專利名稱：為環氧合酶-2選擇性抑制劑的取代的吡啶類化合物的制作方法
技術領域：
本發明的背景本發明涉及治療環氧合酶介導的疾病的方法以及用于治療的部分組合物。
非甾體抗炎藥物在其抗炎、鎮痛和解熱活性方面發揮了最大作用并抑制激素誘導的子宮收縮以及通過抑制也稱為環氧合酶的前列腺素G/H合成酶而抑制某些癌癥的生長。到最近為止，只鑒定一種形式的環氧合酶，即相當于環氧合酶-1(COX-1)或組成酶，該酶最初由牛精囊中鑒定出來。最近，對鼠和人的二次誘導形式的環氧合酶，即環氧合酶-2(COX-2)的基因進行了克隆、序列分析和鑒定。環氧合酶-2與環氧合酶-1不同，對羊、鼠和人來源的環氧合酶-1也進行了克隆、序列分析和鑒定。第二種形式的環氧合酶，COX-2可以快速且容易地被多種介質包括促細胞分裂劑、內毒素、激素、細胞因子和生長因子誘導。由于前列腺素具有生理和病理作用，因此我們認為組成酶，即COX-1大部分負責內源性前列腺素的基礎釋放，并因此在它們的生理功能如維持胃腸的完整性和腎血流中起重要的作用。相反，我們認為誘導形式，即COX-2主要負責前列腺素的病理作用，該酶因受此類介質如炎癥因子、激素、生長因子和細胞因子的作用而發生快速誘導。因此，COX-2的選擇性抑制劑與傳統的非甾體抗炎藥物具有相似的抗炎、解熱和鎮痛性能，此外可以抑制激素誘導的子宮收縮并具有潛在的抗癌作用，而且還具有降低誘導以某些機制為基礎的副作用的能力。具體地講，此類化合物具有降低胃腸毒性、降低腎副作用、減少出血時間的作用可能降低對阿斯匹林-過敏的患者誘導哮喘發作的能力。
而且，此類化合物也可以通過阻止收縮性的前列腺素類的合成而抑制前列腺素誘導的平滑肌收縮，并因此可以用于治療痛經、早產、哮喘和以及嗜酸性細胞相關的疾病。它也可以用于治療Alzheimer氏病、減少特別是絕經后婦女的骨丟失(即治療骨質疏松)和治療青光眼。
環氧合酶-2的選擇性抑制劑的潛在的用途在下列文章中討論1．John Vane,“Towards a better aspirin”in Nature，第367卷，第215-216頁，1994。
2．Bruno Battistini,Regina Botting和Y.S.Bakhle,“COX-1 andCOX-2:Toward the Development of More Selective NSAIDs”in DrugNews and Perspectives，第7卷，第501-512頁，1994。
3．David B.Reitz and Karen Seibert,“Selective CyclooxygenaseInhibitors”in Annual Reports in Medicinal Chemistry,James A.Bristol,Editor，第30卷，第179-188頁，1995。
4．Don E.Griswold and Jerry L Adams,“ConstituativeCyclooxygenase(COX-1)and Inducible Cyclooxygenase(COX-2):Rationale for Selective Inhibition and Progress to Date”in MedicinalResearch Reviews，第16卷，第181-206頁，1996。
WO 96/10012(DuPont Merck,1996年4月)公開由式A代表的化合物，該化合物通過對COX-2而不是對COX-1的選擇性抑制用于治療COX-2介導的疾病。我們現已發現由A代表的化合物亞群(其中-J-K-L-為-NCHCH-,X為一個鍵，R1為芳香的，R3和R4不都為氫)對于COX-2抑制的選擇性出乎意料地超過對于COX-1的抑制和/或與96/10012公開的最近的一類相比具有優越的效力。該亞群化合物是本發明的主題并由式Ⅰ代表。
A BI在WO 96/10012公開的175種特定的化合物中，僅僅有4種為吡啶類化合物，而在這4種無一種在吡啶環上含有取代基(在A上的R3或R4)。
WO 96/16934(Searle,1996年6月6日)公開用于治療炎癥和相關疾病的結構B代表的化合物。從化學上講，這些化合物不同于本發明的化合物，因為它們的三個芳香環的中心是苯而不是吡啶。
本發明的概述本發明包括式Ⅰ的新化合物以及治療COX-2介導的疾病的方法，該方法包括給予需要此治療的病人以非-毒性治療有效量的式(Ⅰ)化合物。
本發明也包括某些含有式(Ⅰ)化合物的治療COX-2介導的疾病的藥用組合物。
本發明的詳述本發明包括式Ⅰ的新化合物以及治療COX-2介導的疾病的方法，該方法包括給予需要此治療的病人以非-毒性治療有效量的式(Ⅰ)化合物
其中R1選自(a)CH3，(b)NH2，(c)NHC(O)CF3，(d)NHCH3；Ar為一、二或三取代苯基或吡啶基(或其N-氧化物)，其中所述取代基選自(a)氫，(b)鹵素，(c)C1-6烷氧基，(d)C1-6烷硫基，(e)CN，(f)C1-6烷基，(g)C1-6氟代烷基，(h)N3，(i)-CO2R3，
(j)羥基，(k)-C(R4)(R5)-OH，(l)-C1-6烷基CO2-R6，(m)C1-6氟代烷氧基；R2選自(a)鹵素，(b)C1-6烷氧基，(c)C1-6烷硫基，(d)CN，(e)C1-6烷基，(f)C1-6氟代烷基，(g)N3，(h)-CO2R7，(i)羥基，(j)-C(R8)(R9)-OH，(k)-C1-6烷基CO2-R10，(l)C1-6氟代烷氧基；(m)NO2，(n)NR11R12，(o)NHCOR13R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13各自獨立選自(a)氫，和(b)C1-6烷基，或R4和R5、R8和R9或R11和R12與它們所連接的原子一起形成3、4、5、6或7元飽和的單環。
恰當的烷基包括甲基、乙基、正丙基、異丙基和丁基、戊基以及己基。優選的烷基為甲基。一般而言，R4和R5、R8和R9以及R11和R12不是上述單環的殘基。當‘烷基’為復合術語如烷氧基、烷硫基、氟代烷基、氟代烷氧基的一部分時，那么上述的烷基也指復合術語。
式Ⅰ優選的亞類為其中Ar為一或二取代的吡啶基的化合物。在該亞類中，特別優選所述3-吡啶基異構體，例如式Ⅰc的那些化合物。
當Ar為二取代的苯基時，其中一個或兩個所述取代基為氫特別恰當。
優選的另一亞類式Ⅰ化合物為其中Ar為一或二取代的苯基的化合物。
當Ar為二取代的苯基時，其中一個所述取代基為氫或氟，第二個取代基為氫、氟、氯、甲基、甲氧基或三氟甲基特別恰當。
優選的另一亞類式Ⅰ化合物為其中R1為CH3或NH2的化合物。一般而言，對于COX-2的特異性而言優選CH3，對于效力而言，優選NH2。
優選的另一亞類式Ⅰ化合物為其中R2為鹵素、CH3或CF3的化合物。
優選的另一亞類式Ⅰ化合物為其中Ar上的取代基選自下列取代基的化合物(a)氫，(b)鹵素，(c)C1-4烷氧基，(d)C1-4烷硫基，(e)C1-4烷基，(f)CF3，(g)CN。
本發明的另一個方面涉及式Ⅰ化合物
其中R1選自(a)CH3，(b)NH2，(c)NHC(O)CF3，(d)NHCH3；Ar為一、二或三取代的吡啶基(或其N-氧化物)，其中所述取代基選自(a)氫，(b)鹵素，(c)C1-6烷氧基，(d)C1-6烷硫基，(e)CN，(f)C1-6烷基，(g)C1-6氟代烷基，(h)N3，(i)-CO2R3，(j)羥基，(k)-C(R4)(R5)-OH，
(l)-C1-6烷基CO2-R6，(m)C1-6氟代烷氧基；R2選自(a)鹵素，(b)C1-6烷氧基，(c)C1-6烷硫基，(d)C1-6烷基，(e)N3，(f)-CO2H，(g)羥基，(h)C1-6氟代烷氧基；(i)NO2，(j)NR11R12，(k)NHCOR13R3、R4、R5、R6、R11、R12、R13各自獨立選自(a)氫，和(b)C1-6烷基，或R4和R5或R11和R12與它們所連接的原子一起形成3、4、5、6或7元飽和的單環。
在該方面有一類式Ⅰc化合物
其中
R1選自(a)CH3，(b)NH2，R2選自(a)氯，(b)甲基，且其中有一個、兩個或三個基團X獨立選自(a)氫，(b)鹵素，(c)C1-4烷氧基，(d)C1-4烷硫基，(e)CN，(f)C1-4烷基，(g)CF3。
在式Ⅰc的這類化合物中有一亞類化合物
其中R1選自(a)CH3，(b)NH2，R2為氯且其中有一個基團X獨立選自
(a)氫，(b)F或Cl，(c)甲基，(d)乙基。
在式Ⅰc的這類化合物中有一亞類化合物
其中R1選自(a)CH3，(b)NH2，R2為氯且其中有一個基團X獨立選自(a)氫，(b)F或Cl，(c)甲基。
優選的式Ⅰ和Ⅰc化合物包括其中R2為鹵素，特別是氯的化合物。
優選的式Ⅰ和Ⅰc化合物包括其中Ar為3-吡啶基，X為氫或C1-3烷基，特別是氫、對位-甲基和對位-乙基的那些化合物。
本發明的示例性化合物為下列化合物3-(4-甲磺酰基)苯基-2-苯基-5-三氟甲基吡啶；2-(3-氯代苯基)-3-(4-甲磺酰基)苯基-5-三氟甲基吡啶；2-(4-氯代苯基)-3-(4-甲磺酰基)苯基-5-三氟甲基吡啶；
