的典型實例有上述的可藥用的酸加成鹽包括式(Ⅰ)化合物能夠形成的具有治療活性的無毒的酸加成鹽形式。用適當的酸處理式(Ⅰ)化合物的堿形式可方便地得到所述鹽形式，適當的酸的例子有，無機酸類如氫鹵酸(如鹽酸、氫溴酸等)、硫酸、硝酸、磷酸等;或有機酸類如乙酸、羥乙酸、丙酸、2-羥基丙酸、2-氧代丙酸、乙二酸、丙二酸、丁二酸、(Z)-2-丁烯二酸、(E)-2-丁烯二酸、2-羥基丁二酸、2，3-二羥基丁二酸、2-羥基-1，2，3-丙三酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、4-甲基苯磺酸、環己烷氨基磺酸、2-羥基苯甲酸、4-氨基-2-羥基苯甲酸等。相反地，用堿處理鹽形式可將其轉化成游離堿形式。術語“酸加成鹽”也包括式(Ⅰ)化合物可形成的水合物和溶劑加成形式。這些形式的實例有，例如，水合物、醇化物等。式(Ⅰ)化合物在其結構中可以具有不對稱碳原子。這些中心的絕對構型可由立體化學描述符R和S表明。兩個不對稱中心的相對構型可由立體化學描述符“順式”和“反式”表明。除非另有述及或指明，化合物的化學名稱表示所有可能的立體化學異構形式的混合物。所述混合物含有基本分子結構的所有非對映體和對映體。顯然，各種立體化學異構形式及其混合物都包含在本發明的范圍內。式(Ⅰ)化合物在其結構中可以含有酮-烯醇互變異構體系，因此，所述化合物可以其酮形式及其烯醇形式存在。式(Ⅰ)化合物的這些互變異構形式自然包含在本發明的范圍內。特別的式(Ⅰ)化合物是那些化合物，其中m為1、2或3，n為1或2，m和n的總和為3、4或5;和/或R1為氫、C1-4烷基或鹵素;和/或R2和R3都為氫;和/或R4和R5分別獨立地為氫或鹵素。更特別的化合物是那些特別的化合物，其中X為N;和/或在基團(a)、(b)、(c)和(f)中，R6或R7為C1-4烷基、三氟甲基、苯基、C3-6環烷基或氨基，或者在基團(d)、(e)、(g)和(h)中，一個R7為C1-4烷基，而另一個R7為氫或C1-4烷基。其它更特別的化合物是那些特別的化合物，其中X為CH;和/或在基團(a)、(b)、(c)和(f)中，R6或R7為C1-4烷基、三氟甲基、苯基、C3-6環烷基或氨基，或者在基團(d)、(e)、(g)和(h)中，一個R7為C1-4烷基，而另一個R7為氫或C1-4烷基。令人感興趣的化合物是那些更特別的化合物，其中X為N;和/或Alk為亞甲基、乙二基或丙二基;和/或R1為甲基、氯或溴;和/或m和n都為2;和/或R4和R5都為氫;Het是其中R6或R7為乙基的式(b)或(c)基團。其它令人感興趣的化合物是那些更特別的化合物，其中X為CH;和/或Alk為亞甲基、乙二基或丙二基;和/或R1為甲基、氯或溴;和/或m為1或2，n為2;和/或R4和R5為氫或氯;在基團(a)、(b)、(c)和(f)中，R6或R7為乙基或三氟甲基，在基團(d)、(e)、(g)和(h)中，一個R7為乙基，而另一個R7為氫或乙基。更令人感興趣的化合物是那些令人感興趣的化合物，其中X為CH;和/或R1為甲基或氯;和/或m和n都為2;和/或R4和R5為氫;在基團(a)、(b)、(c)和(f)中，R6或R7為乙基，在基團(d)、(e)、(g)和(h)中，一個R7為乙基，而另一個R7為氫。優選的化合物是那些更特別的化合物，其中X為CH;和/或部分中的CH2基團是未取代的。更優選的化合物是那些優選化合物，其中Alk是乙二基;和/或Het是其中R7為乙基的式(a)基團、其中R6為甲基、乙基或丁基的式(b)基團、或其中R7為甲基、乙基或丙基的式(c)基團。其它更優選的化合物是那些優選的化合物，其中Alk是乙二基;和/或Het是其中一個R7是乙基或丙基而另一個R7為氫的式(d)基團、或其中一個R7為乙基而另一個R7為氫的式(e)基團，基團(d)是特別優選的。另一些更優選的化合物是那些優選的化合物，其中Alk是乙二基;和/或Het是其中R7是乙基的式(f)基團、其中一個R7是甲基或乙基而另一個R7是氫或甲基的式(g)基團、或其中一個R7為乙基而另一個R7為氫的式(h)基團。本發明中最優選的化合物選自3-〔4-〔2-〔4-(3-乙基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯氧基〕乙基〕-1-哌啶基〕-6-甲基噠嗪，3-〔4-〔2-〔4-(5-乙基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基〕乙基〕-1-哌啶基〕-6-甲基噠嗪，3-甲基-6-〔4-〔2-〔4-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯氧基〕乙基〕-1-哌啶基〕噠嗪，3-〔4-〔2-〔4-(2-乙基-4-噁唑基)苯氧基〕乙基〕-1-哌啶基〕-6-甲基噠嗪，以及它們可藥用的酸加成鹽。在下述段落中，描述的是式(Ⅰ)化合物的各種不同的制備方法。式(Ⅰ)化合物通常可由式(Ⅱ)胺與式(Ⅲ)噠嗪按照技術上已知的N-烷基化方法進行反應來制備。在上述和下述反應式中，W表示適當的活性離去基團例如鹵素如氟、氯、溴、碘，或者在一些情況下，W也可以是磺酰氧基如4-甲基苯磺酰氧基、苯磺酰氧基、2-萘磺酰氧基、甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基等活性離去基團。N-烷基化反應可以方便地通過任意地在反應惰性溶劑中混合各反應物來進行，所述溶劑的例子有水;芳族溶劑如苯、甲苯、二甲苯、氯苯、甲氧基苯等;C1-6鏈烷醇如甲醇、乙醇、1-丁醇等;酮如丙酮、4-甲基-2-戊酮等;酯如乙酸乙酯、γ-丁內酯等;醚如乙醚、四氫呋喃、1，4-二噁烷等;偶極非質子性溶劑如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亞砜、吡啶、1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶酮、1，3-二甲基-2-咪唑烷酮、1，1，3，3-四甲基脲、1-甲基-2-吡咯烷酮、硝基苯、乙腈等;或這些溶劑的混合物。可任意地加入適當的堿來中和反應過程中形成的酸，所述堿的例子有堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽、碳酸氫鹽、氫氧化物、氧化物、羧酸鹽、醇鹽、氫化物或氨化物，例如碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氧化鈣、乙酸鈉、甲醇鈉、氫化鈉、氨基鈉等;或有機堿，例如叔胺如三乙胺、N-乙基-N-(1-甲基乙基)-2-丙胺、4-乙基嗎啉、1，4-二氮雜雙環〔2·2·2〕辛烷、吡啶等。在一些情況下，加入碘化物鹽、最好是堿金屬碘化物，或冠醚如1，4，7，10，13，16-六氧雜環十八烷等可能是合適的。攪拌并略微提高反應溫度可以加快反應速度;更特別地，反應可以在反應混合物的回流溫度下進行。此外，在惰性氣氛如無氧的氬或氮氣下進行所述N-烷基化反應可能是有利的。另一方面，也可以應用技術上已知的相轉移催化反應的條件來進行所述的N-烷基化反應。所述條件包括在合適的相轉移催化劑存在下，任意地在上述限定的惰性氣氛下，與適當的堿一起攪拌反應混合物，其中催化劑的例子有三烷基苯甲基銨、四烷基銨、四烷基鏻、四芳基鏻的鹵化物、氫氧化物、硫酸氫鹽等。為加快反應速度，略微提高溫度可能是合適的。在該制備和下述制備中，反應產物可從反應混合物中分離出來，并且如果需要，可按照在技術上通常已知的方法如提取、蒸餾、結晶、研制和層析進行進一步純化。式(Ⅰ)化合物也可以由式(Ⅳ)的噠嗪胺衍生物對式(Ⅴ)的苯酚進行烷基化來制備。所述O-烷基化反應可以方便地通過任意地在反應惰性溶劑中混合各反應物來進行，所述溶劑的例子有水;芳族溶劑如苯、甲苯、二甲苯等;C1-6鏈烷醇如甲醇、乙醇等;酮如丙酮、4-甲基-2-戊酮等;酯如乙酸乙酯、γ-丁內酯等;醚如乙醚、四氫呋喃、1，4-二噁烷等;偶極非質子性溶劑如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亞砜等;或這些溶劑的混合物。可任意地加入適當的堿來中和反應過程中形成的酸，所述堿的例子有堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽、碳酸氫鹽、氫氧化物、氧化物、羧酸鹽、醇鹽、氫化物或氨化物，例如碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氧化鈣、乙酸鈉、甲醇鈉、氫化鈉、氨基鈉等;或有機堿如叔胺如三乙胺、N-乙基-N-(1-甲基乙基)-2-丙胺等。此外，按下述方法可能是有利的，即先使式(Ⅴ)中間體與上述限定的適當的堿反應將其轉化成其適當的鹽形式如堿金屬或堿土金屬鹽，然后用所述鹽形式與式(Ⅳ)的烷基化試劑反應。攪拌并略微提高反應溫度可以加快反應速度，更特別地，反應可以在反應混合物的回流溫度下進行。此外，在惰性氣氛如無氧的氬或氮氣下進行所述烷基化反應可能是有利的。另一方面，也可以應用上述的技術上已知的相轉移催化反應條件來進行所述的O-烷基化反應。式(Ⅰ)化合物也可以通過在偶氮二羧酸二乙酯和三苯膦的混合物存在下使式(Ⅴ)的苯酚與式(Ⅵ)的醇反應來制備。(Ⅵ)與(Ⅴ)的反應可方便地在無水反應惰性溶劑中，最好在溫和的中性條件下，在室溫或室溫以下進行。