專利名稱：磺胺甲氧吡嗪的制備方法
技術領域：
本發明涉及一種磺胺類抗菌劑一磺胺甲氧吡嗪的制備方法，屬于化學合成技術領域。
背景技術：
磺胺甲氧吡嗪，又名磺胺林，化學名稱2—對氨基苯磺酰胺基-3-甲氧基吡嗪。白色或類白色結晶，熔點174 177 V。磺胺甲氧吡嗪是一種廣泛使用的磺胺類抗菌劑，用于呼吸道、消化道和泌尿系統感染。最近一、二十年，本品和青蒿素復合制劑在國內外廣泛用于治療瘧疾。現行磺胺甲氧吡嗪的制備一般用氯乙酸甲酯經胺化后和乙二醛環合然后再經氯化反應得2，3-二氯吡嗪，2，3-二氯吡嗪和磺胺縮合得縮合物2—對氨基苯磺酰胺基-3-氯吡嗪，縮合物經分離提純后，和氫氧化鈉甲醇溶液在0. 5MPa的壓力下發生甲氧基化反應得目標產物。由于以往的生產的方法，縮合反應轉化率低，縮合物后處理要嚴格控制溫度和酸度，操作比較困難。因為純度低，縮合物還要經過精制才能進入下一步甲氧基化反應。甲氧基化反應要帶壓操作，操作比較繁瑣，不利于提高產量，降低成本。

發明內容
本發明目的在于提供一種方便操作、轉化率高的磺胺甲氧吡嗪的制備方法。本發明包括以下步驟
1)縮合反應將2，3-二氯吡嗪與磺胺在溶劑中進行縮合，取得反應液；
2)甲氧基化反應將上述反應液與氫氧化鉀甲醇溶液混合進行甲氧基化反應，得磺胺甲氧吡嗪粗品；
3)磺胺甲氧吡嗪粗品精制將磺胺甲氧吡嗪粗品以溶劑溶解后，經活性碳脫色并重結晶，得磺胺甲氧吡嗪成品。本發明縮合反應的縮合物無需經過分離蒸出縮合反應溶劑，而是直接加入甲氧基化試劑后就可進行甲氧基化反應，大大地方便了操作、節省生產時間。本發明甲氧基化試劑由現有技術采用的氫氧化鈉甲醇溶液改為氫氧化鉀甲醇溶液，反應只需要在常壓下進行， 從而提供一種簡化的、生產成本低、質量好的磺胺甲氧吡嗪的制備方法。本發明所述縮合反應采用的所述溶劑為苯、烷基苯、砜或亞砜類中的任意一種。最佳所述溶劑為甲苯和DMSO中的至少任意一種。在縮合反應時，采用甲苯做溶劑，溶解反應原料，同時利用甲苯和水共沸原理，在甲苯回流時，把反應副產物水分帶出反應器，加大了反應轉化率。同時，加入一定量的非質子極性溶劑DMS0，以達到催化反應和提高反應速度的效果。本發明在100 120°C溫度下，經過10 15小時的縮合反應，2，3_ 二氯吡嗪和磺胺縮合的轉化率可達95%以上。本發明甲氧基化反應時，氫氧化鉀甲醇溶液中的氫氧化鉀與縮合反應時2，3-二氯吡嗪的投料質量比為1.2 2. 0:1。這個配比可以讓反應物徹底完成甲氧基化反應。本發明所述甲氧基化反應時間為6 12小時，反應溫度為75 85°C。在75 85°C之間反應，基本上是溶劑的回流反應溫度，避免了傳統上用0. 5MPa壓力下操作，6 12小時反應時間可保證反應定量完成。因為醇類溶劑對于磺胺甲氧吡嗪的溶解性較好，毒性小，所以本發明用于磺胺甲氧吡嗪粗品精制的溶劑為醇類有機溶劑，其中，乙醇為優選的醇類有機溶劑。
具體實施例方式操作步驟
1、制備磺胺甲氧吡嗪縮合物