2-(4-氟代苯基)-3-(4-甲磺酰基)苯基-5-三氟甲基吡啶；3-(4-甲磺酰基)苯基-2-(3-吡啶基)-5-三氟甲基吡啶；5-甲基-3-(4-甲磺酰基)苯基-2-苯基吡啶；2-(4-氯代苯基)-5-甲基-3-(4-甲磺酰基)苯基吡啶；5-甲基-3-(4-甲磺酰基)苯基-2-(3-吡啶基)吡啶；5-氯代-2-(4-氯代苯基)-3-(4-甲磺酰基)苯基吡啶；5-氯代-3-(4-甲磺酰基)苯基-2-(2-吡啶基)吡啶；5-氯代-3-(4-甲磺酰基)苯基-2-(3-吡啶基)吡啶；5-氯代-3-(4-甲磺酰基)苯基-2-(4-吡啶基)吡啶；5-氯代-3-(4-甲磺酰基)苯基-2-(2-甲基-5-吡啶基)吡啶；2-(4-氯代苯基)-3-(4-甲磺酰基)苯基吡啶基-5-羧酸甲酯；2-(4-氯代苯基)-3-(4-甲磺酰基)苯基吡啶基-5-羧酸；5-氰基-2-(4-氯代苯基)-3-(4-甲磺酰基)苯基吡啶；5-氯代-3-(4-甲磺酰基)苯基-2-(3-吡啶基)吡啶氫甲磺酸鹽；5-氯代-3-(4-甲磺酰基)苯基-2-(3-吡啶基)吡啶鹽酸鹽；5-氯代-3-(4-甲磺酰基)苯基-2-(2-甲基-5-吡啶基)吡啶鹽酸鹽；5-氯代-3-(4-甲磺酰基)苯基-2-(2-乙基-5-吡啶基)吡啶；和5-氯代-3-(4-甲磺酰基)苯基-2-(2-乙基-5-吡啶基)吡啶氫甲磺酸鹽。
優選的式Ⅰ和Ⅰc化合物包括其中R1為甲基或NH2，特別是甲基的化合物。
另一方面，本發明也包括治療對于非甾體抗炎藥治療敏感的炎癥性疾病的藥用組合物，該組合物包括非-毒性治療有效量的式Ⅰ化合物和藥學上可接受的載體。
另一方面，本發明也包括治療環氧合酶介導的疾病的藥用組合物，所述疾病用優于抑制COX-1而選擇性抑制COX-2的活性物質治療有利，所述組合物包括非-毒性治療有效量的式Ⅰ化合物以及藥學上可接受的載體。
另一方面，本發明也包括治療對非甾體抗炎藥治療敏感的炎癥性疾病的方法，該方法包括給予需要此治療的病人非-毒性治療有效量的式Ⅰ化合物以及藥學上可接受的載體。
另一方面，本發明也包括治療環氧合酶介導的疾病的方法，所述疾病用優于抑制COX-1而選擇性抑制COX-2的活性物質治療有利，所述方法包括給予需要此治療的病人以非-毒性治療有效量的式Ⅰ化合物。
另一方面，本發明也包括式Ⅰ化合物或藥用組合物在生產治療對于非甾體抗炎藥治療敏感的炎癥性疾病的藥物中的用途。
用實施例1-56說明本發明。
下列縮寫具有指定的意義AA=花生四烯酸Ac=乙酰基AIBN=2,2-偶氮雙異丁腈BHT=丁基化羥基甲苯Bn=芐基CSA=樟腦磺酸(外消旋物)dba=二亞芐基丙酮DMAP=4-(二甲氨基)吡啶DMF=N,N-二甲基甲酰胺DMSO=二甲基亞砜EDTA=乙二胺四乙酸ESA=乙磺酸Et3N=三乙胺HBSS=漢克氏平衡鹽液HEPES=N-[2-羥乙基]哌嗪-N1-[2-乙磺酸]HWB=人白細胞KHMDS=六甲基二硅氮烷鉀LDA=二異丙基氨化鋰LPS=脂多糖mCPBA=間-氯代過苯甲酸MMPP=一過氧鄰苯二甲酸鎂Ms=甲磺酰基MsO=甲磺酸酯NBS=N-溴代琥珀酰亞胺NCS=N-氯代琥珀酰亞胺NIS=N-碘代琥珀酰亞胺NMO=N-甲基嗎啉-N-氧化物NMP=N-甲基吡咯烷酮NSAID=非甾體抗炎藥oxone=2KHSO5·KHSO4·K2SO4PCC=氯代鉻酸吡啶鎓PDC=二鉻酸吡啶鎓PEG=聚乙二醇Ph=苯基pyr=吡啶基r.t.=室溫rac.=外消旋物Tf=三氟甲磺酰基TfO=三氟甲磺酸酯THF=四氫呋喃TLC=薄層層析Ts=對-甲苯磺酰基TsO=對-甲苯磺酸酯Tz=1H(或2H)-四唑-5-基SO2Me=甲基砜
SO2NH2=磺酰胺烷基縮寫Me=甲基Et=乙基n-Pr=正丙基i-Pr=異丙基n-Bu=正丁基i-Bu=異丁基s-Bu=仲丁基t-Bu=叔丁基c-Pr=環丙基c-Bu=環丁基c-Pen=環戊基c-Hex=環己基劑量縮寫bid=每日兩次qid=每日四次tid=每日三次在本說明書中，烷基定義為包括具有指定碳原子數目的線性、支鏈和環狀結構。烷基的實例為甲基、乙基、丙基、s-和t-丁基、丁基、戊基、己基、1,1-二甲基乙基、環丙基、環丁基、環己基甲基等。同樣，烷氧基和烷硫基指具有指定碳原子數目的線性、支鏈和環狀結構。
在本說明書中，氟代烷基指具有指定碳原子數目、其中一個或多個氫被氟取代的烷基。其實例為-CF3、-CH2CH2F、-CH2CF3、c-Pr-F5、c-Hex-F11等。同樣，氟代烷氧基指具有指定數目碳原子的線性、支鏈和環狀結構。
在本說明書中，在一個術語出現兩次或多次的情況下，該術語在每種情況下的定義不依賴于在另一種情況下的定義。
在本說明書中，鹵原子指F、Cl、Br或I。
在另一個實施方案中，本發明包括用于抑制COX-2和治療COX-2介導的在此公開的疾病的藥用組合物，該組合物包括藥學上可接受的載體和非毒性治療有效量的上述式Ⅰ化合物。
在再一個實施方案中，本發明包括抑制環氧合酶和治療環氧合酶介導的疾病的方法，所述疾病用優于抑制COX-1而選擇性抑制COX-2的在此公開的活性物質治療較有利，所述方法包括給予需要此治療的病人非毒性治療有效量的在此公開的式Ⅰ化合物。
旋光異構體-非對映體-幾何異構體在此所述的部分化合物含有一個或多個不對稱中心，因此產生了非對映體和旋光異構體。本發明意在包括此類可能的非對映體以及它們的外消旋物和拆分物、對映體純形式和它們的藥學上可接受的鹽。
在此所述的部分化合物含有烯烴雙鍵，除特別指明外，意在包括E和Z型幾何異構體。
鹽本發明的藥用組合物含有為活性成分的式Ⅰ化合物或其藥學上可接受的鹽，并且也可以包括藥學上可接受的載體以及任選的其它治療成分。術語“藥學上可接受的鹽”指由包括無機堿和有機堿的藥學上可接受的非毒性堿制備的鹽。由無機堿衍生的鹽包括鋁鹽、銨鹽、鈣鹽、銅鹽、鐵鹽、亞鐵鹽、鋰鹽、鎂鹽、錳鹽、亞錳鹽、鉀鹽、鈉鹽、鋅鹽等。特別優選的鹽為銨鹽、鈣鹽、鎂鹽、鉀鹽和鈉鹽。由藥學上可接受的有機非毒性堿衍生的鹽包括伯胺鹽，仲胺鹽和叔胺鹽，取代的胺鹽包括天然存在的取代的胺、環胺以及堿性離子交換樹脂的鹽，例如精氨酸、甜菜堿、咖啡堿、膽堿、N,N-二芐基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、N-甲基還原葡糖胺、還原葡糖胺、葡萄糖胺、組氨酸、哈胺青霉素G、N-(2-羥乙基)哌啶、N-(2-羥乙基)吡咯烷、異丙胺、賴氨酸、甲基還原葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、聚胺樹脂、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙胺、三甲胺、三丙胺、三甲醇氨基甲烷等的鹽。
當本發明的化合物為堿時，可以由包括無機酸和有機酸的藥學上可接受的非毒性酸制備鹽。此類酸包括乙酸、脂肪酸、天冬氨酸、1,5-萘二磺酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、1,2-乙二磺酸、乙磺酸、乙二胺四乙酸、富馬酸、葡庚糖酸、葡萄糖酸、甘氨酸、氫碘酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、2-萘磺酸、硝酸、草酸、雙羥萘酸、泛酸、磷酸、新戊酸、丙酸、水楊酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、對-甲苯磺酸、十一-酸、十一碳烯酸等。特別優選的酸為檸檬酸、氫溴酸、鹽酸、馬來酸、甲磺酸、磷酸、硫酸和酒石酸。
可以理解在下面的治療方法的討論中，參考式Ⅰ化合物也包括其藥學上可接受的鹽。
實用性式Ⅰ化合物可以用于緩解疼痛、發熱和各種炎癥性疾病，包括風濕熱、與流感或其它的病毒性感染相關的癥狀、感冒、背下部和頸部疼痛、腹瀉、頭痛、牙痛、扭傷和勞損、肌炎、神經痛、滑膜炎、關節炎包括類風濕性關節炎、退化性關節病(骨關節炎)、痛風和僵直性脊椎炎、滑液囊炎、燒傷、損傷、外科和牙科術后。此外，此類化合物可以抑制細胞瘤的轉化和遷移瘤的生長，因此可以用于治療癌癥。化合物1也可以用于治療和/或預防環氧合酶介導的增生性疾病，例如發生在糖尿病引起的視網膜病和腫瘤血管生成。
化合物Ⅰ也可以通過阻止收縮性前列腺素類的合成而抑制前列腺素類誘導的平滑肌收縮，因此可以用于治療痛經、早產、哮喘和嗜酸性細胞相關的疾病。它也可以用于治療Alzheimer氏病、用于降低特別是絕經后婦女的骨丟失(即治療骨質疏松)和治療青光眼。
由于化合物Ⅰ對COX-2的高的抑制活性和/或其優于COX-1而抑制COX-2的特異性，證明其作為傳統的NSAID’S的替代藥特別有效，特別是當此類非甾體抗炎藥為禁忌時，例如具有下列疾病的病人消化性潰瘍、胃炎、局限性腸炎、潰瘍性結腸炎、憩室炎或具有胃腸損害復發史；GI出血、凝血疾病包括貧血例如血凝血酶原過少、血友病或其它的出血障礙；腎臟疾病；外科手術前的病人或服用抗凝藥物的病人。
藥用組合物在治療這些環氧合酶介導的疾病時，可以將化合物Ⅰ以含有常規非毒性藥學上可接受的載體、輔助劑和溶媒的單位制劑的形式經口、局部、胃腸外、吸入噴霧或直腸給藥。在此所用術語胃腸外包括皮下注射、靜脈、肌內、胸骨內注射或輸注技術。除治療溫血動物例如小鼠、大鼠、馬、牛、綿羊、狗、貓等外，本發明的化合物在治療人時也是有效的。本發明的化合物特別適合馬的治療。
如上所述，治療上述定義的COX-2介導的疾病的藥用組合物可任選包括一種或多種上述列舉的成分。