合適的反應惰性溶劑有，例如，脂族烴類如己烷等;醚類如乙醚、異丙醚、四氫呋喃、1，4-二噁烷等;偶極溶劑如六甲基磷酸三酰胺、N，N-二甲基甲酰胺等;或這些溶劑的混合物。式(Ⅰ)化合物也可以由式(Ⅵ)的醇與適當的式(Ⅶ)試劑按照上述的由(Ⅳ)和(Ⅴ)制備(Ⅰ)的O-烷基化方法進行反應來制備。其中X為N的式(Ⅰ)化合物(所述化合物用(Ⅰ-α)表示)也可以按照類似于上述從(Ⅱ)和(Ⅲ)開始制備(Ⅰ)時所述的方法由式(Ⅸ)試劑對式(Ⅷ)的噠嗪胺進行N-烷基化來制備。式(Ⅰ-α)化合物也可以按照“技術上已知的還原性N-烷基化方法”由式(Ⅹ)的酮或醛對式(Ⅷ)中間體進行還原性N-烷基化反應來制備。在式(Ⅹ)中，O＝Alk′-表示其中兩個偕氫原子被氧代替了的式H-Alk-基團。所述還原性N-烷基化反應可方便地在合適的反應惰性溶劑中還原反應物的混合物來進行。特別地，可以對反應混合物進行攪拌和/或加熱，以加快反應速度。合適的溶劑有，例如，水;C1-6鏈烷醇如甲醇、乙醇、異丙醇等;酯如乙酸乙酯、γ-丁內酯等;醚如1，4-二噁烷、四氫呋喃、乙醚、2-甲氧基乙醇等;鹵代烴如二氯甲烷、三氯甲烷等;偶極非質子性溶劑如N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜等;羧酸如乙酸、丙酸等;或這些溶劑的混合物。術語“技術上已知的還原性N-烷基化方法”是指反應或者用氰基硼氫化鈉、硼氫化鈉、甲酸或其鹽如甲酸銨等還原劑進行，或者另一方面在氫氣氛下，任意地在升高的溫度和/或壓力下，在適當的催化劑如Pd/C、Pt/C等存在下進行。為了防止反應物和反應產物中某些官能團的不希望的進一步氫化，向反應混合物中加入適當的催化毒物如噻吩、喹啉-硫等可能是有利的。在一些情況下，向反應混合物中加入堿金屬鹽如氟化鉀、乙酸鉀等也可能是有利的。此外，式(Ⅰ-α)化合物可以由式(Ⅺ)的中間體與式(Ⅻ)的胺進行環化反應來制備。該反應通過在任意地與適當的極性溶劑混合的適當的有機溶劑如異丙醇、環己醇、丙酮等中，最好在升高的溫度下攪拌反應混合物來進行。為中和在反應過程中釋放出的酸，可適當地向反應混合物中加入合適的堿如堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽、碳酸氫鹽或有機堿如叔胺例如三乙胺。為了加快反應速度，可以加入少量的適當碘化物鹽如碘化鈉或碘化鉀。其中X為CH的式(Ⅰ)化合物(所述化合物用式(Ⅰ-β)表示)也可以通過下述方法制備，即在反應惰性溶劑中使酮(ⅩⅢ)與式(ⅩⅤ)的內鎓鹽或使醛(ⅩⅣ)與式(ⅩⅥ)的內鎓鹽按照技術上已知的維悌希反應步驟(R8和R9為芳基或C1-6烷基)或Horner-Emmons反應步驟(R8為烷氧基，R9為O-)進行反應。適當的溶劑有，例如，烴如己烷、庚烷、環己烷等;醚如乙醚、四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷等;偶極非質子性溶劑如二甲亞砜、六甲基磷酸三酰胺等。然后，可按照適當的還原方法，例如，在氫和適當的催化劑如Pd/C等存在下，在合適的反應惰性溶劑中攪拌以及需要時加熱不飽和中間體(ⅩⅦ)和(ⅩⅧ)而將其還原。合適的溶劑有鏈烷醇如甲醇、乙醇等;以及羧酸如乙酸等。式(ⅩⅤ)和(ⅩⅥ)的中間體內鎓鹽可以通過在惰性氣氛下和反應惰性溶劑例如醚(如四氫呋喃、1，4-二噁烷等)中用適當的堿例如叔丁醇鉀、甲基鋰、丁基鋰、氨基鈉、氫化鈉、醇鈉等處理鎓鹽或磷酸鹽來制備。在(ⅩⅤ)中，(R8)2R9P＝Alk′-表示其中兩個偕氫原子由(R8)2R9P＝代替的式H-Alk-基團。在(ⅩⅥ)中，Alk″的意義與Alk′相同，但少一個亞甲基。或者，式(Ⅰ-β)化合物可以通過下述方法來制備，即使酮(ⅩⅢ)與其中M表示金屬基團如鋰、鹵鎂、銅鋰等的式(ⅩⅨ)的有機金屬試劑在反應惰性溶劑例如醚(如四氫呋喃、乙醚、1，2-二甲氧基乙烷等)中進行反應。然后可在合適的溶劑如乙酸乙酯中用例如亞硫酰氯或用適當的酸如鹽酸或硫酸使所制得的式(ⅩⅩ)醇脫水，并按照上述將式(ⅩⅦ)中間體還原成化合物(Ⅰ-β)的方法氫化，得到式(Ⅰ-β)化合物。以相似的方式，也可使式(ⅩⅣ)的醛與有機金屬試劑反應、脫水并還原，得到式(Ⅰ-β)化合物。本發明的化合物也可以由苯氧基部分帶有氰基、羰基或肼基的中間體通過合成Het環來制備。其中Het為式(a)的1，3，4-噁二唑-2-基(Y＝O)或式(f)的1，3，4-噻二唑-2-基(Y＝S)的式(Ⅰ)化合物可通過式(ⅩⅪ-a)或(ⅩⅪ-f)的活性肼與式(ⅩⅫ)的原酸酯縮合來制備。其中Het為式(b)的1，2，4-噁二唑-5-基環的式(Ⅰ)化合物(所述化合物用式(Ⅰ-b)表示)可通過使其中R10為氫或C1-4烷基的式(ⅩⅪ-b)中間體與式(ⅩⅩⅢ)的偕胺肟反應來制備。其中Het為式(c)的1，2，4-噁二唑-3-基環的式(Ⅰ)化合物(所述化合物用式(Ⅰ-c)表示)可以如下制備，即使式(ⅩⅪ-c)中間體與羥胺或其酸加成鹽反應，然后使這樣形成的偕胺肟與式(ⅩⅩⅣ)的羧酸或其官能衍生物如酰鹵、酸酐或原酸酯形式反應。制備化合物(Ⅰ-a)、(Ⅰ-f)、(Ⅰ-b)和(Ⅰ-c)的縮合反應可以通過使用或不使用合適的反應惰性溶劑、任意地在適當的堿存在下攪拌以及需要時加熱中間體起始原料來進行，適當的堿有，例如，叔胺、醇鹽、氫化物或氨基化物如吡啶、甲醇鈉、乙醇鈉、氫化鈉或氨基鈉。對于所述縮合反應來說，合適的溶劑有，例如，醚如乙醚、四氫呋喃、1，4-二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷等;鏈烷醇如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等;或這些溶劑的混合物。可以通過共沸蒸餾、配位、成鹽等方法從反應混合物中除去在縮合反應過程中釋放出的水或氫鹵酸。也可以按照技術上已知的官能團轉化方法將式(Ⅰ)化合物進行相互轉化。按照技術上已知的皂化方法，例如，通過用堿水溶液或酸水溶液處理起始化合物，可將含有酯基團的式(Ⅰ)化合物轉化成相應的羧酸。通過用合適的鹵化試劑如亞硫酰氯、五氯化磷和磺酰氯處理，可將所述羧酸進一步轉化成相應的酰鹵。通過在催化劑如Pd/C存在下用氫還原可將酰鹵轉化成醛。所述醛可，例如，在催化劑如阮內鎳存在下用氫進一步還原成醇。上述制備中的許多中間體和起始原料是已知化合物，它們可以按照技術上已知的方法制備。一些中間體是新的，它們是為制備式(Ⅰ)化合物而專門設計合成的，例如，式(Ⅱ)中間體及式(Ⅴ)中間體中的一些。下面將更詳細地描述一些制備方法，特別是制備所述新中間體的方法。在下述反應式中，描述了一些不同的制備式(Ⅱ)中間體的方法。在一些情況下，將下述的用于制備式(Ⅱ)中間體的式(ⅩⅩⅤ)、(ⅩⅩⅥ)、(ⅩⅩⅦ)、(ⅩⅩⅧ)、(ⅩⅩⅠⅩ)和(ⅩⅩⅩ)起始原料中的游離氮原子保護起來可能是有利的。特別是對于式(ⅩⅩⅤ)、(ⅩⅩⅥ)、(ⅩⅩⅠⅩ)和(ⅩⅩⅩ)中間體，保護基是重要的。優選的保護基可以是，例如，可氫解的基團如苯甲基、苯甲氧基羰基等;或可水解的基團如C1-4烷基羰基、C1-4烷基苯基磺酰基等。式(Ⅱ)中間體可以按照上述制備化合物(Ⅰ)時所述的同樣方法通過下述反應來制備用式(ⅩⅩⅤ)試劑對式(Ⅴ)的苯酚進行O-烷基化;使苯酚(Ⅴ)與式(ⅩⅩⅤⅠ)的醇反應;或者用適當的式(Ⅶ)試劑對式(ⅩⅩⅥ)醇進行O-烷基化。其中X為N的式(Ⅱ)中間體(所述中間體用(Ⅱ-α)表示)可以按照上述的N-烷基化方法用式(Ⅸ)試劑對式(ⅩⅩⅦ)胺進行N-烷基化來制備。式(Ⅱ-α)中間體也可以按照上述由(Ⅷ)和(Ⅹ)開始合成(Ⅰ-α)時所述的技術上已知的N-烷基化方法用式(Ⅹ)的酮或醛對式(ⅩⅩⅦ)中間體進行還原性N-烷基化來制備。此外，式(Ⅱ-α)中間體可如前用(Ⅺ)和(Ⅻ)制備(Ⅰ-α)時所述的那樣通過式(ⅩⅩⅧ)中間體與式(Ⅻ)胺的環化反應來制備。其中X為CH的式(Ⅱ)中間體(所述中間體用式(Ⅱ-β)表示)也可由式(ⅩⅩⅠⅩ)的酮與式(ⅩⅤ)的內鎓鹽反應或由醛(ⅩⅩⅩ)與式(ⅩⅥ)的內鎓鹽反應，然后如制備(Ⅰ-β)時所述的那樣還原這樣得到的中間體來制備。或者，式(Ⅱ-β)中間體可以如下制備，即使式(ⅩⅩⅠⅩ)的酮與式(ⅩⅨ)的有機金屬試劑反應，然后如上述從(ⅩⅢ)和(ⅩⅨ)制備(Ⅰ-β)時所述的那樣將這樣制備的式(ⅩⅩⅩⅠ)鏈烷醇脫水并氫化，得到(Ⅱ-β)。以相似的方式，也可使式(ⅩⅩⅩ)醛與有機金屬試劑反應、脫水并還原，得到式(Ⅱ-β)中間體。在其中游離氮原子被保護的式(Ⅱ)中間體中，可以通過下述方法脫除所述保護基所述方法有氫解，例如，在反應惰性溶劑中、在氫化催化劑如Pd/C、Pt/C等存在下、在氫氣氛下處理所述化合物;或者在酸性或堿性含水介質中、任意地在與共溶劑如鏈烷醇(如甲醇、乙醇等)混合的條件下進行水解。式(Ⅳ)中間體可如下制備，即按照技術上已知的N-烷基化方法用式(Ⅲ)的噠嗪對式的胺進行N-烷基化，然后用適當的鹵化試劑將這樣得到的中間體(Ⅵ)中的醇官能團轉化成適當的離去基團，所述鹵化試劑的例子有亞硫酰氯、磺酰氯、五氯化磷、五溴化磷或適當的磺酰鹵如甲磺酰氯或4-甲基苯磺酰氯。式(Ⅱ)和(Ⅴ)中間體也可按照相似于上述合成(Ⅰ-α)、(Ⅰ-b)、(Ⅰ-c)和(Ⅰ-f)時所述的環化方法從具有氰基、羧基或肼基的相應中間體通過合成Het環來制備。