在三口瓶中加入125克(0.73摩爾)磺胺和100克(0.67摩爾)2，3-二氯吡嗪，用 180ml甲苯和40mlDMS0溶解。加入120克碳酸鉀(0. 87摩爾)加熱至65 70°C，停止加熱， 自然升溫，在反應高潮出現后，于11(T115°C保溫回流反應12個小時，同時分出水分。反應結束，減壓回收甲苯，至反應溫度達到115 120°C，回收甲苯結束，反應液降溫到50°C以下。2、制備磺胺甲氧吡嗪
在上述反應液中加入500ml甲醇溶液、慢慢加入140克(2. 5摩爾)氫氧化鉀，繼續加熱至80°C左右，并在此溫度下回流反應8小時。反應結束，常壓回收甲醇，至反應液溫度達到 95^980C ..加入700ml飲用水，降溫，并用50%冰醋酸水溶液調節pH值3 4，降溫至20°C， 出料，得磺胺甲氧吡嗪粗品。3、磺胺甲氧吡嗪精制
將150克磺胺甲氧吡嗪粗品用220毫升95%乙醇溶解，加入10克活性碳，加熱至回流， 脫色1小時。趁熱過濾，濾液冷卻到5°C以下，使磺胺甲氧吡嗪得到重結晶，過濾得磺胺甲氧吡嗪精品，純度大于98%。本發明的反應式如下
權利要求
1.磺胺甲氧吡嗪的制備方法，包括2，3-二氯吡嗪與磺胺在溶劑中進行縮合反應、甲氧基化反應和磺胺甲氧吡嗪粗品的精制步驟，其特征在于直接將所述縮合反應取得的反應液與氫氧化鉀甲醇溶液混合進行甲氧基化反應。
2.根據權利要求1所述磺胺甲氧吡嗪的制備方法，其特征在于縮合反應時的所述溶劑為苯、烷基苯、砜或亞砜類中的任意一種。
3.根據權利要求1所述磺胺甲氧吡嗪的制備方法，其特征在于縮合反應時的所述溶劑為甲苯和DMSO中的至少任意一種。
4.根據權利要求1或2或3所述磺胺甲氧吡嗪的制備方法，其特征在于所述縮合反應時間為10 15小時，溫度為100 120°C。
5.根據權利要求1所述磺胺甲氧吡嗪的制備方法，其特征在于甲氧基化反應時，氫氧化鉀甲醇溶液中的氫氧化鉀與縮合反應時2，3- 二氯吡嗪的投料質量比為1. 2 2. 0:1。
6.根據權利要求1或5所述磺胺甲氧吡嗪的制備方法，其特征在于所述甲氧基化反應時間為6 12小時，反應溫度為75 85°C。
7.根據權利要求1所述磺胺甲氧吡嗪的制備方法，其特征在于將磺胺甲氧吡嗪粗品溶解后，經活性碳脫色，再經重結晶，得磺胺甲氧吡嗪成品。
8.根據權利要求7所述磺胺甲氧吡嗪的制備方法，其特征在于用于溶解磺胺甲氧吡嗪粗品的溶劑為醇類有機溶劑。
9.根據權利要求7所述磺胺甲氧吡嗪的制備方法，其特征在于所述醇類有機溶劑為乙
全文摘要
磺胺甲氧吡嗪的制備方法，屬于化學合成技術領域。本發明改變工藝條件和生產過程，改變傳統上由2,3-二氯吡嗪和磺胺縮合成縮合物，縮合物分離提純后再進行甲氧基化反應的兩步法工藝。新方法兩步反應連續進行，一氣呵成，簡化了操作，降低了成本，具有良好的實用價值。
文檔編號C07D241/22GK102212035SQ20111010325
公開日2011年10月12日 申請日期2011年4月25日 優先權日2011年4月25日
發明者王元平, 趙云德 申請人:揚州天和藥業有限公司