含有所述活性成分的藥用組合物可以為任何適合口服使用的形式，例如片劑、錠劑、糖錠、水溶液或油懸浮液、分散粉劑或顆粒劑、乳液、硬或軟膠囊劑、糖漿或酏劑。根據藥用組合物生產領域所知的任何方法可以制備用于口服的組合物，此類組合物可以含有一種或多種選自下列的試劑甜味劑、矯味劑、著色劑和防腐劑以提供藥學上優雅適口的制劑。片劑含有所述活性成分以及適合片劑生產的非毒性藥學上可接受的賦形劑。這些賦形劑可以為例如惰性稀釋劑像碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；顆粒劑和崩解劑例如玉米淀粉或藻酸；粘合劑例如淀粉、明膠或阿拉伯膠和潤滑劑例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉。該類片劑可以是未包衣的或用已知的技術將其包衣以延緩在胃腸道的崩解和吸收，因此在較長時間內提供延長的作用。例如，可以使用延時物質例如一硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。也可以用U.S.專利4256108、4166452和4265874所述的技術對它們進行包衣以形成控釋的滲透性的療效性片劑。
用于口服的制劑也可以以硬明膠膠囊劑的形式提供，其中將所述活性成分與惰性固體稀釋劑例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土混合，或以軟明膠膠囊劑的形式提供，其中將所述活性成分與水或可混溶的溶劑例如丙二醇、PEGs和醇或油性介質例如花生油、液體石蠟或橄欖油混合。
水溶性懸浮液含有與適合生產水溶性懸浮液的賦形劑混合的所述活性成分。此類賦形劑為懸浮劑，例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、西黃蓍膠和阿拉伯膠；分散劑或潤濕劑可以為天然存在的磷脂例如卵磷脂或環氧烷烴和脂肪酸的縮合產物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或環氧乙烷和長鏈脂肪醇如十七碳亞乙氧基鯨酯醇，或環氧乙烷和脂肪酸衍生的部分酯和己糖醇的縮合產物例如聚氧乙烯山梨醇一油酸酯，或環氧乙烷和脂肪酸衍生的部分酯和己糖醇酸酐的縮合產物例如聚乙烯山梨醇一油酸酯。該水溶性懸浮液也可以含有一種或多種防腐劑，例如對-羥基苯甲酸乙酯或正丙酯、芐醇，一種或多種著色劑，一種或多種矯味劑，一種或多種甜味劑例如蔗糖、糖精或天冬甜素。
油懸浮液可以通過將所述活性成分懸浮于植物油，例如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油或礦物油如液體石蠟中制備。所述油懸浮液可以含有增稠劑，例如蜂蠟、硬石蠟或十六醇。甜味劑如上面所述的那些，可以加入矯味劑以提供適口的口服制劑。可以通過加入抗氧化劑例如抗壞血酸保存這些組合物。
通過加入水適合制備水溶性懸浮液的分散粉劑和顆粒劑可以提供與分散劑或潤濕劑、懸浮劑和一種或多種防腐劑混合的所述活性成分。適當的分散劑或潤濕劑以及懸浮劑的實例如上述的那些。也可以存在另外的賦形劑例如甜味劑、矯味劑和著色劑。
本發明的藥用組合物也可以為油/水乳液的形式。該油相可以為植物油，例如橄欖油或花生油或礦物油，例如液體石蠟或它們的混合物。適當的乳化劑為天然存在的磷脂，例如大豆、卵磷脂和由脂肪酸和己糖醇酸酐衍生的酯或部分酯，例如山梨醇一油酸酯以及所述部分酯與環氧乙烷的縮合產物，例如聚氧乙烯山梨醇一油酸酯。該乳液也可以含有甜味劑和矯味劑。
糖漿劑和酏劑可以用甜味劑例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖制備。此類制劑也可以含有緩和藥、防腐劑和矯味劑以及著色劑。該藥用組合物可以為無菌注射液或油懸浮液的形式。可以根據已知的技術用上述所提到的那些適當的分散劑或潤濕劑以及懸浮劑制備該懸浮液。該無菌注射制劑也可以為在非毒性胃腸外可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌注射溶液或懸浮液，例如在1,3-丁二醇中的溶液。在使用的可接受的溶媒和溶劑中有水、Ringer氏液和等滲氯化鈉溶液。也可以使用助溶劑例如乙醇、丙二醇或聚乙二醇。此外，無菌的脂肪油常規也用作溶劑或懸浮介質。為此可以使用任何混合的不揮發油，包括合成的一或二甘油酯。此外，在注射劑制備中也可以使用脂肪酸例如油酸。
式Ⅰ化合物也可以以直腸給予所述藥物的栓劑形式給藥。通過將所述藥物與適當非刺激性賦形劑混合制備，所述賦形劑在室溫為固體但是在直腸溫度為液體并因此在直腸融化從而釋放該藥物。此類物質為可可油和聚乙二醇。
局部使用時，可以使用含有式Ⅰ化合物的霜劑、膏劑、凝膠、溶液或懸浮液等(在該申請中，局部使用包括漱口液和含漱液)。局部制劑一般含有藥用載體、助溶劑、乳化劑、滲透增強劑、防腐體系和軟化劑。
劑量范圍在治療上述疾病時約0.01mg-約140mg/kg體重/天的劑量水平或每個病人每日約0.5mg-約7g是有用的。例如，每日每公斤體重給予約0.01-50mg所述化合物或每個病人每日給予約0.5mg-約3.5g所述化合物可有效治療炎癥。
可以與所述載體物質結合以產生單一劑型的活性成分的量取決于治療的宿主和特定的給藥方式。例如，用于人口服給藥的制劑可以含有約0.5mg-5g與適當的和適宜量的載體物質結合活性成分，所述載體物質的量為總組合物的約5-約95％。單位劑型通常含有約1mg-約500mg活性成分，一般為25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、800mg或1000mg。
然而，可以理解對于特定病人的特殊劑量水平取決于多種因素，包括年齡、體重、健康狀況、性別、飲食、給藥時間、給藥途徑、排泄率、聯合藥物和正在治療的特定疾病的嚴重程度。
與其它藥物的聯合用藥同樣，式Ⅰ化合物可以在制劑中部分或完全替代常規NSAID’S，其中可以將它們與其它的藥物或成分共同給藥。因此，另一方面本發明包括治療上述定義的COX-2介導的疾病的藥用組合物，該組合物包括上述定義的非毒性治療有效量的式Ⅰ化合物和一種或多種成分，例如另一種疼痛緩解藥物包括乙酰氨基酚或非那西汀；增強劑包括咖啡因；H2-拮抗劑，氫氧化鋁或氫氧化鎂、二甲基酮，減充血劑包括脫羥腎上腺素、苯異丙胺、pseudophedrine、羥甲唑啉、ephinephrine、萘唑啉、賽洛唑啉、六氫脫氧麻黃堿或Levo-desoxyephedrine；鎮咳劑包括可待因、氫可酮、卡臘米芬、咳必清或dextramethorphan；前列腺素類包括米索前列醇、恩前列素、noprostil、奧諾前列素(omoprostol)或羅沙前列醇；利尿劑；鎮靜劑或非鎮靜抗組胺劑。此外，本發明包括治療環氧合酶介導的疾病的方法，該方法包括給予需要此治療的病人非毒性治療有效量的式Ⅰ化合物，任選與一種或多種上述的此類成分共同給藥。
合成方法根據流程1-2所示的合成途徑或根據下述的方法可以制備本發明的式Ⅰ化合物。
流程1用多個-步驟順序由必需的2-氨基吡啶Ⅱ可以制備式Ⅰa和Ⅰb吡啶。在乙酸中，用溴使Ⅱ溴化得到溴化物Ⅲ。在適當的堿例如碳酸鈉存在下，使Ⅲ與4-(甲硫基)苯基-硼酸經鈀催化偶合得到硫化物Ⅳ，用數種氧化劑例如MMPP、oxone或OsO4/NMO之一氧化Ⅳ得到相應的砜Ⅴ。用數種方法中的一種可以將氨基吡啶Ⅴ轉化為鹵化物Ⅵ。例如，在HCl和溴存在下，用硝酸鈉處理Ⅴ得到溴化物Ⅵ(Ⅹ=Br)。或者，用硝酸鈉和HCl處理Ⅴ，接著與POCl3反應得到相應的氯化物Ⅵ(Ⅹ=Cl)。第二次鈀催化的Ⅵ與適當取代的金屬化的芳烴例如芳基硼酸或芳基錫烷偶合得到式Ⅰa的吡啶。對Ⅰa的R2取代基進行適當的修飾得到另外的Ⅰa。例如當R2=Me時，用氧化劑例如高錳酸鉀氧化得到相應的酸(ⅠaR2=CO2H)，然后用試劑例如重氮甲烷可以將其轉化為甲酯。或者，用氯代磺酰基異氰酸酯和DMF處理該酸得到腈(ⅠaR2=CN)。用文獻(Huang等，Tetrahedron Lett.1994,39,7201)所述方法可以將吡啶甲基砜Ⅰa轉化為相應的吡啶磺酰胺Ⅰb。
流程2也可以用多步驟方法由適當的2-羥基吡啶Ⅶ制備流程1的2-鹵代吡啶Ⅵ。首先，在乙酸中用溴處理Ⅶ得到溴化物Ⅷ。接著在堿例如碳酸銀存在下，使Ⅷ與芐基溴反應得到二芐醚Ⅸ，然后進行與流程1所述的將溴化物Ⅲ轉化為Ⅴ的相似的反應將二芐醚Ⅸ轉化為砜Ⅹ。通過用酸例如三氟乙酸處理去除芐基保護基團得到羥基吡啶Ⅹ。將Ⅹ與POBr3或POCl3一起加熱得到相應的流程1的2-鹵代吡啶Ⅵ(Ⅹ=Br、Cl)。
代表性的化合物表1和2說明式Ⅰa和Ⅰb化合物，它們為本發明的代表。
表1
Ex. R2Ar1CF3Ph2CF33-ClC6H43CF34-ClC6H44CF34-FC6H45CF32-(CMe2OHC6H46CF33-(CMe2OH)C6H47CF33-pyr8CF35-(2-Me)pyr9CF35-(3-Br)pyr10 CF35-(3-Cl)pyr11 CF35-(2-OMe)pyr12 CF32-(5-Br)pyr13 Me Ph14 Me 4-ClC6H415 Me 3-pyr16 Cl Ph17 Cl 4-ClC6H418 Cl 2-(CMe2OH)C6H419 Cl 3-(CMe2OH)C6H420 Cl 2-pyr21 Cl 3-pyr22 Cl 4-pyr23 Cl 5-(2-Me)pyr24 Cl 5-(3-Br)pyr25 Cl 5-(3-Cl)pyr
表1(續)
Ex. R2Ar26Cl5-(2-OMe)pyr27Cl2-(5-Br)pyr28F Ph29F 3-pyr30F 5-(2-Me)pyr31BrPh32Br3-pyr33Br5-(2-Me)pyr34NO2Ph35NO23-pyr36NO25-(2-Me)Pyr37OMe Ph38OMe 3-pyr39OMe 5-(2-Me)pyr40NHCOMePh41NHCOMe3-pyr42NHCOMe5-(2-Me)pyr43CO2Me4-ClC6H444CO2H 4-ClC6H445CN4-ClC6H446Cl3-pyr·MeSO3H47Cl3-pyr·HCl57Cl3-pyr·CSA58Cl3-pyr·ESA59Cl5-(2-Me)pyr·HCl60Cl5-(2-CH2OH)pyr