在一些情況下，在閉環反應期間可能需要用適當的保護基保護起始化合物中的羥基或氨基部分。下面描述式(Ⅴ)中間體的制備。其中Het為式(a)的1，3，4-噁二唑-2-(Y＝O)或式(f)的1，3，4-噻二唑-2-基(Y＝S)的式(Ⅴ)中間體可以如上述制備(Ⅰ-a)和(Ⅰ-f)時所述的那樣由式(ⅩⅩⅩⅡ)的活性肼與式(ⅩⅫ)的原酸酯縮合來制備。其中Het為式(b)的1，2，4-噁二唑-5-基環的式(Ⅴ)中間體(所述中間體用式(Ⅴ-b)表示)可以由其中R10為氫或C1-4烷基的式(ⅩⅩⅩⅢ)中間體與式(ⅩⅩⅢ)的偕胺肟反應來制備。該反應可以如上述制備(Ⅰ-b)時所述的那樣來進行。其中Het為式(c)的1，2，4-噁二唑-3-基的式(Ⅴ)中間體(所述中間體用式(Ⅴ-c)表示)可如下制備，即使式(ⅩⅩⅩⅣ)中間體與羥胺或其酸加成鹽反應，然后使所形成的偕胺肟與式(ⅩⅩⅣ)的羧酸或其官能衍生物如酰鹵、酸酐或原酸酯形式反應。該反應可以如上述制備式(Ⅰ-c)時所述的那樣進行。其中Het為式(d)的1，3-噁唑-4-基的式(Ⅴ)中間體(所述中間體用式(Ⅴ-d)表示)可以在酸例如乙酸存在下通過式(ⅩⅩⅩⅤ)中間體與式(ⅩⅩⅩⅥ)的銨鹽反應來制備。其中Het為式(d)的1，3-噁唑-4-基或式(h)的1，3-噻唑-4-基的式(Ⅴ)中間體可以在適當的反應惰性溶劑例如醇(如乙醇)中通過式(ⅩⅩⅩⅦ)中間體與式(ⅩⅩⅩⅧ)的(硫代)酰胺反應來制備。式(ⅩⅩⅩⅦ)中，W1表示活性離去基團，例如，鹵素如氯、溴等。最后，其中Het為式(g)的1，3-噻唑-2-基的式(Ⅴ)中間體可以通過式(ⅩⅩⅩⅨ)的硫代酰胺與式(ⅩⅩⅩⅩ)的酮衍生物反應來制備。該反應在合適的反應惰性溶劑例如醇如乙醇中進行。式(Ⅷ)中間體可以按照上述的技術上已知的N-烷基化方法通過使式(ⅩⅩⅤⅡ)中間體與式(Ⅲ)的噠嗪反應來制備。按照上述對式(Ⅰ)化合物所述的、技術上已知的官能團轉化方法，也可將所述中間體進行相互轉化。本發明化合物的純的立體化學異構形式可通過技術上已知的方法得到。非對映異構體可以用物理分離方法分離，例如，用選擇結晶法和層析技術如逆流分配、液相層析等方法分離;而對映體可以按照技術上已知的拆分方法，例如，通過它們與光學活性的酸形成的非對映異構鹽的選擇結晶相互分離。純的立體化學異構形式也可以從相應的適當起始原料的純立體化學異構形式衍生，條件是反應立體有擇地發生。最好，如果需要一種特殊立體異構體，所述化合物可通過立體選擇性制備方法合成。這些方法將有利地使用對映異構純的起始原料。式(Ⅰ)化合物及其可藥用的加成鹽和立體異構形式具有抗病毒活性，由于其有利的治療指數、可接受的低度細胞毒性以及令人滿意的抗病毒活性，它們是特別有吸引力的。式(Ⅰ)化合物的抗病毒性質可以用，例如，用于說明本發明化合物的有效抗病毒活性的“細小核糖核酸病毒最小抑制濃度(MIC)”試驗來說明。因此，本發明的化合物是有用的抑制病毒復制的試劑。式(Ⅰ)化合物及其可藥用的加成鹽和立體化學異構形式對細小核糖核酸病毒具有廣譜活性，所述病毒包括腸道病毒類如脊髓灰質炎病毒、柯薩奇病毒、人腸道細胞病變孤病毒、腸道病毒如腸道病毒70，本發明化合物尤其對多種鼻病毒如人鼻病毒血清型HRV-2、-3、-4、-5、-6、-9、-14、-15、-29、-39、-51、-59、-63、-70、-72、-85、-86等有效。許多化合物還對血清型HRV-45有效，血清型HRV-45是一種特別頑強的鼻病毒。本發明化合物的一個值得注意的優點是，它們沒有先有技術化合物那樣代謝迅速。因此，所述化合物的有效抗病毒濃度在用藥部位可維持更長時間。由于本發明化合物具有強的、局部及全身的抗病毒活性，所述它們是抑制、抵抗或預防病毒復制的有利工具。更具體地講，本發明提供了一種治療患所述病毒性疾病、尤其是下述疾病的溫血動物的病毒性疾病的方法呼吸疾病如感冒、肺炎、細支氣管炎、皰疹性咽峽炎等;中樞神經系統疾病如麻痹、無菌軟膜蛛網膜炎、腦炎等;心臟疾病如心包炎、心肌炎等;肝臟疾病如肝炎等;胃腸疾病如腹瀉等;眼科疾病如急性出血性結膜炎等;皮膚疾病如疹病、疹、手-足-口病等。所述方法包括給溫血動物全身或局部服用抗病毒有效量的式(Ⅰ)化合物、其可藥用的加成鹽或其立體異構形式。本發明的一些化合物，由于其在頰和鼻腔內具有持久的體內活性，所以特別適用于治療呼吸疾病如感冒。此外，本發明提供了一種治療昆蟲如蜜蜂、蠶等的病毒性疾病的方法。可把目的化合物配制成各種適于全身或局部服用的藥物形式。為制備本發明的藥物組合物，可把有效量的具體化合物(需要時以加成鹽形式)作為活性成分，與可藥用載體做成緊密混合物，可以根據給藥所需的制劑形式采用各種載體形式。希望把這些藥物組合物做成特別適于口服、直腸給藥、經皮給藥、鼻內給藥、非腸道注射或眼用的單一劑型。例如，在制備口服劑型的組合物時，在口服液體制劑如懸浮液、糖漿、酏劑及溶液的情況下，可以使用任何常用的藥物介質如水、二醇類、油、醇類等;或在粉劑、丸劑、膠囊劑和片劑情況下，可以使用固體載體如淀粉、糖、高嶺土、潤滑劑、粘結劑、崩解劑等。由于易于服用，所以片劑和膠囊劑是最有利的口服單位劑型，在此種情況下，很顯然使用的是固體藥物載體。對于非腸道組合物，載體通常包括無菌水(至少大部分)，雖然也包括其它成分(如提高溶解度的成分)。例如，可以制備注射液，其中的載體包括鹽溶液，葡萄糖溶液或兩者混合液。也可以制備可注射懸浮液，在此情況下，可以使用適當的液體載體和助懸劑等。也可以制備固體形式制劑，在臨使用前將該制劑轉變成液體形式制劑。在適于經皮給藥的組合物中，載體可隨意地包括提高穿透性的試劑和/或合適的潤滑劑，還可隨意地與少量的任何性質的合適添加劑結合，所述添加劑不對皮膚產生任何明顯的有害影響。所述添加劑可以有利于皮膚給藥和/或有助于制備所需的組合物。這些組合物可以采用乳膏、洗劑、氣霧劑和/或乳劑形式，并且可以包括在皮用膏藥的基質或該技術中供此目的使用的常規儲罐中。在適于局部給藥的組合物中，活性成分最好是半固體例如濃稠組合物如油膏、乳膏、膠凝劑、軟膏劑等，它們可以通過藥鑒施用。適于局部給藥的藥物組合物也可以是滴劑、洗劑或氣霧劑形式。合適的氣霧劑制劑可以包括與可藥用載體如惰性壓縮氣結合使用的溶液和粉狀固體。由于(Ⅰ)的加成鹽的水溶解度比其相應的堿形式大，顯然，加成鹽形式更適于制備含水組合物。本發明的另一方面提供了特殊的藥物組合物，它包含式(Ⅰ)化合物、其可藥用的加成鹽或其立體化學異構體形式和環糊精或其衍生物。當用于感染部位時，這種基于環糊精的組合物使得式(Ⅰ)的抗病毒化合物能持續地并有控制地釋放，從而將式(Ⅰ)的抗病毒化合物在感染部位以足夠高的濃度維持很長的時間。治療局部病毒感染、特別是粘膜感染如鼻或眼的感染時，這樣的組合物是特別方便的。上述組合物中所用的環糊精包括技術上已知的、可藥用的、未取代或取代的環糊精，更具體地講包括α、β或γ-環糊精或其可藥用的衍生物。可用于本發明中的取代的環糊精包括美國專利3，459，731中所述的聚醚，該專利中的所述定義和制備方法在此引入作為參考。通常，在堿催化劑存在下，最好在超大氣壓力和提高的溫度下，將未取代的環糊精與烯化氧反應。由于環糊精的羥基部分可被烯化氧取代，而烯化氧本身又可與另一分子的烯化氧反應，所以平均摩爾取代(MS)可用作每葡萄糖單元取代試劑的平均摩爾數的度量。MS可以大于3，并且理論上講沒有限制。其它的取代環糊精有其中一個或多個環糊精羥基的氫被C1-6烷基、羥基C1-6烷基、羧基C1-6烷基或C1-6烷氧基羰基C1-6烷基取代的醚或其混合醚。特別地，這樣的取代環糊精是其中一個或多個環糊精羥基的氫被C1-3烷基、羥基C2-4烷基或羧基C1-2烷基取代的醚;更特別地，它們是其中所述的氫被甲基、乙基、羥乙基、羥丙基、羥丁基、羧甲基或羧乙基取代的醚。在上述定義中，術語“C1-6烷基”包括具有1-6個碳原子的支鏈或支鏈飽和烴基如甲基、乙基、1-甲基乙基、1，1-二甲基乙基、丙基、2-甲基丙基、丁基、戊基、己基等。這樣的醚可通過使起始環糊精與為得到所需環糊精醚所選定濃度的適當的O-烷基化試劑或這類試劑的混合物反應來制備。所述反應最好在適當的堿存在下在合適的溶劑中進行。對于這些醚，取代度(DS)是就每葡萄糖單元而言取代的羥基官能團的平均數，DS為3或小于3。在用于本發明組合物的環糊精衍生物中，DS最好為0.125-3，特別地是0.3-2，更特別地是0.3-1;而MS的范圍為0.125-10，特別地是0.3-3，更特別地是0.3-1.5。下述參考文獻描述了用于本發明組合物的環糊精，它們為環糊精的制備和特性在環糊精分子空腔中沉積所選試劑的方法以及環糊精在藥物組合物中的應用提供了一個指南，所述文獻是“CyclodextrinTechnology”(JzsefSzejtli，KluwerAcademicPublishers(1988))中“藥物中的環糊精”一章;“CyclodextrinChemistry”(M.L.Bender等人，Springer-Verlag，Berlin(1978);“AdvancesinCarbohydrateChemistry”(M.L.Wolfrom，AcademicPress，NewYork(157))的第12卷第189-260頁中DexterFrench編寫的“TheSchardingerDextrins”一章;“CyclodextrinsandtheirInclusionsComplexes”(J.Szejtli，AkademiaiKiado，Budapest，Hungary(1982));I.Tabushi，Acc.Chem.Research，1982，15，p.66-72;W.Sanger，AngewandteChemie，92，p.343-361(1981);A.P.Croft和R.A.Bartsch，Tetrahedron，39，p.1417-1474(1983);CermanOffenlegungsschriftDE3，118，218;CermanOffenlegungsschriftDE3，317，064;EP-A-0，094，157;EP-A-0，149，197;US-4，659，696以及US-4，383，992。