表1(續)
Ex. R2Ar61 Cl5-(2-CO2H)pyr62 Cl5-(2-Me)pyr-N-oxide63 Cl5-(3-Me)pyr64 Cl3-(4-Me)pyr65 Cl3-(2-Me)pyr66 Cl3-(2-Et)pyr67 Cl3-(2-c-Pr)pyr68 Me3-pyr·HCl69 CN3-pyr70 CN5-(2-Me)pyr71 Cl5-(2-Et)pyr72 Cl5-(2-Et)pyr-MeSO3H73 Cl5-(2-c-Pr)pyr74 Cl3-(2,6-Me2)pyr
表2
Ex.R2Ar48 CF3Ph49 CF34-ClC6H450 CF34-FC6H451 CF33-pyr52 Me Ph53 Me 4-ClC6H454 Cl 3-pyr55 Cl 5-(2-Me)pyr56 CN 4-ClC6H4
生物活性測定可以用下列測定方法測試式Ⅰ化合物以測定它們對COX-2的抑制活性。
環氧合酶活性的抑制在全細胞環氧合酶測定中測試作為環氧合酶活性抑制劑的化合物。在這兩個測定中，均用放射免疫檢測前列腺素E2合成對AA的應答。用于這些測定的細胞為人骨肉瘤143細胞(特異性表達COX-2)和人U-937細胞(特異性表達COX-1)。在這些測定中，100％活性定義為在花生四烯酸鹽存在下和無花生四烯酸存在下前列腺素E2合成的差異。
全細胞測定在環氧合酶測定中，將骨肉瘤細胞在24-孔培養板(multidishes)(Nunclon)上于1ml介質中培養至融合(1-2×105細胞/孔)。使U-937細胞于旋轉燒瓶中生長并以1.5×105細胞/ml的終濃度再懸浮于24-孔培養板(Nunclon)上。洗滌并再懸浮骨肉瘤細胞后，加入在1ml HBSS中的U-937細胞、1μl受試化合物的DMSO溶液或DMSO溶媒，輕輕混合樣品。所有測定以三份進行。然后在加入AA前，于37℃將樣品孵育5或15分鐘。將AA(不含過氧化物，Cayman Chemical)在乙醇中制備為10mM儲備液并用HBSS稀釋10倍。將每份10μl的該稀釋液加至所述細胞中，得到AA終濃度為10μM。用乙醇溶媒代替AA孵育對照樣品。將樣品輕輕混合并于37℃再孵育10分鐘。若為骨肉瘤細胞，則通過在混合下加入100μl 1N HCl并快速從細胞單層中去除該溶液終止反應。對于U-937細胞，則通過在混合下加入100μl 1N HCl終止反應。然后加入100μl 1N NaOH中和樣品，經放射免疫測定PGE2水平。
用CHO轉染細胞系進行COX-2和COX-1全細胞測定將用含有人COX-1或COX-2 cDNA的真核生物表達載體pCDNAⅢ穩定轉染的中國倉鼠卵巢(CHO)細胞系用于該測定中。這些細胞系分別指為CHO[hCOX-1]或CHO[hCOX-2]。在環氧合酶測定中，用下列方法制備懸浮培養液中的CHO[hCOX-1]細胞和CHO[hCOX-2]細胞離心(300gxg,10min)收獲胰蛋白酶消化的貼壁培養物(adherent cultures)，用含有15mM HEPES,pH 7.4的HBSS洗滌一次，以細胞濃度1.5×106細胞/ml懸浮于HBSS(15mM HEPES,pH7.4)中。將受試藥物以最高受試藥物濃度的66.7倍溶于DMSO中。一般用最高藥物濃度的DMSO的3倍系列稀釋液、雙份、8個濃度對化合物進行測定。將細胞(200μl中含有0.3×106個細胞)與3μl受試藥物或DMSO溶媒一起預孵育15分鐘。用含有15mM HEPES,pH7.4的HBSS將濃AA的乙醇溶液稀釋10倍制備不含AA的使用液(CHO[hCOX-1]和CHO[hCOX-2]分別為5.5μM AA和110μM AA)。然后在藥物存在下和無藥物存在下，用AA/HBSS溶液攻擊細胞在為CHO[hCOX-1]測定時產生AA終濃度為0.5μM，在為CHO[hCOX-2]測定時產生AA終濃度為10μM。通過加入10μl 1N HCl然后用20μl 0.5N NaOH中和終止反應。將所述樣品于4℃下離心300xg10分鐘，并將一份澄清的上清液適當稀釋以用PGE2酶聯免疫測定(相關PGE2酶免疫測定試劑盒，Assay Designs Inc)測定PGE2水平。在無受試化合物存在下的環氧合酶活性由AA攻擊的細胞的PGE2水平和用乙醇溶媒模擬攻擊的細胞中PGE2水平的差異測定。受試化合物對PGE2合成的抑制根據在藥物存在下的活性與陽性對照樣品活性的百分比計算。
U937細胞微粒體的COX-1活性測定將U937細胞于500xg離心5分鐘沉淀，用磷酸鹽緩沖鹽水洗滌一次并再沉淀。將細胞懸浮于含有0.1M Tris-HCl、pH 7.4,10mMEDTA、2μg/ml亮肽素、2μg/ml大豆胰蛋白酶抑制劑、2μg/ml抑酶肽和1mM苯基甲基磺酰氟的勻漿緩沖液中。將該細胞懸浮液于4℃超聲處理10秒鐘，于4℃、10000xg離心10min。將上清液于4℃、100000xg離心1小時。將100000xg微粒體沉積物于0.1M Tris-HCl,pH 7.4、10mM EDTA中再懸浮至約7mg蛋白/ml并于-80℃儲存。
在用前立即將微粒體制備物融化，經短暫超聲，然后在0.1ml含有10mM EDTA、0.5mM苯酚、1mM還原型谷胱甘肽和1μM高鐵血紅素的Tris-HCl緩沖液(pH7.4)中稀釋至蛋白濃度為125μg/ml。以終體積250μl、雙份進行測定。最初將5μl DMSO溶媒或在DMSO中的藥物加至在96-深孔聚丙烯滴定板中的20μl含有10mM EDTA的0.1MTris-HCl緩沖液(pH7.4)中。然后加入200μl微粒體制備物，并于室溫下預孵育15分鐘，然后加入在0.1M Tris-HCl和10mM EDTA(pH7.4)中的25μl 1M花生四烯酸中。于室溫下，將樣品孵育40分鐘，加入25μl 1N HCl終止反應。用25μl 1N NaOH中和，然后用放射免疫測定(Dupont-NEN或Amersham測定試劑盒)對PGE2的含量進行定量。將環氧合酶活性定義為在花生四烯酸存在下和乙醇溶媒存在下孵育的樣品中PGE2水平的差異。
純化的人COX-2活性測定根據PGG2在被COX-2還原為PGH2過程中N,N,N’,N’-四甲基-對-苯基二胺(TMPD)的氧化，用產色測定法測定該酶的活性(Copeland等，(1994)Proc.Natl Acad.Sci.91,11202-11206)。
根據前述方法(Percival等(1994)Arch.Biochem.Biophy 15,111-118)由Sf9純化重組人COX-2。測定混合液(180μl)含有100mM磷酸鈉，pH6.5、2mM genapol X-100、1μM高鐵血紅素、1mg/ml明膠、80-100單位的純化酶(一個酶單位定義為在610nm處產生0.001/minO.D.變化所需的酶的量)和4μl在DMSO中的受試化合物。將該混合液于室溫(22℃)下預孵育15分鐘，然后通過加入20μl 1mM AA和1mMTMPD在測定緩沖液(不含酶或高鐵血紅素)中的超聲溶液開始酶反應。該酶的活性通過在最初36秒反應階段TMPD氧化的速率估計測定。在酶不存在下觀察氧化的非特異性速率(0.007-0.01 O.D./min)，并在計算抑制％前從其中減去。由對數劑量對％抑制圖的4-參數最小平方非-線性回歸分析得出IC50值。
人全血測定原理人全血可以為抗炎化合物例如選擇性的COX-2抑制劑的生化效能研究提供適當的蛋白和富含細胞的環境。研究表明正常人血液不含COX-2酶。這與COX-2抑制劑對正常血液中PGE2不產生作用的觀察相符。這些抑制劑只有在將人全血與LPS(可以誘導COX-2)孵育后才有活性。該測定可以用于評價選擇性COX-2抑制劑對PGE2產生的抑制作用。同樣，全血中的血小板含有大量的COX-1酶。血液凝結后，立即通過凝血酶介導的機制激活血小板。該反應通過COX-1的活化導致產生血栓烷B2(TxB2)。因此，在血液凝結后，可以測定受試化合物對TxB2水平的作用并用作COX-1活性指標。所以，可以在相同測定中，通過對LPS誘導(COX-2)和血液凝結后的TxB2(COX-1)下的PGE2水平測定來確定所述受試化合物的選擇性程度。
方法步驟A:COX-2(LPS-誘導的PGE2產生)通過靜脈穿刺由男性和女性志愿者中收集新鮮血液于肝素化的試管中。所述受試者無明顯的炎癥性疾病，且在血液收集前至少7天未服用任何NSAIDs。立即由2ml血樣中獲得血漿用作對照(PGE2基礎水平)。于室溫下，將其余的血液與LPS(100μg/ml終濃度，Sigma Chem,#L-2630，得自大腸桿菌；用0.1％BSA(磷酸鹽緩沖鹽水)稀釋)一起孵育5分鐘。于37℃，將每份500μl的血液與2μl溶媒(DMSO)或2μl受試化合物(終濃度為10nM-30μM)一起孵育24小時。孵育結束后，于12000xg離心所述血液5分鐘獲得血漿。將每份100μl血漿與400μl甲醇混合以沉淀蛋白。得到上清液，根據生產廠商的方法將PGE2轉化為其甲基肟衍生物后，用放射免疫試劑盒(Amersham,RPA#530)測定PGE2。
步驟B:COX-1(凝結誘導的TxB2產生)將新鮮血液收集于不含抗凝劑的vacutainers中。將每份500μl立即轉移至預先加入2μl DMSO或10nM-30μM終濃度的受試化合物的硅烷化的微量離心管中。將這些試管旋轉混勻，并于37℃孵育1小時以使血液凝結。孵育結束后，離心(12000xg,5min)獲得血清。將每份100μl血清與400μl甲醇混合沉淀蛋白。得到上清液，根據產生商的說明用酶免疫試劑盒(Cayman,#519031)測定TxB2。
鼠爪水腫測定原理將雄性Sprague-Dawley大鼠(150-200g)禁食過夜，經口給予溶媒(1％methocel或5％Tween 80)或受試化合物。1小時后，用永久性記號在一只后爪的踝關節上方畫線以限定待監測的鼠爪面積。用器官充滿度測量器(Ugo-Basile,Italy)，根據水排開原理測定該爪體積(V0)。然后用胰島素注射器、25號針頭，經足底下注射50μl 1％角叉菜膠的鹽水溶液(FMC Corp,Maine)于爪內(即每爪500μg角叉菜膠)。3小時后，測定該爪體積(V3)，計算爪體積的增加(V3-V0)。通過CO2窒息處死所述動物，給存在或不存在胃損害打分。比較溶媒對照值和計算的抑制百分比數據。對所有處理組標號去除觀察者的偏差。
NSAID-誘導的大鼠胃病原理常規的NSAIDs的主要副作用為它們使人產生胃損害的能力。據認為該作用是由胃腸道COX-1的抑制引起的。大鼠對于NSAIDs的作用特別敏感。事實上，在過去常常使用大鼠模型評價現有的常規NSAIDs的胃腸副作用。在本研究中，通過測定系統性注射51Cr-標記的血紅細胞后糞便中51Cr的排泄觀察NSAID誘導的胃腸損害。糞便51Cr排泄是明確并敏感的檢測動物和人胃腸完整性的技術。
方法將雄性Sprague Dawley大鼠(150-200g)口服給予受試化合物，每日一次(急性劑量)或每日二次連續5天(慢性劑量)。在最后劑量給予后，立即經尾靜脈給大鼠注射0.5ml供者大鼠的51Cr-標記的血紅細胞。將所述動物單獨置于代謝籠中，隨意給予食物和水。收集48小時內的糞便，以總注射劑量的百分比計算51Cr糞便排泄。用下列步驟制備51Cr-標記的血紅細胞。通過大靜脈從供者大鼠收集10ml血液于肝素化的試管中。離心去除血漿，用等體積的HBSS補充。于37℃，將所述血紅細胞與400μCi的51鉻酸鈉一起孵育30分鐘。孵育結束后，用20mlHBSS洗滌血紅細胞去除游離的51鉻酸鈉。最后將血紅細胞溶于10mlHBSS中，并給每只大鼠注射0.5ml該溶液(約20μCi)。
松鼠猴(squirrel monkeys)蛋白丟失胃病原理蛋白丟失胃病(表現為在胃腸道出現循環細胞和血漿蛋白)是對標準非甾體抗炎藥(NSAID)的顯著的和劑量-限制副反應。這可以通過靜脈給予51CrCl3溶液定量評價。該同位素離子可以急切地與細胞和血清珠蛋白和細胞內質網結合。因此在給予該同位素后24小時收集的糞便中出現的放射活性測定可以提供蛋白丟失胃病的敏感的和定量的指標。
方法通過管飼法給予各組雄性松鼠猴(0.8-1.4kg)1％methocell或5％Tween 80的水溶媒(3mg/kg,b.i.d.)或受試化合物(1-100mg/kg,b.i.d.)連續處理5天。在最后一個藥物/溶媒劑量后1小時靜脈給予51Cr(5μCi/kg的1ml/kg磷酸鹽緩沖鹽水液(PBS))，在代謝籠中收集24小時糞便并用γ-計數評價分泌的51Cr。在最后一個藥物劑量后1小時和8小時，取靜脈血樣，經RP-HPLC測定藥物血漿濃度。
LPS-誘導的清醒大鼠的發熱反應在使用前將雄性Spraque-Dawley大鼠(150-200g)禁食16-18小時。在約清晨9:30時，將所述動物暫時置于有機玻璃限制器中，并用連于數字溫度計(Model 08502,Cole Parmer)的伸縮性溫度探針(YSI 400系列)記錄它們的基線直腸溫度。所有的動物均用相同的探針和溫度計以減少試驗誤差。溫度測定后，將所述動物放回它們的籠中。在時間為0時，給所述大鼠腹膜內注射鹽水或LPS(2mg/kg,Sigma Chem)，并在LPS注射后5、6和7小時再測定直腸溫度。在5小時測定后，當溫度增加達到平臺時，口服給予注射LPS的大鼠溶媒(1％methocel)或受試化合物以測定該化合物是否逆轉發熱反應。用在7小時時對照(溶媒-處理)組獲得的直腸溫度作為參考(0逆轉)點，計算所述發熱反應的逆轉百分比。發熱完全反轉至LPS前基線值作為100％。
LPS-誘導的清醒松鼠猴的發熱反應將溫度探針經外科手術植入一組松鼠猴(Saimiri sciureus)(1.0-1.7kg)腹部皮膚內。這樣可以用遙感勘測感應系統(Data SciencesInternational, Munnesota)監測清醒、無限制猴的體溫。在使用前，將所述動物禁食并置于單獨的籠中使其適應環境13-14小時。將電接受器安裝于所述籠的側面，它們可以接收植入的溫度探針發出的信號。在試驗當日約清晨9:00時，將所述猴暫時限制于訓練椅子上，并快速靜脈注射LPS(6mg/kg，溶于無菌鹽水)。將所述動物放回它們的籠中，連續每5分鐘記錄體溫。注射LPS后2小時，當體溫增加1.5-2℃時，口服給予所述猴溶媒(1％methocel)或受試化合物(3mg/kg)。100分鐘后，測定體溫和基線值之間的差異。對照組計算的抑制百分比作為抑制％。
角叉菜膠誘導的大鼠急性炎癥痛覺過敏用雄性Sprague Dawley大鼠(90-110g)進行試驗。預先3小時通過足底下注射角叉菜膠(4.5mg，注入一只后爪內)誘導該后爪對機械壓迫的痛覺過敏。對照組動物給予相同體積的鹽水(0.15ml，足底下)。在給予角叉菜膠2小時后，口服給予受試化合物(0.3-30mg/kg，懸浮于0.5％methocel蒸餾水中)。1小時后，用Ugo Basile痛覺計測定對所述后爪壓迫的發聲反應。
用一因素ANOVA(BMDP Statistical Software Inc.)進行角叉菜膠誘導的痛覺過敏的統計學分析。通過從注射角叉菜膠的動物中獲得的發聲閾值減去注射鹽水的大鼠中獲得的閾值測定痛覺過敏。藥物治療大鼠的痛覺過敏等級用該反應的百分比表示。然后用GraFit(ErithacusSoftware)進行平均數據的非線性最小平方回歸分析計算ID50值(產生50％最大觀察反應的劑量)。
輔助劑誘導的大鼠關節炎對70只6.5-7.5周齡的雌性Lewis大鼠(體重約146-170g)進行稱重、標記耳部并分組(陰性對照組不誘導關節炎；溶媒對照組；陽性對照組以1mg/kg每日的總劑量給予消炎痛，4個組以0.10-3.0mg/kg每目的總劑量給予受試化合物)，每組的體重相當。將每組10只大鼠的6個組經后爪注射0.5mg Mycobacterium Butyricum的0.1ml輕礦物油(輔助劑)，陰性對照組的10只大鼠不注射輔助劑。在使用前(1天)和輔助劑注射后21天，測定體重、對側爪體積(用汞置換體積描記法測定)和側面放射照片(在氯胺酮和賽拉嗪痛覺喪失下獲得)，在使用前(1天)和輔助劑注射后21天，測定初始爪體積。通過肌內注射0.03-0.1ml氯胺酮(87mg/kg)和賽拉嗪(13mg/kg)的組合麻醉所述大鼠以獲得放射照片并注射輔助劑。用Faxitron(45kVp,30秒)和Kodak X-OMAT TL膠卷在第0天和第21天取得兩個后爪的放射照片，并在自動處理器上顯影。經對試驗處理未知的研究者評價放射照片的軟組織和硬組織的變化。根據嚴重程度，用數字記錄下列放射照片變化的等級增加軟組織體積(0-4)，關節腔變窄或變寬(0-5)，軟骨下侵蝕(0-3)，骨膜反應(0-4)，骨質溶解(0-4)，不全脫位(0-3)和退性性關節變化(0-3)。用特定的標準確立每個放射照片變化的嚴重程度的數字等級。每足的最大可能的等級為26。在輔助劑注射后，以每日總劑量0.1、0.3、1和3mg/kg/天給予受試化合物，以每日總劑量1mg/kg/天給予(os b.i.d.)消炎痛或溶媒(0.5％methocel的無菌水溶液)，連續21天。每周制備所述化合物，置于冰箱暗處待用，并在給予前即刻旋轉混合。
對于體重變化％和足體積以及放射照片總分數等級轉換使用重復測定-時間的兩因素(“處理”和“時間”)方差分析。進行post hoc Dunnett氏檢驗比較處理對溶媒的作用。對胸腺和脾臟重量使用一因素方差分析，然后用Dunnett氏檢驗比較處理對溶媒的作用。用非線性最小平方回歸的4參數對數對第4、14和21天的足體積的劑量-反應曲線抑制％進行擬合。ID50定義為相應于由溶媒對照降低50％的劑量，并由擬合的4-參數方程得出。
大鼠藥代動力學大鼠每Os藥代動力學根據the Guidelines oft he Canadian Council on Animal Care收藏、飼養和照顧所述動物。
在每次PO血液水平研究前，將雄性Sprague Dawley大鼠(325-375g)禁食過夜。
將所述大鼠置于限制器中，每次一只，將該限制器堅固固定。通過在尾端切一小口(1mm或更小)取零血樣。然后用堅固但輕輕的從尾頂端到尾基端撫摸擠出血液。將約1ml血液收集于肝素化的vacutainer試管中。
根據需要以標準劑量體積為10mg/kg制備化合物，通過16計量器3”號針頭經口注入胃內。
隨后以與零血樣相同的方法取血樣，但是不需要再對尾進行切口。用一塊紗布清洗尾部，并如上述擠出/撫摸于適當標記的試管中。
取樣后，將血液離心、分離、置于清楚標記的管制瓶中，置于冰箱待分析。
在PO給藥后測定大鼠血液水平的一般的時間點為0、15分鐘、30分鐘、1小時、2小時、4小時和6小時。
在4小時時間點取血樣后，隨意給大鼠提供食物。在研究中一直供水。
溶媒在PO大鼠血液水平測定時使用下列溶媒FEG 200/300/400 限制在2ml/kgMethocel 0.5％-1.0％10ml/kgTween 8010ml/kg