特別適用于本發明的是β-環糊精醚類例如M.Nogradi在1984年的“DrugsoftheFuture”第9卷第8期第577-578頁上所述的二甲基-β-環糊精和多醚類例如羥丙基β-環糊精和羥乙基β-環糊精。這樣的烷基醚可以是具有約0.125-3例如約0.3-2的取代度的甲基酯。這樣的羥丙基環糊精可以通過，例如，β-環糊精與環氧丙烷的反應形成，它們的MS值可以約為0.125-10，例如，約0.3-3。在所述的特殊環糊精基組合物中，式(Ⅰ)的抗病毒化合物的分子至少部分地被環糊精包圍，即所述藥物鑲嵌在環糊精的空腔中。為了制備所述的本發明的特殊環糊精基藥物組合物，將所選的式(Ⅰ)的抗病毒化合物、其可藥用的加成鹽或其立體化學異構形式沉積在環糊精分子本身內，這種方法對于其它活性試劑是技術上已知的。在最終組合物中，環糊精∶抗病毒化合物的摩爾比為約1∶1～約5∶1，特別地為約1∶1～約2∶1。通常，該組合物如下制備，即最好在劇烈攪拌下，優選在10℃～50℃、特別是15℃～30℃、最好是室溫下，將環糊精溶于水中并將抗病毒化合物加到該溶液中。在最終組合物中，環糊精的量可為約2.5～40%(重量)，特別地為約2.5～25%，更特別地為5～25%或5～20%例如約10%;活性成分的量可為約0.001%～約0.1%(重量)，特別地是0.005%～約0.075%，更特別地是0.01%～約0.05%例如約0.025%;余量為水、防腐劑和任何賦形劑。具體地講，所需藥物組合物可以僅由水、環糊精和抗病毒劑組成，不需要共溶劑如乙醇或表面活性劑。本發明的環糊精基組合物可以以氣霧劑、滴劑或半固體如可用藥鑒涂敷的濃稠組合物的形式使用，其中，氣霧劑可以用拋射劑如氮氣、二氧化碳、氟利昂，也可以不用拋射劑如泵噴。在具體應用中，可方便地使用半固體組合物如油膏、乳膏、膠凝劑、軟膏劑等。對于所述環糊精基組合物的液體制劑，可以加入任何常用的藥物介質如二醇類、油類、醇類等，但其濃度低于刺激水平。為了穩定所述制劑，可通過加入適當的酸、堿或緩沖體系如檸檬酸鹽、磷酸鹽緩沖液來提高、降低或穩定其PH值。其它添加劑可包括使制劑等滲的物質如氯化鈉、甘露醇、葡萄糖等。進一步推薦向制劑中加入防腐劑例如汞鹽或配位鹽如乙酸苯汞、硝酸苯汞、氯化苯汞或硼酸苯汞;苯乙醇;乙醇;丙二醇等。為獲得上述濃稠組合物，合適的增稠劑包括聚乙烯醇、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、丙烯酸聚合物等。根據所要控制的病毒的類型，可將所述環糊精基組合物使用在陰道、鼻、口腔、眼、肺部或面頰內，以控制尚未進入病人血流中的病毒例如位于人體粘膜內的病毒。本發明的環糊精基組合物特別適用于那些感染部位，其中由于活性化合物從感染部位的有效排除，自然防御機制在持續期內阻止抗病毒劑的釋放。這種排除作用可能是由于睫毛運動或分泌、或吸收引起的消除作用。作為本發明藥物組合物的一部分，組合物也可包含在不同的釋放載體中的相同或不同的活性抗病毒劑以提供不同的活性分布，例如，提供一個組合物顯示活性的寬時間范圍或提供一種補充以支持在環糊精釋放過程中在具體部分的低水平。由于易于服用和劑量均一，所以把上述藥物組合物配制成劑量單位形式是特別有利的。本發明書和權利要求書中所用的“劑量單位形式”是指適于作為一個單位劑量的物理分散單位，每一單位含有與所需的藥物載體結合的預定量的活性成分，該量是根據產生所需治療效果計算的。這種劑量單位形式的例子有片劑(包括刻痕片和包衣片)、膠囊、丸劑、散劑、糯米紙囊劑、注射液或注射懸浮液、滴劑、茶匙、湯匙等，及其分隔開來的多室劑型。治療溫血動物病毒性疾病的技術上熟練人員可容易地從下面給出的試驗結果確定有效量。通常，預期有效量為0.001～50毫克/千克體重，優選為0.01～10毫克/千克體重。下述實施例是用來說明本發明的所有方面，而不是限制本發明的范圍。除非另有說明，其中所有份數均以重量計。實驗部分A.中間體的制備實例1a)將224份哌嗪、97份4-(3-氯丙氧基)苯甲酸乙酯和1044份甲苯的混合物在回流溫度下攪拌過夜。冷卻后，將反應混合物用水(3×)洗滌，干燥、過濾并蒸發，得到115.2份(98.5%)的4-〔3-(1-哌嗪基)丙氧基〕苯甲酸乙酯(中間體1)。按類似的方法，還制得4-〔2-(1-哌嗪基)乙氧基〕苯甲酸乙酯(中間體2)。b)向1.6份氫化鈉在礦物油中的分散體(50%)和71.2份四氫呋喃的混合物中滴加2.64份N-羥基丙亞氨酸酰胺在22.3份四氫呋喃中的溶液。在室溫下攪拌1小時后，滴加6.35份中間體1在40.0份四氫呋喃中的溶液。在回流溫度下繼續攪拌過夜。冷卻后，將反應混合物倒入冰水中。用二氯甲烷提取產物，提取液經過干燥、過濾并蒸發，得到5.0份(79.0%)1-〔3-〔4-(3-乙基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯氧基〕丙基〕哌嗪(中間體3)。按相似的方法，還制得2，6-二氯-4-(3-乙基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯酚;mp.173.3℃(中間體4)和2-氯-4-(3-乙基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯酚;mp.90.7℃(中間體5)。實例2向29.9份4-羥基苯甲酸乙酯和316份乙醇的混合物中分批加入35.6份乙醇鈉。在室溫下攪拌0.5小時后，滴加31.7份N-羥基丙亞氨酸酰胺在79份乙醇中的溶液。在室溫下繼續攪拌0.5小時，然后在回流溫度下攪拌過夜。蒸發反應混合物，將殘留物溶于水中，用乙酸中和后，濾出沉淀物，干燥。用柱層析(HPLC;硅膠;CH2Cl2/CH3OH99∶1)純化沉淀物。蒸發所需洗脫部分中的洗脫劑，殘留物在石油醚中攪拌。濾出沉淀物，干燥，得到7.56份(22.1%)4-(3-乙基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯酚;mp.137.7℃(中間體6)。實例3將4.0份N-羥基丙亞氨酸酰胺、2.9份乙醇鈉、94.8份乙醇和25.3份分子篩的混合物在室溫下攪拌15分鐘。加入7.5份4-〔2-(4-哌啶基)乙氧基〕苯甲酸乙酯單鹽酸鹽，并在回流溫度下繼續攪拌12小時。過濾冷卻后的反應混合物，蒸發濾液。將殘留物在水和二氯甲烷之間分配。分出有機層，干燥、過濾并蒸發，得到6.5份(89.9%)的4-〔2-〔4-(3-乙基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯氧基〕乙基〕哌啶(中間體7)。實例4將19份4-羥基苯甲酸肼和89.8份1，1，1-三乙氧基丙烷的混合物回流過夜。冷卻后，濾出沉淀物，用石油醚洗滌并干燥，得到23份(96.7%)的4-(5-乙基-1，3，4-噁二唑-2-基)苯酚(中間體8)。按相似的方法，還制得4-(5-乙基-1，3，4-噻二唑-2-基)苯酚(中間體9)。實例5將6.2份N，4-二羥基苯甲亞氨酸酰胺和44.6份三乙氧基甲烷的混合物在回流溫度下攪拌過夜。將反應混合物倒入水中，用三氯甲烷提取產物。將提取液干燥、過濾并蒸發。殘留物用柱層析(硅膠;CHCl3/CH3OH99∶1)純化。蒸發所需洗脫部分中的洗脫劑，得到1.5份(23.1%)4-(1，2，4-噁二唑-3-基)苯酚(中間體10)。實例6將14.1份3，5-二氯-N，4-二羥基苯甲亞氨酸酰胺、6.5份丙酰氯和98份吡啶的混合物在回流溫度下攪拌4小時。濃縮反應混合物，并將殘留物在水和二氯甲烷之間分配。分出有機層，依次用水(2×)和NaCl稀溶液洗滌。合并水層，用二氯甲烷洗滌，然后經硅藻土過濾。用乙酸酸化后，濾出沉淀物，溶于二氯甲烷中。將該溶液干燥、過濾并蒸發。殘留物用乙醇和水的混合物進行結晶。濾出產物，于50℃真空干燥，得到4.25份(25.6%)2，6-二氯-4-(5-乙基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯酚;mp.125.7℃(中間體11)。實例7將6.2份2-(4-羥基苯基)-2-氧代乙基丙酸酯、2.7份乙酸銨和52.5份乙酸的混合物在回流溫度下攪拌6小時。加入另外的2.7份乙酸銨，并在回流溫度下繼續攪拌5小時，然后在室溫下攪拌過夜。將反應混合物倒入水中，濾出沉淀物，得到第一部分產物。用甲苯提取水層。將提取液干燥、過濾，然后與第一部分產物合并。經干燥、過濾并蒸發，得到3.8份(66.9%)4-(2-乙基-4-噁唑基)苯酚(中間體12)。按相似的方法，還制得4-(2-丙基-4-噁唑基)苯酚(中間體13)。實例8將4.6份4-羥基硫代苯甲酰胺、4.5份1-溴-2-丁酮和79份乙醇的混合物在回流溫度下攪拌5小時。冷卻后，濾出沉淀物，在50℃真空干燥，得到5.6份(65.2%)4-(4-乙基-2-噻唑基)苯酚氫溴酸鹽(中間體14)。按照相似的方法，還制得4-(5-乙基-2-噻唑基)苯酚(中間體15)和4-(4，5-二甲基-2-噻唑基)苯酚氫溴酸鹽;mp.257.5℃(中間體16)。實例9將3.6份硫代丙酰胺、8.6份2-溴-1-(4-羥基苯基)乙酮和79份乙醇的混合物在回流溫度下攪拌7小時。將反應混合物濃縮至其體積的四分之一，向殘留物中加入異丙醚。濾出沉淀物，然后溶于水中。用NH4OH堿化后，用二氯甲烷提取產物。將提取液干燥、過濾并蒸發，得到3.3份(40.2%)4-(2-乙基-4-噻唑基)苯酚(中間體17)。實例10a)在攪拌下，向175.4份4-哌啶乙酸乙酯、116.6份碘酸鈉和2250份三氯甲烷的混合物中滴加119.4份氯甲酸乙酯。在室溫下攪拌4小時后，用400份水稀釋反應混合物。分出有機層，干燥、過濾并蒸發，得到277份(100%)1-(乙氧羰基)-4-哌啶乙酸乙酯(中間體18)。b)將168份氫氧化鉀和1000份水的混合物在10℃下進行攪拌。溫熱至室溫后，加入249.4份中間體18和400份乙醇。繼續攪拌過夜。蒸發溶劑，用水稀釋冷卻后的殘留物，然后用鹽酸酸化，同時保持溫度在20℃以下。用二氯甲烷(2×520份)提取產物，將合并的提取液用水洗滌，干燥、過濾并蒸發。將殘留物在己烷(2×)中懸浮，然后攪拌下在異丙醚中固化。濾出產物，干燥，得到170.7份1-(乙氧羰基)-4-哌啶乙酸(中間體19)。c)在10℃下，向960份亞硫酰氯中加入155.15份中間體19。在室溫下攪拌過夜后，蒸發反應混合物。蒸餾殘留物，得到157份(93.3%)4-(2-氯-2-氧代乙基)-1-哌啶甲酸乙酯;bp.140-145℃/133Pa(中間體20)。d)將157份中間體20、75份2，6-二甲基吡啶和1890份四氫呋喃的混合物在常壓和室溫下用15份10%的Pd/C催化劑進行氫化。當計算量的氫被吸收后，濾出催化劑，蒸發濾液。將殘留物溶于二氯甲烷中。將該溶液用稀鹽酸(2×)和水洗滌，干燥、過濾并蒸發。蒸餾殘留物，得到122.7份(91.6%)4-(2-氧代乙基)-1-哌啶甲酸乙酯;bp.125-130℃/133Pa(中間體21)。e)將13.9份中間體21、39.5份甲醇和5份乙酸鉀的混合物在常壓和室溫下用3份阮內鎳進行氫化。當計算量的氫被吸收后，濾出催化劑，蒸發濾液。將殘留物溶于水中，用甲苯提取產物。將提取液干燥、過濾并蒸發，得到8.3份(58.9%)4-(2-羥基乙基)-1-哌啶甲酸乙酯(中間體22)。f)將8.3份中間體22和176份35%的鹽酸的混合物在回流溫度下攪拌1小時。蒸發反應混合物，得到6.1份(89.8%)4-哌啶乙醇鹽酸鹽(中間體23)。實例11a)將6.1份3，6-二氯噠嗪、6.8份中間體23、21份碳酸鈉和188份N，N-二甲基甲酰胺的混合物在60℃攪拌過夜。蒸發反應混合物，將殘留物在水和三氯甲烷之間分配。將有機層干燥、過濾并蒸發，所得殘留物用柱層析(硅膠;CHCl3/CH3OH97∶3)純化。蒸發所需洗脫部分中的洗脫劑，得到5.2份(52.5%)1-(6-氯-3-噠嗪基)-4-哌啶乙醇(中間體24)。按相似的方法，還制得1-(6-氯-3-噠嗪基)-4-哌啶丙醇(中間體25);1-(6-氯-3-噠嗪基)-4-哌啶甲醇(中間體26);4-〔2-〔1-(6-甲基-3-噠嗪基)-4-哌啶基〕乙氧基〕苯甲酸乙酯;mp.130.1℃(中間體27);順式-1-(6-氯-3-噠嗪基)-3-甲基-4-哌啶乙醇(中間體28);反式-1-(6-氯-3-噠嗪基)-3-甲基-4-哌啶乙醇(中間體29);1-(6-氯-3-噠嗪基)-六氫-1H-氮雜-4-乙醇(中間體30)。用略加改變的制備方法，還制得1-(6-甲基-3-噠嗪基)-4-哌啶丙醇;mp.84.8℃(中間體31)(混合物在150℃攪拌5小時);1-(6-甲基-3-噠嗪基)-4-哌啶乙醇;bp.99-100℃/8Pa(中間體32)(混合物在150℃攪拌5小時);1-(6-甲基-3-噠嗪基)-4-哌啶甲醇;mp.120.1℃(中間體33)(混合物在N，N-二甲基乙酰胺中于150℃攪拌5小時);4-〔2-〔4-(6-氯-3-噠嗪基)-1-哌嗪基〕乙氧基〕苯甲酸乙酯;mp.132.9℃(中間體34)(混合物在140℃攪拌7小時)。b)向5.1份亞硫酰氯中滴加5.2份中間體24在133份二氯甲烷中的溶液。在室溫下攪拌過夜后，蒸發反應混合物。將殘留物在水和三氯甲烷之間分配。將有機層干燥、過濾并蒸發，得到5.3份(94.8%)3-氯-6-〔4-(2-氯乙基)-1-哌啶基〕噠嗪(中間體35)。按相似的方法，還制得3-氯-6-〔4-(3-氯丙基)-1-哌啶基〕噠嗪(中間體36);3-〔4-(2-氯乙基)-1-哌啶基〕-6-甲基噠嗪(中間體37);4-(2-氯乙基)-1-(6-氯-3-噠嗪基)-六氫-1H-氮雜(中間體38);3-氯-6-〔4-(2-氯乙基)-3-甲基-1-哌啶基〕噠嗪(中間體39)。實例12a)將7.份3-(2-羥基乙基)-8-氮雜雙環〔3.2.1〕辛烷-8-羧酸乙酯(如在EP-A-0，320，032中制備的)和127份鹽酸的混合物回流0.5小時，然后蒸發。將殘留物溶于水中，用NaOH堿化。用三氯甲烷提取產物，將提取液洗滌、干燥、過濾并蒸發，得到5.1份(99.6%)8-氮雜雙環〔3.2.1〕辛烷-3-乙醇(中間體40)。b)將5份3，6-二氯噠嗪、5.1份中間體40、3.5份碳酸鈉和188份N，N-二甲基甲酰胺的混合物在60℃攪拌二天。冷卻后，將反應混合物倒入水中。用甲苯提取產物，提取液用水洗滌、干燥、過濾并蒸發。殘留物用柱層析(硅膠;CHCl3/CH3OH97∶3)純化。蒸發所需洗脫部分中的洗脫劑，得到5.1份(57.7%)8-(6-氯-3-噠嗪基)-8-氮雜雙環〔3.2.1〕辛烷-3-乙醇(中間體41)。按相似的方法，還制得8-(6-甲基-3-噠嗪基)-8-氮雜雙環〔3.2.1〕辛烷-3-乙醇(中間體42)。c)在冰浴冷卻下，向4.8份亞硫酰氯和66份二氯甲烷的混合物中滴加5.1份中間體41在200份二氯甲烷中的溶液。在室溫下攪拌過夜后，用稀氨水洗滌反應混合物，干燥、過濾并蒸發，得到4.3份(79.1%)3-(2-氯乙基)-8-(6-氯-3-噠嗪基)-8-氮雜雙環〔3.2.1〕辛烷(中間體43)。按相似的方法，還制得3-(2-氯乙基)-8-(6-甲基-3-噠嗪基)-8-氮雜雙環〔3.2.1〕辛烷(中間體44)。實例13a)將25.9份順式-3-甲氧基-1-(苯基甲基)-4-哌啶乙醇(如在EP-A-0，320，032中制備的)和198份甲醇的混合物在常壓和50℃下用3份10%Pd/C催化劑進行氫化。當計算量的氫被吸收后，濾出催化劑，蒸發濾液，得到16.5份(100%)順式-3-甲氧基-4-哌啶乙醇(中間體45)。b)將7.7份3-氯-6-甲基噠嗪、8.5份中間體45和6.4份碳酸鈉的混合物在140℃攪拌過夜。將反應混合物在水和二氯甲烷之間分配。分出有機層，干燥、過濾并蒸發。殘留物用柱層析(硅膠;CHCl3/CH3OH97∶3)純化。蒸發所需洗脫部分中的洗脫劑，得到8.5份(63.8%)順式-3-甲氧基-1-(6-甲基-3-噠嗪基)-4-哌啶乙醇(中間體46)。按相似的方法，還制得1-(6-甲基-3-噠嗪基)-3-吡咯烷乙醇(中間體47)及1-(6-甲基-3-噠嗪基)-3-哌啶乙醇(中間體48)。c)在攪拌和冰浴冷卻下，向8份亞硫酰氯和66份二氯甲烷的混合物中滴加8.5份中間體46在133份二氯甲烷中的溶液。繼續攪拌過夜。蒸發反應混合物，并將殘留物在稀氨水和二氯甲烷之間分配。分出有機層，干燥、過濾并蒸發，得到8.1份(88.3%)3-〔4-(2-氯乙基)-3-甲氧基-1-哌啶基〕-6-甲基噠嗪(中間體49)。實例14a)在攪拌下，向67份4-哌啶甲醇、61份三乙胺和750份三氯甲烷的混合物中滴加64.5份氯甲酸乙酯。在回流溫度下繼續攪拌2小時。冷卻后，將反應混合物用水洗滌，干燥、過濾并蒸發，得到75份(70%)4-(羥基甲基)-1-哌啶甲酸乙酯(中間體50)。b)在攪拌和冰浴冷卻下，向46份中間體50在450份三氯甲烷中的溶液中滴加60份亞硫酰氯。在20℃攪拌過夜后，蒸發反應混合物。將殘留物與甲苯一起共蒸發，得到48份(93.3%)4-(氯甲基)-1-哌啶甲酸乙酯(中間體51)。c)將10.3份中間體51和190.5份鹽酸的混合物在回流溫度下攪拌45分鐘。冷卻后，蒸發反應混合物，得到8.6份(100%)3-(2-氯乙基)吡咯烷鹽酸鹽和4-(氯甲基)哌啶鹽酸鹽的混合物(2∶1)(中間體52)。b)將8.9份3，6-二氯噠嗪、8.6份中間體52、21.2份碳酸鈉和235份N，N-二甲基甲酰胺的混合物在65℃攪拌過夜。將反應混合物倒入冰水中，用二氯甲烷提取產物。將提取液干燥、過濾并蒸發，得到12.2份(99.1%)3-氯-6-〔3-(2-氯乙基)-1-吡咯烷基〕噠嗪和3-氯-6-(4-氯甲基-1-哌啶基)噠嗪的混合物(2∶1)(中間體53)。實例15在攪拌和冰浴冷卻下，向7.1份亞硫酰氯和66份二氯甲烷的混合物中滴加6.2份中間體33在200份二氯甲烷中的溶液。在室溫下繼續攪拌過夜。蒸發反應混合物，將殘留物在NH4OH和二氯甲烷之間分配。