PO血液化合物可以為懸浮液形式。為更好溶出，可以將溶液置于超聲儀中約5分鐘。
分析時，用等體積的乙腈稀釋，離心去除蛋白沉淀。將上清液直接上樣于UV檢測的C-18 HPLC柱上。相對于用已知量的藥物示蹤的純的血樣進行定量。通過比較靜脈與口服曲線下的面積(AUC)評價生物利用度(F)F=AUCpoAUCiv×DOSEivDOSEpo×100%]]>用下列關系式計算清除率CL=DOSEiv(mg/cg)AUCiv]]>CL的單位為ml/h·kg(每小時千克毫升)大鼠靜脈藥代動力學根據the Guidelines of the Canadian Council on Animal Care收藏、飼養和照顧所述動物。
將雄性Sprague Dawley(325-375g)大鼠置于塑料導向(Shoe)盒籠中，并具有懸浮的地板、籠頂、水瓶和食物。
根據需要制備1ml/kg標準劑量體積的化合物。
使大鼠出血取零血樣，于CO2鎮靜下給藥。將大鼠(每次一只)置于充入CO2的室中并在它們失去正常的放松狀態后立即取出。然后將所述大鼠置于限制板上，在其鼻上放置具有CO2傳遞系統的鼻錐(nose cone)，用橡皮筋將該大鼠固定于所述板上。用鑷子和剪子暴露頸靜脈，取零血樣，接著取注射入頸靜脈的化合物的測定劑量。向注射部位施加輕微的指壓力，去除鼻錐。記錄時間。它為零時間點。
通過在尾部切下一段(1-2mm)取5分鐘血樣。然后用堅固但輕輕的從尾頂端到尾基端撫摸擠出血液。將約1ml血液收集于肝素化的收集管制瓶中。隨后以相同的方法取血樣，但是不需要再對尾進行切口。如上所述用一塊紗布清洗尾部，并放血于適當標記的試管中。
在Ⅳ給藥后測定大鼠血液水平的一般的時間點為0、5分鐘、15分鐘、30分鐘、1小時、2小時、6小時或0、5分鐘、30分鐘、1小時、2小時、4小時、6小時。
溶媒在Ⅳ大鼠血液水平測定時可以使用下列溶媒葡聚糖 1ml/kgMoleculosol 25％1ml/kgDMSO(二甲基亞砜)限制每只動物體積劑量為0.1mlPEG 200 不超過與40％無菌水混合的60％-1ml/kg在為葡聚糖時，如果該溶液渾濁可以加入碳酸氫鈉或碳酸鈉。
分析時，用等體積的乙腈稀釋，離心去除蛋白沉淀。將上清液直接上樣于UV檢測的C-18 HPLC柱上。相對于用已知量的藥物示蹤的純的血樣進行定量。通過比較i.v.與p.o.曲線下的面積(AUC)評價生物利用度(F)F=AUCpoAUCiv×DOSEivDOSEpo×100%]]>用下列關系式計算清除率CL=DOSEiv(mg/kg)AUCiv]]>CL的單位為mg/h·kg(每小時千克毫升)
代表性的生物學數據本發明的化合物為COX-2的抑制劑，因此可以治療上述所列舉的COX-2介導的疾病。這些化合物對環氧合酶的活性可以從下面的代表性的結果中看出。在該測定中，通過在AA、COX-1或COX-2和設想的抑制劑的存在下測定合成的前列腺素E2(PGE2)的量測定抑制。IC50值代表與未抑制的對照相比，使降低PGE2合成至50％時所需的設想抑制劑的濃度。
給出這些生物測定中的三個獲得的代表性化合物的數據和下列兩個得自世界專利申請96/10012號的化合物的比較數據
AaAbEx.410Ex.411表3實施例Cox-2全血Cox-1 U937 選擇性大鼠爪紅腫(IC50,μM) (IC50,μM) 比例 (ED50,mg/kg)Aa7.9 ＞10＞1.3＞10Ab4.9 2.2 0.45 -1 0.3 1.5 4.4 5.43 0.9 1.8 2-4 0.3 1 3.3 -7 1.8 5 2.8 1.7130.5 3 6-140.7 1.4 2-211.0 16 16 2.3231.1 ＞10＞9.10.6321.2 ＞10＞8.30.9452.2 ＞10＞4.53.046 3.347 2.459 0.8711.7 ＞10＞5.81.6731.8 7 3.8 2.0從這些數據中可以看出，本發明的化合物比Aa和Ab對COX-2顯示更強的選擇性和更大的效力。而且，這些實例中的吡啶環的堿性使它們可以形成酸加成鹽，從而提高水溶性，并提供在水溶性溶媒中胃腸外給藥的可能性。
通過下列非限定實施例說明本發明，除特別指明外(ⅰ)所有的操作均在室溫或環境溫度下進行，即在18-25℃溫度范圍內，并用硫酸鎂進行有機物的干燥，(ⅱ)溶劑的蒸發在減壓(600-4000帕斯卡4.5-30mm.Hg)下，在旋轉蒸發儀上、于浴溫60℃下進行，(ⅲ)反應后進行薄層層析(TLC)，給出反應時間僅僅為了說明；(ⅳ)熔點未校正，‘d’代表分解；給出的熔點為由根據所述制備的物質獲得；多晶現象導致在某些制備中分離到具有不同熔點的物質；(ⅴ)用至少一種下列技術確證所有的終產物的結構和純度TLC、質譜、核磁共振(NMR)光譜或微量分析數據；(ⅵ)給出產率僅僅為了說明；(ⅶ)當以δ形式給出主要診斷質子的NMR數據時，以相對于四甲基硅烷(TMS)內標的百萬分之一(ppm)份數給出，于300MHz或400MHz下，用指定的溶劑測定；信號的形狀使用常規的縮寫s.單峰；d雙峰；t.三峰；m.多峰；br.寬峰等；此外“Ar”代表芳基信號；(ⅷ)化學符號具有它們通常的意義；也使用下列縮寫v(體積)、w(重量)、b.p.(沸點)、m.p.(熔點)、L(升)、ml(毫升)、g(克)、mg(毫克)、mol(摩爾)、mmol(毫摩爾)、eq(當量)、rt(室溫)。
實施例13-(4-甲磺酰基)苯基-2-苯基-5-三氟甲基吡啶步驟1:2-氨基-3-溴代-5-三氟甲基吡啶于室溫下，緩慢向2-氨基-5-三氟甲基吡啶(9g)的乙酸(75ml)溶液中加入溴(5.8ml)。1小時后，于0℃小心加入氫氧化鈉(10N)中和該酸。將產生的橙色沉淀溶于乙醚中，順序用飽和的碳酸鉀、飽和的亞硫酸鈉和鹽水洗滌，干燥并濃縮。將殘留的固體在己烷中劇烈攪拌1小時，過濾后，得到為白色固體的目標化合物(10.2g)。
步驟2:2-氨基-3-(4-甲硫基)苯基-5-三氟甲基吡啶于回流下，將步驟1的溴化物、4-甲硫基苯硼酸(Li等，J.Med.Chem.1995,38,4570)(8.5g)、2M碳酸鈉水溶液(60ml)和四(三苯膦)鈀(490mg)的乙醇/苯(100ml,1∶1)的混合物加熱15小時。將該混合物冷卻至室溫，用水稀釋，用乙醚萃取。濃縮有機物，將殘留物在乙醚/己烷中劇烈攪拌1小時，過濾后得到為米色固體的目標化合物(11.2g)。
步驟3:2-氨基-3-(4-甲磺酰基)苯基-5-三氟甲基吡啶于室溫下，將2-氨基-3-(4-甲硫基)苯基-5-三氟甲基吡啶(9.7g)、OsO4(2ml 4％的水溶液)和NMO(13g)的丙酮/水(60ml∶5ml)混合物攪拌過夜。然后加入飽和的亞硫酸鈉水溶液，將產生的混合物攪拌30分鐘。蒸發丙酮，用乙醚和乙酸乙酯萃取產生的混合物。用亞硫酸鈉、水和鹽水洗滌合并的有機物，然后濃縮。將固體殘留物在己烷和乙醚中劇烈攪拌1小時，然后過濾得到為淡黃色固體的目標化合物(9.9g)。
步驟4:2-氯-3-(4-甲磺酰基)苯基-5-三氟甲基吡啶于0℃，向2-氨基-3-(4-甲磺酰基)苯基-5-三氟甲基吡啶(1.2g)的水/濃HCl(9.5ml∶1ml)溶液中加入硝酸鈉(262mg)的5ml水溶液。將該混合物加熱至室溫并攪拌過夜。再加入30mg硝酸鈉，3小時后過濾該均一的混合物。于70℃，將部分固體(250mg)和POCl3(110μl)的DMF(2ml)混合物加熱60小時。將該混合物冷卻至室溫，用水洗滌，用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機物，濃縮得到為淡黃色固體的目標化合物(270mg)，將其用于下一步反應。
步驟5:3-(4-甲磺酰基)苯基-2-苯基-5-三氟甲基吡啶于回流下，將2-氯-3-(4-甲磺酰基)苯基-5-三氟甲基吡啶(260mg)、苯硼酸(113mg)、2M碳酸鈉水溶液(2.1ml)和四(三苯膦)鈀(30mg)的乙醇/苯(8ml,1∶1)混合物加熱24小時。將該混合物冷卻至室溫，用水稀釋，用乙酸乙酯萃取。濃縮有機物，固體殘留物經快速層析(用己烷/乙酸乙酯，4∶1 v/v洗脫)，得到為白色固體的目標化合物，m.p.191-192℃(215mg)。
實施例22-(3-氯代苯基)-3-(4-甲磺酰基)苯基-5-三氟甲基吡啶步驟1:2-溴代-3-(4-甲磺酰基)苯基-5-三氟甲基吡啶于0℃，向實施例1步驟3得到的2-氨基-3-(4-甲磺酰基)苯基-5-三氟甲基吡啶(2g)的48％HBr(25ml)溶液中加入溴(3ml)，然后滴加亞硝酸鈉(1.1g)。2小時后，加入氫氧化鈉(10N)中和該溶液，然后用乙酸乙酯萃取。用飽和的亞硫酸鈉和鹽水洗滌有機物，干燥并濃縮。殘留物質經快速層析(用己烷/乙酸乙酯，7∶3-3∶7v/v洗脫)得到為白色固體的目標化合物(435mg)。
步驟2:2-(3-氯代苯基)-3-(4-甲磺酰基)苯基-5-三氟甲基吡啶于回流下，將2-溴代-3-(4-甲磺酰基)苯基-5-三氟甲基吡啶(178mg)、3-氯代苯基硼酸(110mg)、磷酸鉀(225mg)和四(三苯膦)鈀(20mg)的二氧六環(10ml)混合物加熱24小時。冷卻至室溫后，用水稀釋該混合物，用乙醚萃取。干燥并濃縮有機物，殘留物質經快速層析(用己烷/乙酸乙酯，7∶3v/v洗脫)。將獲得的固體在己烷/乙醚中劇烈攪拌1小時，得到為淡黃色固體的目標化合物，m.p.136-237℃(115mg)。
實施例32-(4-氯代苯基)-3-(4-甲磺酰基)苯基-5-三氟甲基吡啶根據實施例1步驟5的方法，但是用4-氯代苯基硼酸代替苯硼酸，得到為白色固體的目標化合物，m.p.192-193℃(155mg)。