分出有機層，干燥、過濾并蒸發，得到5.2份(76.8%)3-〔3-(2-氯乙基)-1-吡咯烷基〕-6-甲基噠嗪和3-(4-氯甲基-1-哌啶基)-6-甲基噠嗪的混合物(1∶1)(中間體54)。實例16在攪拌和冷卻(0℃)下，向25.2份乙硫醇和39.9份二氯甲烷的混合物中加入12份三氯化鋁。將該溶液溫熱至室溫，然后加入6.1份4-乙基-5-(4-甲氧基苯基)異噁唑。在室溫下繼續攪拌過夜。將反應混合物倒入冰-水和鹽酸的混合物中。濾出沉淀物＊，分出濾液中的有機層，干燥、過濾并蒸發，得到第一部分產物。將沉淀物＊溶于KOH稀溶液中。用異丙醚提取后，酸化水層，濾出第二部分產物。總產量5.6份(98.6%)4-(4-乙基-5-異噁唑基)苯酚(中間體55)。實例17在冰浴冷卻下，向9.8份羥胺單鹽酸鹽在30份水和119份乙醇中的混合物中滴加25.4份30%甲醇鈉甲醇溶液，攪拌15分鐘后，滴加12份3-羥基丁腈在79份乙醇中的溶液。將整個混合物攪拌1小時，然后回流過夜。冷卻后，過濾反應混合物，蒸發濾液。將殘留物溶于三氯甲烷中，將該溶液干燥、過濾并蒸發，得到11份(66.5%)N，3-二羥基丁亞氨酸酰胺(中間體56)。B.最終化合物的制備實例18將2.4份3-氯-6-甲基噠嗪、5.7份中間體7和2.1份碳酸鈉的混合物在140℃攪拌3小時。冷卻后，將反應混合物在二氯甲烷和水之間進行分配。分出有機層，干燥、過濾并蒸發。殘留物用柱層析(硅膠;CHCl3/CH3OH98∶2)純化。蒸發所需洗脫部分中的洗脫劑，殘留物用異丙醇(2×)結晶。濾出產物，在60℃下干燥，得到0.7份(9.4%)3-〔4-〔2-〔4-(3-乙基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯氧基)乙基〕-1-哌啶基〕-6-甲基噠嗪;mp.122.0℃(化合物5)。實例19將3.12份3-〔4-(2-氯乙基)-1-哌啶基〕-6-甲基噠嗪、2.47份4-(5-乙基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯酚、1.38份碳酸鈉和94份N，N-二甲基乙酰胺的混合物在110℃攪拌過夜。冷卻后，將反應混合物倒入水中。濾出沉淀物，用水洗滌后，溶于三氯甲烷中。將該溶液干燥、過濾并蒸發。殘留物用柱層析(硅膠;CHCl3/CH3OH97∶3)純化。蒸發所需洗脫部分中的洗脫劑，殘留物用丙酮結晶。濾出產物，干燥，得到1.7份(33.2%)3-〔4-〔2-〔4-(5-乙基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基〕乙基〕-1-哌啶基〕-6-甲基噠嗪;mp.125.3℃(化合物6)。實例20將5.6份中間體14、4.8份中間體37、5份碳酸鈉和141份N，N-二甲基甲酰胺的混合物在110℃攪拌5小時。將反應混合物倒入水中。濾出沉淀物，溶于二氯甲烷中。將該溶液干燥、過濾并蒸發。殘留物用柱層析(硅膠;CH2Cl2/CH3OH98∶2)純化。蒸發所需洗脫部分中的洗脫劑，殘留物溶于二氯甲烷中。用10%NaOH洗滌該溶液，干燥、過濾并蒸發。殘留物用異丙醇結晶。濾出產物，于50℃下真空干燥，得到1.0份(12.5%)3-〔4-〔2-〔4-(4-乙基-2-噻唑基)苯氧基〕乙基〕-1-哌啶基〕-6-甲基噠嗪;mp.112.6℃(化合物22)。實例21在冷卻(10℃)下，向4.4份中間體32、3.8份中間體12、7.5份三苯膦和66.8份四氫呋喃的混合物中滴加5份偶氮二羧酸二乙酯在少量四氫呋喃中的溶液。在室溫下攪拌過夜后，蒸發反應混合物。殘留物用柱層析(硅膠;CH2Cl2/CH3OH99∶1)純化，蒸發所需洗脫部分中的洗脫劑，殘留物用異丙醇結晶。濾出產物，于50℃下真空干燥，得到1.4份(17.8%)3-〔4-〔2-〔4-(2-乙基-4-噁唑基)苯氧基〕乙基〕-1-哌啶基〕-6-甲基噠嗪;mp.123.6℃(化合物21)。實例22向0.85份氫化鈉分散體(50%)和44.5份四氫呋喃的懸浮液中滴加1.95份N-羥基己亞氨酸酰胺，在室溫下攪拌1小時后，滴加5.1份中間體27在44.5份四氫呋喃中的溶液。在回流溫度下繼續攪拌過夜。蒸發反應混合物，并將殘留物在水中攪拌0.5小時。濾出沉淀物，用水洗滌后，溶于二氯甲烷中。將該溶液干燥、過濾并蒸發，殘留物用異丙醚結晶。濾出產物，于50℃下真空干燥，得到2.7份(41.3%)3-甲基-6-〔4-〔2-〔4-(3-戊基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯氧基〕乙基〕-1-哌啶基〕噠嗪;mp.111.1℃(化合物12)。實例23將3.1份N-羥基-2-甲基丙亞氨酸酰胺、2.0份乙醇鈉和79份乙醇的混合物攪拌15分鐘。加入5.1份中間體27，并在回流溫度下繼續攪拌過夜。蒸發反應混合物，將殘留物在水和二氯甲烷之間分配。分出有機層，干燥、過濾并蒸發，殘留物用異丙醇結晶。濾出產物，用異丙醇和異丙醚洗滌，并于60℃下干燥，得到1.7份(27.8%)3-甲基-6-〔4-〔2-〔4-(3-(1-甲基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基)苯氧基〕乙基〕-1-哌啶基〕噠嗪;mp.135.1℃(化合物10)。按相似的方法，用甲醇鈉代替乙醇鈉，還制得3-〔4-〔2-〔4-(3-環丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯氧基〕乙基〕-1-哌啶基〕-6-甲基噠嗪;mp.143.8℃(化合物7)。下述表1、2、3和4中所列化合物按照與“實例編號”欄中給出的實例相似的方法制得。C.生物學實例在下列實驗中所獲得的數據清楚地說明了式(Ⅰ)化合物的強抗病毒活性，給出這些數據，僅僅是用來說明所有式(Ⅰ)化合物的有效的抗病毒性質，而既不是就敏感病毒的范圍也不是就式(Ⅰ)的范圍限制本發明。實例24細小核糖核酸病毒最小抑制濃度試驗如下所述，用標準的細胞致病作用降低試驗法測定本發明化合物對各種人鼻病毒(HRV)-2、-9、-14、-15、-29、-39、-41、-42、-45、-51、-59、-63、-70、-72、-85、-86和-89的最小抑制濃度。向微滴96孔組織培養平皿的96孔中的每個孔中加入60微升OhioHela細胞維持液〔加有5%胎牛血清(FCS)的Eagle氏基礎培養基〕。向兩個孔中加入60微升式(Ⅰ)化合物的適當起始稀釋液，并制備兩倍稀釋液，得到寬范圍的化合物濃度。然后，除了細胞和化合物對照外，向所有孔中加入120微升病毒在含有2%HEPES緩沖液、2%FCS和30mMMgCl2的Eagle氏基礎培養基中的感染液。所述感染病毒溶液的TCID50值(組織培養感染劑量)約為100。TCID50值是對50%接種細胞產生細胞致病作用的病毒量。然后，將150微升所得病毒-化合物混合物與亞混的(Subconfluent)OhioHela細胞一起轉移到微滴平皿中，在100微升維持液中生長。每次試驗都包括適當的病毒對照、細胞對照和化合物對照、將平皿在5%的CO2氣氛中于33℃下保溫3-5天。在不染色情況下用光學顯微鏡每天檢查，并在病毒對照顯示100%細胞致病作用(CPE)，而病毒反滴證實試驗所用的TCID50值在32～256之間時讀取結果。對于每一病毒-化合物系列的IC50值被認為是就未處理的對照而言，使50%細胞免受細胞致病作用的濃度(毫微克/毫升，ng/ml)。在標準試驗方法中，將化合物對兩組鼻病毒進行試驗，一組由血清型HRV-2、-29、-39、-85、-9、-15、-51、-59、-63、-89、-41組成，而另一組由HRV-42、-45、-14、-70、-72和-86組成。對每一血清型鼻病毒測定其IC50值，根據Med1值和Med2值，確定每一化合物的效果，Med1值和Med2值是分別從第一組和第二組得到的所有血清型鼻病毒的IC50值的平均值。下表給出了用本發明的化合物得到的試驗結果。</tables>D.組合物實例下列制劑是舉例說明適于按照本發明對溫血動物進行全身給藥或局部給藥的、劑量單位形式的典型藥物組合物。在所有這些實例中所用的“活性成分”(A.I.)是指式(Ⅰ)化合物、其可藥用的酸加成鹽或其立體化學異構形式。實例25口腔滴劑在60-80℃下，將500克活性成分(A.I.)溶于0.5升2-羥基丙酸和1.5升聚乙二醇中。冷卻至30-40℃后，加入35升聚乙二醇，并將混合物充分攪拌。然后加入1750克糖精鈉在2.5升純水中的溶液，并在攪拌下加入2.5升可可調味香料和足量的聚乙二醇至體積50升，由此提供了A.I.含量為10毫克/毫升的口腔滴劑溶液。將得到的溶液裝入合適的容器中。實例26口服液將9克4-羥基苯甲酸甲酯和1克4-羥基苯甲酸丙酯溶于4升煮沸的純水中。在3升該溶液中先溶解10克2，3-二羥基丁二酸，然后溶解20克A.I.。將后一種溶液與前一種溶液的剩余部分合并，于其中加入12升1，2，3-丙三醇和3升山梨醇70%溶液。將40克糖精鈉溶于0.5升水中，加入2毫升樹莓和2毫升醋粟香精。將后一種溶液與前一種溶液合并，加入足量的水至體積20升，由此提供了每茶匙(5毫升)含5毫克A.I.的口服液，將得到的溶液裝入合適的容器中。實例27膠囊將20克A.I.、6克月桂基硫酸鈉、56克淀粉、56克乳糖、0.8克膠態二氧化硅和1.2克硬脂酸鎂一起劇烈攪拌。然后把得到的混合物裝入1000個合適的硬明膠膠囊中，每個膠囊含有20毫克A.I.。實例28薄膜包衣片片核的制備將100克A.I.、570克乳糖和200克淀粉的混合物充分混合，然后用5克十二烷基硫酸鈉和10克聚乙烯基吡咯烷酮(Kollidon-K90)在約200毫升水中的溶液潤濕。將濕粉狀混合物過篩，干燥，再過篩。然后加入100克微晶纖維素(Avicel)和15克氫化植物油(Sterotex)。將整個混合物充分混合并壓成片，得到10，000片，每片含10毫克A.I.。包衣于10克甲基纖維素(Methocel60HG)在75毫升變性酒精中的溶液中加入5克乙基纖維素(Ethocel22cps)在150毫升二氯甲烷中的溶液。然后加入75毫升二氯甲烷和2.5毫升1，2，3-丙三醇。將10克聚乙二醇熔化并溶解于75毫升二氯甲烷中。將后一種溶液加到前一種溶液中，然后加入2.5克硬脂酸鎂、5克聚乙烯基吡咯烷酮和30毫升濃縮的著色懸浮液(OpasprayK-1-2109)，將整個混合物均化。在包衣裝置中用得到的這種混合物對片核進行包衣。實例29注射液將1.8克4-羥基苯甲酸甲酯和0.2克4-羥基苯甲酸丙酯溶于約0.5升煮沸的注射用水中。冷卻至約50℃后，攪拌下加入4克乳酸、0.05克丙二醇和4克A.I.。將該溶液冷卻至室溫，用足量的注射用水補足1升，得到每毫升含4毫克A.I.的溶液。將該溶液過濾滅菌(U.S.P.ⅩⅦP.811)并裝入無菌容器中。實例30栓劑將3克A.I.溶于3克2，3-二羥基丁二酸在25毫升聚乙二醇400中的溶液中。將12克表面活性劑(SPAN)和足量的甘油三酸酯(Witepsol555)(加至300克)一起溶化，并將后面的混合物與前一種溶液很好混合。將由此得到的混合物倒入37-38℃的模子中，形成100粒栓劑，每粒含A.I.30毫克。實例31氣霧劑a)向0.1克羥丙基β-環糊精(MS＝0.43)在0.7毫升蒸餾水中的溶液中加入730微克0.1N鹽酸溶液和2.5毫克A.I.。在室溫下攪拌10分鐘后，加入0.1N氫氧化鈉溶液將所得溶液的PH值調至5.5。然后依次加入4毫克氯化鈉和0.15毫克乙酸苯汞，并攪拌整個混合物，得到均勻的溶液。然后加入蒸餾水至體積1.0毫升。將該溶液裝入用機械泵密封的玻璃瓶中，所述泵在給藥時每噴一次可排出0.1毫升。b)向0.1克二甲基β-環糊精在0.7毫升蒸餾水中的溶液中加入600微克0.1N鹽酸鹽溶液和2毫升A.I.。在室溫下攪拌10分鐘后，將10毫克聚乙烯醇溶于該混合物中，加入0.1N氫氧化鈉溶液將所得溶液的PH值調至5.5。然后，依次加入4毫克氯化鈉和2毫克苯乙醇，攪拌整個混合物，得到均勻溶液。加入蒸餾水至體積1.0毫升，將該溶液裝入用機械泵密封的玻璃瓶中，所述泵在給藥時每噴一次可排出0.1毫升。權利要求1.制備式(Ⅰ)化合物、其酸加成鹽或其立體化學異構形式的方法，式中部分中的CH2基團的一個或兩個碳原子可被C1-4烷基、C1-4烷氧基取代，或者所述部分中的CH2基團的兩個碳原子可由C2-4烷二基橋連；X表示CH或N；m和n分別獨立地表示1、2、3或4，m和n的總和為3、4或5；R1表示氫、C1-4烷基、鹵素、羥基、三氟甲基、氰基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基亞磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧羰基、C1-4烷基羰基或芳基；R2和R3分別獨立地表示氫或C1-4烷基；Alk表示C1-4烷二基；R4和R5分別獨立地表示氫、C1-4烷基或鹵素；Het表示其中R6表示氫、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C3-6環烷基、芳基、芳基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C3-6環烷基C1-4烷基、三氟甲基或氨基；各R7獨立地表示氫、C1-6烷基、C3-6環烷基、芳基、芳基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C3-6環烷基C1-4烷基或三氟甲基；各芳基獨立地表示苯基或被1或2個取代基取代的苯基，其中取代基分別獨立地選自鹵素、C1-4烷基、三氟甲基、C1-4烷氧基或羥基，所述方法的特征在于a)任意地在反應惰性溶劑中，用式(Ⅲ)的噠嗪對式(Ⅱ)的胺進行N-烷基化，式中R1、R2和R3如在式(Ⅰ)中所定義，W為活性離去基團，式中R4、R5、X、Alk、m、n和Het如在式(Ⅰ)中所定義；b)在反應惰性溶劑中，用式(Ⅳ)的噠嗪胺對式(Ⅴ)的苯酚進行O-烷基化，式中R1、R2、R3、X、Alk、m和n如在式(Ⅰ)中所定義，W為活性離去基團，式中R4、R5和Het如在式(Ⅰ)中所定義；c)在無水反應惰性溶劑中，在偶氮二羧酸二乙酯和三苯膦的混合物存在下用式(Ⅵ)的醇對式(Ⅴ)的苯酚進行O-烷基化，式中R1、R2、R3、X、Alk、m和n如在式(Ⅰ)中所定義，式中R4、R5和Het如在式(Ⅰ)中所定義；d)在反應惰性溶劑中，用式(Ⅶ)的試劑對式(Ⅵ)的醇進行O-烷基化，式中R4、R5和Het如在式(Ⅰ)中所定義，W表示活性離去基團，式中R1、R2、R3、X、Alk、m和n如在式(Ⅰ)中所定義；e)在反應惰性溶劑中，用式(Ⅸ)的試劑對式(Ⅷ)的噠嗪胺進行N-烷基化，由此制備式(Ⅰ-α)化合物，式中R4、R5、Alk和Het如在式(Ⅰ)中所定義，W表示活性離去基團，式中R1、R2、R3、m和n如在式(Ⅰ)中所定義，f)在反應惰性溶劑中，用式(Ⅹ)的試劑對式(Ⅷ)的噠嗪胺進行還原性N-烷基化反應，由此制備式(Ⅰ-α)化合物，式中R4、R5和Het如在式(Ⅰ)中所定義，O=Alk′表示其中兩個偕氫原子由氧代替的式H-Alk基團，式中R1、R2、R3、m和n如在式(Ⅰ)中所定義；g)在反應惰性溶劑中，使式(Ⅺ)中間體與式(Ⅻ)的胺進行環化反應，由此制備式(Ⅰ-α)化合物，式中R1、R2、R3、m和n如在式(Ⅰ)中所定義，W表示活性離去基團，式中Alk、R4、R5和Het如在式(Ⅰ)中所定義；h)在反應惰性溶劑中，使式(ⅩⅢ)的酮與式(ⅩⅤ)的內鎓鹽反應，式中R1、R2、R3、m和n如在式(Ⅰ)中所定義，式中R4、R5和Het如在式(Ⅰ)中所定義，R8和R9為芳基或C1-6烷基，或R8為烷氧基和R9為O-，而(R8)2R9p=Alk′-表示其中兩個偕氫原子由(R8)2R9p=代替的式H-Alk-基團，然后在反應惰性溶劑中，在氫和催化劑存在下，還原所得中間體(ⅩⅦ)，得到式(Ⅰ-β)化合物，i)在反應惰性溶劑中，使式(ⅩⅣ)的醛與式(ⅩⅥ)的內鎓鹽反應，式中R1、R2、R3、m和n如在式(Ⅰ)中所定義，式中R4、R5和Het如在式(Ⅰ)中所定義，R8和R9為芳基或C1-6烷基；或者R8為烷氧基和R9為O-，而(R8)2R9p=Alk″-表示其中兩個偕氫原子被(R8)2R9p=代替的并且少一個亞甲基的式H-Alk-基團，然后在反應惰性溶劑中，在氫和催化劑存在下，還原所得中間體(ⅩⅧ)，得到式(Ⅰ-β)化合物，j)在反應惰性溶劑中，使式(ⅩⅢ)的酮與式(ⅩⅨ)的有機金屬試劑反應，式中R1、R2、R3、m和n如在式(Ⅰ)中所定義，式中Alk、R4、R5和Het如在式(Ⅰ)中所定義，M表示金屬基團，然后，在合適的反應惰性溶劑中使所得中間體(ⅩⅩ)脫水并氫化，得到式(Ⅰ-β)化合物，k)在合適的反應惰性溶劑中，使式(ⅩⅣ)的醛與有機金屬試劑反應，使所得中間體脫水并還原，得到式(Ⅰ-β)化合物，式中R1、R2、R3、m和n如在式(Ⅰ)中所定義；l)在反應惰性溶劑中，使式(ⅩⅪ-a)或(ⅩⅪ-f)的肼與其中R7如在式(Ⅰ)中定義的式R7-C(O-C1-4烷基)3(ⅩⅫ)的原酸酯縮合，分別得到式(Ⅰ-a)或(Ⅰ-f)的化合物，式中R1、R2、R3、R4、R5、m、n、X和Alk如在式(Ⅰ)中所定義，m)在反應惰性溶劑中，使式(ⅩⅪ-b)中間體與式(ⅩⅩⅢ)的偕胺肟反應，得到式(Ⅰ-b)化合物，式中R1、R2、R3、R4、R5、m、n、X和Alk如在式(Ⅰ)中所定義，R10為氫或C1-4烷基，式中R6如在式(Ⅰ)中所定義，n)在反應惰性溶劑中，使式(ⅩⅪ-c)中間體與羥胺或其酸加成鹽反應，然后使所得偕胺肟與其中R7如在式(Ⅰ)中所定義的式HOOC-R7(ⅩⅩⅣ)的羧酸反應，得到式(Ⅰ-c)化合物，式中R1、R2、R3、R4、R5、m、n、X和Alk如在式(Ⅰ)中所定義，或者，按照技術上已知的官能團轉化方法，任意地將式(Ⅰ)化合物進行相互轉化，并且，需要時，用適當的酸處理將式(Ⅰ)化合物轉化成有治療活性的無毒的酸加成鹽形式，或者，相反地，用堿處理將酸加成鹽轉化成游離堿形式；和/或制備其立體化學異構形式。2.根據權利要求1的方法，其中，在起始原料和制備的化合物中，m為1、2或3，n為1或2，m和n的總和為3、4或5;R1為氫、C1-4烷基或鹵素;R2和R3都為氫;R4和R5分別獨立地為氫或鹵素。3.根據權利要求2的方法，其中，在起始原料和制備的化合物中，X為N;在基團(a)、(b)、(c)和(f)中，R6或R7為C1-4烷基、三氟甲基、苯基、C3-6環烷基或氨基，或在基團(d)、(e)、(g)和(h)中，一個R7為C1-4烷基，而另一個R7為氫或C1-4烷基。