實施例42-(4-氟代苯基)-3-(4-甲磺酰基)苯基-5-三氟甲基吡啶根據實施例1步驟5的方法，但是用4-氟代苯基硼酸代替苯硼酸，得到為白色固體的目標化合物，m.p.163-164℃(152mg)。
實施例73-(4-甲磺酰基)苯基-2-(3-吡啶基)-5-三氟甲基吡啶于回流下，將2-溴代-3-(4-甲磺酰基)苯基-5-三氟甲基吡啶(600mg)(實施例2步驟2)、二乙基-3-吡啶基硼烷(255mg)、碳酸鈉(2M,2.2ml)和雙(三苯膦)鈀二溴化物(25mg)的苯/乙醇(1∶1,32ml)混合物加熱24小時。冷卻至室溫后，濃縮該混合物，用水稀釋，用乙酸乙酯萃取。濃縮有機物，殘留物質溶于10％HCl/乙醚中。去除有機層，加入飽和的碳酸氫鈉將水相pH調至約10。用乙酸乙酯萃取該混合物，濃縮合并的有機物，經快速層析(用乙酸乙酯洗脫)，得到為白色固體的目標化合物，m.p.171-172℃(180mg)。
實施例135-甲基-3-(4-甲磺酰基)苯基-2-苯基吡啶步驟1:2-氨基-3-溴代-5-甲基吡啶于室溫下，向2-氨基-5-甲基吡啶(5g)的乙酸(40ml)溶液中緩慢加入溴(2.6ml)。1小時后，于0℃小心加入2氫氧化鈉(10N)中和該酸。將產生的橙色沉淀溶于乙醚中，順序用飽和的碳酸鉀、飽和的硫代硫酸鈉和鹽水洗滌，干燥并濃縮。殘留固體經快速層析(用己烷/乙酸乙酯，3∶2v/v)得到為淡黃色固體的目標化合物(7.1g)。
步驟2:2-氨基-5-甲基-3-(4-甲磺酰基)苯基吡啶根據實施例1步驟2和3的方法，但是用步驟1得到的2-氨基-3-溴代-5-甲基吡啶(7.1g)代替2-氨基-3-溴代-5-三氟甲基吡啶，得到為淡黃色固體的目標化合物(3.7g)。
步驟3:2-溴代-5-甲基-3-(4-甲磺酰基)苯基吡啶根據實施例2步驟1的方法，但是用步驟2得到的2-氨基-5-甲基-3-(4-甲磺酰基)苯基吡啶(3g)代替2-氨基-3-(4-甲磺酰基)苯基-5-三氟甲基吡啶，得到為白色固體的目標化合物(2.7g)。
步驟4:5-甲基-3-(4-甲磺酰基)苯基-2-苯基吡啶根據實施例1步驟5的方法，但是用步驟3得到的2-溴代-5-甲基-3-(4-甲磺酰基)苯基吡啶(300mg)代替2-氯代-3-(4-甲磺酰基)苯基-5-三氟甲基吡啶，得到為淡黃色固體的目標化合物(270mg)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ2.42(s,3H),3.03(s,3H),7.19-7.28(m,5H),7.35(d,2H),7.51(d,1H),7.81(d,2H),8.56(d,1H)。
實施例142-(4-氯代苯基)-5-甲基-3-(4-甲磺酰基)苯基吡啶根據實施例3的方法，但是用實施例13步驟3得到的2-溴代-5-甲基-3-(4-甲磺酰基)苯基吡啶(300mg)代替2-氯代-3-(4-甲磺酰基)苯基-5-三氟甲基吡啶，得到為白色固體的目標化合物，m.p.155-156℃(125mg)。
實施例155-甲基-3-(4-甲磺酰基)苯基-2-(3-吡啶基)吡啶步驟1三-正-丙氧基-3-吡啶基硼酸鋰于-90℃，以使內部溫度不超過-78℃的速率，向3-溴代吡啶(39.5g)乙醚(800ml)溶液中加入正丁基鋰(100ml,2.5M)。于-78℃將該反應混合物攪拌1小時，然后加入三異丙氧基硼酸鹽(59ml)，將產生的化合物加熱至0℃。加入甲醇，將該混合物從甲醇中蒸發三次，然后從正丙醇中蒸發兩次。將殘留物在高真空下抽氣3天，將產生的泡沫狀物(76g的1∶1的目標化合物正丙醇的混合物)用于下一步反應。
步驟2:5-甲基-3-(4-甲磺酰基)苯基-2-(3-吡啶基)吡啶根據實施例14所述的方法，但是用步驟1的三-正-丙氧基-3-吡啶基硼酸鋰代替4-氯代苯基硼酸，得到為白色固體的目標化合物，m.p.166-167℃(2.1g)。
實施例175-氯代-2-(4-氯代苯基)-3-(4-甲磺酰基)苯基吡啶步驟1:2-氨基-3-溴代-5-氯代吡啶于室溫下，緩慢向2-氨基-5-氯代吡啶(10g)的乙酸(75ml)溶液中加入溴(2.6ml)。30分鐘后，于0℃小心加入氫氧化鈉(10N)中和該酸。將產生的橙色沉淀溶于乙酸乙酯中，順序用飽和的碳酸鉀、飽和的硫代硫酸鈉和鹽水洗滌，干燥并濃縮。殘留的固體經快速層析(用己烷/乙酸乙酯，3∶1v/v洗脫)，得到為淡黃色固體的目標化合物(14.8g)。
步驟2:2-氨基-5-氯代-3-(4-甲磺酰基)苯基吡啶根據實施例1步驟2和3所述方法，但是用步驟1的2-氨基-3-溴代-5-氯代吡啶(5g)代替2-氨基-3-溴代-5-三氟甲基吡啶，得到為白色固體的目標化合物(5g)。
步驟3:2-溴代-5-氯代-3-(4-甲磺酰基)苯基吡啶向步驟2的2-氨基-5-氯代-3-(4-甲磺酰基)苯基吡啶(5g)的水/濃HCl(50ml/10ml)冷(冰浴)溶液中加入硝酸鈉(1.5g)水(10ml)溶液。于室溫下，將產生的混合物攪拌15小時，過濾除去產生的沉淀，順序用水和四氯化碳洗滌。空氣干燥后，于100℃將白色固體(4.8g)和POBr3(10.5g)的DMF(40ml)混合物攪拌2天。將產生的混合物傾至冰/水中，用乙酸乙酯萃取。用1N NaOH將水相調至堿性，用乙酸乙酯萃取。干燥并濃縮合并的有機物。殘留物經快速層析(用己烷/乙酸乙酯1∶1 v/v洗脫)，得到為白色固體的目標化合物(2.7g)。
步驟4:5-氯代-2-(4-氯代苯基)-3-(4-甲磺酰基)苯基吡啶根據實施例3所述方法，但是用步驟3的2-溴代-5-氯代-3-(4-甲磺酰基)苯基吡啶代替2-氯代-3-(4-甲磺酰基)苯基吡啶-5-三氟甲基吡啶，得到為白色固體的目標化合物，m.p.187-188℃(200mg)。
實施例205-氯代-3-(4-甲磺酰基)苯基-2-(2-吡啶基)吡啶步驟1:3-溴代-5-氯代-2-羥基吡啶于室溫下，將5-氯代-2-羥基吡啶(100g)和溴(40.1ml)的乙酸(400ml)混合物攪拌1小時。將該混合物傾至3L水中，攪拌30分鐘，然后過濾。用2L冷水洗滌殘留固體，空氣干燥，然后與甲苯共蒸發三次，用苯共蒸發兩次。將如此獲得的白色固體(81g)用于下一步反應。
步驟2:2-芐氧基-3-溴代-5-氯代吡啶于70℃，將3-溴代-5-氯代-2-羥基吡啶(81g)、芐基溴(52ml)和碳酸銀(97g)的苯(1L)混合液加熱1小時。將該混合物冷卻至室溫，然后通過硅藻土過濾。濃縮濾液，使殘留的灰白色固體從己烷中重結晶，得到為白色固體的目標化合物(102g)。
步驟3:2-芐氧基-5-氯代-3-(4-甲磺酰基)苯基吡啶根據實施例1步驟2和3所述方法，用步驟2的2-芐氧基-3-溴代-5-氯代吡啶(81 g)代替2-氨基-3-溴代-5-三氟甲基吡啶，得到為白色固體的目標化合物(72g)。
步驟4:5-氯代-2-羥基-3-(4-甲磺酰基)苯基吡啶于40℃，將2-芐氧基-5-氯代-3-(4-甲磺酰基)苯基吡啶(72g)的三氟乙酸(250ml)溶液攪拌1 5分鐘，然后傾至冰/水(約1L)中。攪拌10分鐘后，過濾白色固體，用1L水洗滌兩次，然后空氣干燥得到目標化合物。
步驟5:2,5-二氯-3-(4-甲磺酰基)苯基吡啶于150℃，將步驟4的粗品5-氯代-2-羥基-3-(4-甲磺酰基)苯基吡啶于密封瓶中與POCl3(400ml)一起加熱1 5小時。冷卻至室溫后，于真空蒸餾去除過量的POCl3。用乙酸乙酯和水稀釋殘留物，然后用氫氧化鈉(10N)中和至pH約為7。去除有機物，用鹽水洗滌并濃縮。使殘留的固體從乙醚中重結晶，得到為白色固體的目標化合物(61g)。
步驟6三-正-丙氧基-2-吡啶基硼酸鋰根據實施例15步驟1所述方法，但是用2-溴代吡啶(1.9ml)代替3-溴代吡啶，制備為灰白色固體的目標化合物(4.1g)。
步驟7:5-氯代-3-(4-甲磺酰基)苯基-2-(2-吡啶基)-吡啶于回流下，將2,5-二氯-3-(4-甲磺酰基)苯基-吡啶(1g)、三-正-丙氧基-2-吡啶基硼酸鋰(1.22g)、碳酸鈉(5ml,2M)和雙(三苯膦)鈀二溴化物(520mg)的甲苯(100ml)、異丙醇(10ml)和水(25ml)混合液加熱7小時。將該混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋，通過硅藻土過濾。用6N HCl萃取該濾液，用乙酸乙酯洗滌水溶液。用10N氫氧化鈉將水相堿化至pH約為10，然后用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機物，干燥并濃縮。殘留物經快速層析(用己烷/乙酸乙酯，1∶1v/v洗脫)，得到為白色固體的目標化合物，m.p.134-135℃(350mg)。
實施例215-氯代-3-(4-甲磺酰基)苯基-2-(3-吡啶基)吡啶根據實施例20步驟7所述方法，用實施例15步驟1的三-正-丙氧基-3-吡啶基硼酸鋰代替三-正-丙氧基-2-吡啶基硼酸鋰，得到為白色固體目標化合物，m.p.168-169℃。
實施例225-氯代-3-(4-甲磺酰基)苯基-2-(4-吡啶基)吡啶步驟1三甲氧基-4-吡啶基硼酸鋰根據實施例15步驟1所述方法，用4-溴代吡啶代替3-溴代吡啶。在從正丙醇中蒸發前使用該粗品物質。
步驟2:5-氯代-3-(4-甲磺酰基)苯基-2-(4-吡啶基)吡啶根據實施例20步驟7所述方法，但是用步驟1的三甲氧基-4-吡啶基硼酸鋰代替三-正-丙氧基-2-吡啶基硼酸鋰，得到為白色固體的目標化合物，m.p.187-188℃。