4.根據權利要求3的方法，其中，在起始原料和制備的化合物中，X為N;Alk為亞甲基、乙二基或丙二基;R1為甲基、氯或溴;m和n都為2;R4和R5都為氫;Het為其中R6或R7為乙基的式(b)或(c)基團。5.根據權利要求2的方法，其中，在起始原料和制備的化合物中，X為CH;在基團(a)、(b)、(c)和(f)中，R6或R7為C1-4烷基、三氟甲基、苯基、C3-6環烷基或氨基，或在基團(d)、(e)、(g)和(h)中，一個R7為C1-4烷基，而另一個R7為氫或C1-4烷基。6.根據權利要求5的方法，其中，在起始原料和制備的化合物中，X為CH;Alk為亞甲基、乙二基或丙二基;R1為甲基、氯或溴;m為1或2，n為2;R4和R5為氫或氯;在基團(a)、(b)、(c)和(f)中，R6或R7為乙基或三氟甲基，在基團(d)、(e)、(g)和(h)中，一個R7為乙基，而另一個R7為氫或乙基。7.根據權利要求6的方法，其中，在起始原料和制備的化合物中，X為CH;R1為甲基或氯;m和n都為2;R4和R5為氫;在基團(a)、(b)、(c)和(f)中，R6或R7為乙基，在基團(d)、(e)、(g)和(h)中，一個R7為乙基，而另一個R7為氫。8.根據權利要求5的方法，其中，在起始原料和制備的化合物中，X為CH;部分中的CH2基團是未取代的。9.根據權利要求8的方法，其中，在起始原料和制備的化合物中，Alk為乙二基;Het為其中R7為乙基的式(a)基團;或其中R6為甲基、乙基或丁基的式(b)基團;或其中R7為甲基、乙基或丙基的式(c)基團。10.根據權利要求8的方法，其中，在起始原料和制備的化合物中，Alk為乙二基;Het為其中一個R7為乙基或丙基而另一個R7為氫的式(d)基團;或其中一個R7為乙基而另一個R7為氫的式(e)基團;特別優選的是基團(d)。11.根據權利要求8的方法，其中，在起始原料和制備的化合物中，Alk為乙二基;Het為其中R7為乙基的式(f)基團;或其中一個R7為甲基或乙基而另一個R7為氫或甲基的式(g)基團;或其中一個R7為乙基而另一個R7為氫的式(h)基團。12.根據權利要求1的方法，其中，在起始原料中，m和n都為2;X為CH;R1為甲基;R2、R3、R4和R5為氫;Alk為乙二基;Het為其中R6為甲基或乙基的式(b)基團、其中R7為乙基的式(c)基團或其中一個R7為乙基而另一個R7為氫的式(d)基團，所制備的化合物為3-〔4-〔2-〔4-(3-乙基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯氧基〕乙基〕-1-哌啶基〕-6-甲基噠嗪，3-〔4-〔2-〔4-(5-乙基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基〕乙基〕-1-哌啶基〕-6-甲基噠嗪，3-甲基-6-〔4-〔2-〔4-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯氧基〕乙基〕-1-哌啶基〕噠嗪，3-〔4-〔2-〔4-(2-乙基-4-噁唑基)苯氧基〕乙基〕-1-哌啶基〕-6-甲基噠嗪，或它們的可藥用的酸加成鹽。13.根據權利要求1a)的方法，其中包括式(Ⅱ)化合物、其酸加成鹽或其立體化學異構形式的制備方法，式中部分中的CH2基團的一個或兩個碳原子可被C1-4烷基、C1-4烷氧基取代，或者所述部分中的CH2基團的兩個碳原子可由C2-4烷二基橋連;X表示CH或N;m和n分別獨立地表示1、2、3或4，m和n的總和為3、4或5;Alk表示C1-4烷二基;R4和R5分別獨立地表示氫、C1-4烷基或鹵素;Het表示其中R6表示氫、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C3-6環烷基、芳基、芳基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C3-6環烷基C1-4烷基、三氟甲基或氨基;各R7獨立地表示氫、C1-6烷基、C3-6環烷基、芳基、芳基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C3-6環烷基C1-4烷基或三氟甲基;各芳基獨立地表示苯基或被1或2個取代基取代的苯基，其中取代基分別獨立地選自鹵素、C1-4烷基、三氟甲基、C1-4烷氧基或羥基，所述方法的特征在于a)在反應惰性溶劑中，用式(ⅩⅩⅤ)的試劑對式(Ⅴ)的苯酚進行O-烷基化，式中X、Alk、m和n如在式(Ⅱ)中所定義，W為活性離去基團，式中R4、R5和Het如在式(Ⅱ)中所定義;b)在無水反應惰性溶劑中，在偶氮二羧酸二乙酯和三苯膦的混合物存在下使式(Ⅴ)的苯酚與式(ⅩⅩⅤⅠ)的醇反應，式中R4、R5和Het如在式(Ⅱ)中所定義，式中X、Alk、m和n如在式(Ⅱ)中所定義;c)在反應惰性溶劑中，用適當的式(Ⅶ)試劑對式(ⅩⅩⅤⅠ)的醇進行O-烷基化，式中R4、R5和Het如在式(Ⅱ)中所定義，W表示活性離去基團，式中X、Alk、m和n如在式(Ⅱ)中所定義;d)任意地在反應惰性溶劑中，用式(Ⅸ)的試劑對式(ⅩⅩⅤⅡ)的胺進行N-烷基化，由此制備式(Ⅱ-α)化合物，式中R4、R5、Alk和Het如在式(Ⅱ)中所定義，W表示活性離去基團，式中m和n如在式(Ⅱ)中所定義，e)在反應惰性溶劑中，用式(Ⅹ)的酮或醛對式(ⅩⅩⅤⅡ)中間體進行還原性N-烷基化反應，由此制備式(Ⅱ-α)化合物，式中R4、R5和Het如在式(Ⅱ)中所定義，O＝Alk′表示其中兩個偕氫原子由氧代替的式H-Alk基團，式中m和n如在式(Ⅱ)中所定義;f)在反應惰性溶劑中，使式(ⅩⅩⅤⅢ)中間體與式(Ⅻ)的胺進行環化反應，由此制備式(Ⅱ-α)化合物，式中m和n如在式(Ⅱ)中所定義，W表示活性離去基團，式中Alk、R4、R5和Het如在式(Ⅱ)中所定義;g)在反應惰性溶劑中，使式(ⅩⅩⅨ)的酮與式(ⅩⅤ)的內鎓鹽反應，式中m和n如在式(Ⅱ)中所定義，式中R4、R5和Het如在式(Ⅱ)中所定義，R8和R9為芳基或C1-6烷基，或R8為烷氧基和R9為O-，而(R8)2R9P＝Alk′-表示其中兩個偕氫原子由(R8)2R9P＝代替的式H-Alk-基團，然后在反應惰性溶劑中，在氫和催化劑存在下，還原所得中間體，得到式(Ⅱ-β)化合物，h)在反應惰性溶劑中，使式(ⅩⅩⅩ)的醛與式(ⅩⅥ)的內鎓鹽反應，式中m和n如在式(Ⅱ)中所定義，式中R4、R5和Het如在式(Ⅱ)中所定義，R8和R9為芳基或C1-6烷基;或者R8為烷氧基和R9為O-，而(R8)2R9P＝Alk″-表示其中兩個偕氫原子被(R8)2R9P＝代替的并且少一個亞甲基的式H-Alk-基團，然后在反應惰性溶劑中，在氫和催化劑存在下，還原所得中間體，得到式(Ⅱ-β)化合物;i)在反應惰性溶劑中，使式(ⅩⅩⅨ)的酮與式(ⅪⅩ)的有機金屬試劑反應，式中m和n如在式(Ⅱ)中所定義，式中Alk、R4、R5和Het如在式(Ⅱ)中所定義，M表示金屬基團，然后，在合適的反應惰性溶劑中使所得中間體(ⅩⅩⅩⅠ)脫水并氫化，得到式(Ⅱ-β)化合物，j)在合適的反應惰性溶劑中，使式(ⅩⅩⅩ)的醛與有機金屬試劑反應，使所得中間體脫水并還原，得到式(Ⅱ-β)化合物;式中m和n如在式(Ⅱ)中所定義;k)在反應惰性溶劑中，使式(ⅩⅪ′-a)或(ⅩⅪ′-f)的肼與其中R7如在式(Ⅱ)中定義的式R7-C(O-C1-4烷基)3(ⅩⅫ)的原酸酯縮合，分別得到式(Ⅱ-a)或(Ⅱ-f)的化合物，式中R4、R5、m、n、X和Alk如在式(Ⅱ)中所定義，l)在反應惰性的溶劑中，使式(ⅩⅪ′-b)中間體與式(ⅩⅩⅢ)的偕胺肟反應，得到式(Ⅱ-b)化合物，式中R4、R5、m、n、X和Alk如在式(Ⅱ)中所定義，R10為氫或C1-4烷基，式中R6如在式(Ⅱ)中所定義，m)在反應惰性溶劑中，使式(ⅩⅪ′-c)中間體與羥胺或其酸加成鹽反應，然后使所得偕胺肟與其中R7如在式(Ⅱ)中所定義的式HOOC-R7(ⅩⅩⅠⅤ)的羧酸反應，得到式(Ⅱ-c)化合物，式中R4、R5、m、n、X和Alk如在式(Ⅱ)中所定義，需要時，在上述的一些情況下，將用于制備式(Ⅱ)中間體的起始原料中的游離氮原子保護起來，在反應完成后，通過氫解或水解除去所述保護基，這樣做是有利的;或者，按照技術上已知的官能團轉化方法，任意地將式(Ⅱ)化合物進行相互轉化，并且，需要時，用適當的酸處理將式(Ⅱ)化合物轉化成有治療活性的無毒的酸加成鹽形式，或者，相反地，用堿處理將酸加成鹽轉化成游離堿形式;和/或制備其立體化學異構形式。14.制備包含作為活性成分的抗病毒有效量的權利要求1-12中任何一項的式(Ⅰ)化合物、惰性載體和任意地包含環糊精或其衍生物的抗病毒組合物的方法，所述方法包括混合所述化合物、載體和環糊精或其衍生物。全文摘要式(I)所示的哌啶基、吡咯烷基、氮雜基和哌嗪基噠嗪類化合物及其加成鹽和立體化學異構形式，所述化合物具有抗細小核糖核酸病毒活性；含有所述化合物作為活性成分的藥物組合物；以及制備所述化合物和藥物組合物的方法。式(I)中，R文檔編號A61K31/55GK1052857SQ9011001公開日1991年7月10日申請日期1990年12月24日優先權日1989年12月26日發明者雷蒙·A·斯托克布魯斯,馬塞爾·G·M·呂克斯,吉爾伯特·A·J·格羅韋爾斯,西里爾·A·M·范德艾肯申請人:詹森藥業有限公司