實施例235-氯代-3-(4-甲磺酰基)苯基-2-(2-甲基-5-吡啶基)吡啶步驟1三氟甲磺酸2-甲基吡啶-5-基酯于0℃，向5-羥基-2-甲基吡啶(2g)和吡啶(1.9ml)的二氯甲烷(100ml)混合物中加入三氟甲磺酸酐(3.4ml)。在該溫度下將該混合物攪拌15分鐘，然后于室溫下攪拌45分鐘。加入乙酸銨(25％)，取出有機物，用1N HCl洗滌，干燥并濃縮。得到為米色液體的目標化合物(4g)，將其直接使用。
步驟2:2-甲基-5-三甲基錫烷基吡啶于回流下，將三氟甲磺酸2-甲基-吡啶-5-基酯(2.1g)、六甲基二錫(2.85g)、氯化鋰(1.1g)和四(三苯膦)鈀(190mg)的混合物加熱180分鐘，然后冷卻至室溫。通過硅藻土過濾該混合物，用乙酸乙酯洗滌。用5％氟化鉀洗滌兩次，干燥并濃縮。殘留物經快速層析(用己烷/乙酸乙酯，6∶1v/v洗脫)，得到為淡黃色油狀物的目標化合物(1.3g)。
步驟3:5-氯代-3-(4-甲磺酰基)苯基-2-(2-甲基-5-吡啶基)吡啶于100℃下，將實施例20步驟5的2,5-二氯-3-(4-甲磺酰基)苯基-吡啶(750mg)、2-甲基-5-三甲基-錫烷基吡啶(1.3g)和四(三苯膦)鈀(290mg)的NMP(10ml)混合物加熱15小時。將該混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋，通過硅藻土過濾。用水將該濾液洗滌兩次，用5％氟化鉀洗滌兩次，然后用1N HCl萃取。用10N氫氧化鈉中和水相，然后用乙酸乙酯萃取。濃縮有機物，殘留物經快速層析(用乙酸乙酯洗脫)，得到為白色固體的目標化合物，m.p.127-128℃。
實施例432-(4-氯代苯基)-3-(4-甲磺酰基)苯基吡啶基-5-羧酸甲酯于90℃，用2小時分批向2-(4-氯代苯基)-5-甲基-3-(4-甲磺酰基)苯基吡啶(實施例14,1.9g)的叔丁醇/水(1∶2,60ml)溶液中加入固體高錳酸鉀(2.5g)。于90℃，將產生的混合物攪拌15小時，然后冷卻至室溫。通過硅藻土過濾該混合物，用6N HCl酸化濾液至pH約為2。過濾白色沉淀，然后將部分該物質溶于THF/二氯甲烷中。向該溶液中加入重氮甲烷至加入后不再有氣泡。濃縮產生的混合物，并經快速層析(用己烷/乙酸乙酯，1∶1 v/v洗脫)。得到為白色固體的目標化合物，m.p.216-218℃。
實施例442-(4-氯代苯基)-3-(4-甲磺酰基)苯基吡啶基-5-羧酸向2-(4-氯代苯基)-3-(4-甲磺酰基)苯基吡啶基-5-羧酸甲酯(140mg)的甲醇/水(1∶1,10ml)溶液中加入氫氧化鋰(0.35ml,3N)，于室溫下將產生的混合物攪拌45分鐘。加入飽和的碳酸氫鈉，用乙酸乙酯萃取水溶液。用3NHCl處理水層至pH約為2，然后用氯仿萃取。濃縮有機物得到為白色固體的目標化合物，m.p.＞300℃(60mg)。
實施例455-氰基-2-(4-氯代苯基)-3-(4-甲磺酰基)苯基吡啶于回流下，向2-(4-氯代苯基)-3-(4-甲磺酰基)苯基吡啶基-5-羧酸(300mg)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入氯代磺酰基異氰酸酯(0.4ml)。于回流下90分鐘后，將該混合物冷卻至室溫，然后緩慢加入DMF(1.5ml)。15分鐘，加入水，用乙酸乙酯萃取該混合物。用水和鹽水洗滌該有機物，干燥并濃縮。快速層析(用乙酸乙酯/己烷，2∶1v/v洗脫)。得到為白色固體的目標化合物(100mg)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 3.06(s,3H),7.21-7.28(m,4H),7.37(d,2H),7.90(d,2H),7.96(d,1H),8.94(d,1H).實施例46
5-氯代-3-(4-甲磺酰基)苯基-2-(3-吡啶基)吡啶氫甲磺酸鹽通過滴加甲磺酸(1ml)的乙酸乙酯(20ml)溶液處理5-氯代-3-(4-甲磺酰基)苯基-2-(3-吡啶基)吡啶(5.31g，實施例21)的乙酸乙酯(100ml)溶液。過濾產生的沉淀，于真空干燥得到為白色固體的目標化合物(64g)。1H NMR(300 MHz,CD3OD)δ 2.68(s,3H),3.1 5(s,3H),7.60(d,2H),7.96-8.00(m,3H),8.14(d,1H),8.47(dt,1H),8.80(d,1H),8.86(m,2H).
實施例475-氯代-3-(4-甲磺酰基)苯基-2-(3-吡啶基)吡啶鹽酸鹽通過滴加鹽酸(1.5ml,4M二氧六環)處理5-氯代-3-(4-甲磺酰基)苯基-2-(3-吡啶基)吡啶(2.05g，實施例21)的熱乙酸乙酯(75ml)溶液。過濾產生的沉淀，真空干燥得到為白色固體的目標化合物(2.2g)。
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ3.24(s,3H),7.59(d,2H),7.80(dd,1H),7.91(d,2H),8.15(d,1H),8.22(d,1H),8.69(d,1H),8.77(d,1H),8.90(d,1H).
實施例595-氯代-3-(4-甲磺酰基)苯基-2-(2-甲基-5-吡啶基)吡啶鹽酸鹽根據實施例47所述方法，但是用5-氯代-3-(4-甲磺酰基)苯基-2-(2-甲基-5-吡啶基)吡啶(得自實施例23)代替5-氯代-3-(4-甲磺酰基)苯基-2-(3-吡啶基)吡啶，得到為白色固體的目標化合物。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6):δ2.68(s,3H),3.25(s,3H),7.61(d,2H),7.70(d,1H),7.92(d,2H),8.07(dd,1H),8.21(d,1H),8.54(d,1H),8.88(d,1H).實施例715-氯代-3-(4-甲磺酰基)苯基-2-(2-乙基-5-吡啶基)吡啶
步驟1三-正-丙氧基-2-乙基-5-吡啶基硼酸鋰根據實施例15步驟1所述方法，但是用2-乙基-5-溴代吡啶(Tilley和Zawoiski,J.Org.Chem.1988,53,386)(4.6g)代替3-溴代吡啶，得到為黃色固體的目標化合物。
步驟2:5-氯代-3-(4-甲磺酰基)苯基-2-(2-乙基-5-吡啶基)吡啶于回流下，將2,5-二氯-3-(4-甲磺酰基)苯基-吡啶(實施例20步驟5)(5.6g)、三-正-丙氧基-2-乙基-5-吡啶基硼酸鋰(步驟1)(4.0g)、碳酸鈉(17ml,2M)和雙(三苯膦)鈀二溴化物(420mg)的甲苯(75ml)、乙醇(75ml)和水(15ml)混合物加熱7小時。將該混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋，通過硅藻土過濾。用6N HCl萃取濾液，用乙酸乙酯洗滌水溶液。用10N氫氧化鈉堿化水相至pH約為10。用鹽水洗滌，干燥并濃縮。殘留物經快速層析(用己烷/乙酸乙酯，1∶1v/v洗脫)，得到為白色固體的目標化合物(4.0g)。1H NMR(500 MHz,acetone-d6)δ1.21(t,3H),2.74(q,2H),3.14(s,3H),7.14,(d,1H),7.59(m,3H),7.93(d,2H),7.99(d,1H),8.44(d,1H),8.75(d,1H).
實施例71-另外的方法5-氯代-3-(4-甲磺酰基)苯基-2-(2-乙基-5-吡啶基)吡啶
步驟1:5-溴代-2-乙基吡啶將280ml 5N的氫氧化鈉(1.4mol,2.09eq)加至158g 2,5-二溴代吡啶(0.67mol,1eq)的1.4L THF溶液中。向產生的溶液中加入700ml1N三乙基硼的THF(0.70mol,1.04eq)、195mg雙(乙腈)氯化鈀(Ⅱ)(0.75mmol,0.0011eq)和414mg 1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵(0.75mmol,0.0011eq)。將該反應物緩慢加熱至剛剛回流3小時。然后冷卻至0℃，順序用140ml5N氫氧化鈉(0.70mol,1.04eq)和53ml 30％過氧化氫(0.70mol,1.05eq)處理，并使溫度不超過10℃。用乙醚萃取該混合物，用氫氧化鈉、水、鹽水洗滌醚萃取物，經硫酸鎂干燥。然后濃縮醚溶液，真空蒸餾(40℃,1Torr)棕色殘留物，得到112g為澄清油狀物的目標化合物，染有少量的原料和2,5-二乙基吡啶。產率約90％。1H NMR與J.W.Tilley和S.Zawoiski(J.Org.Chem,1988,53,386-390)報道的相符。該物質適合不經進一步純化用于下一步驟。
步驟2三-正-丙氧基-2-乙基-5-吡啶基硼酸鋰根據實施例15步驟1所述方法，但是用步驟1的5-溴代-2-乙基吡啶代替3-溴代吡啶，制備為黃色固體的目標化合物。
步驟3:5-氯代-3-(4-甲磺酰基)苯基-2-(2-乙基-5-吡啶基)吡啶于回流下，將2,5-二氯-3-(4-甲磺酰基)苯基-吡啶(實施例20步驟5)(5.6g)、三-正-丙氧基-2-乙基-5-吡啶基硼酸鋰(步驟2)(4.0g)、碳酸鈉(17ml,2M)和雙(三苯膦)鈀二溴化物(420mg)的甲苯(75ml)、乙醇(75ml)和水(15ml)混合物加熱7小時。將該混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋，通過硅藻土過濾。用6N HCl萃取濾液，用乙酸乙酯洗滌水溶液。用10N氫氧化鈉堿化水相至pH約為10，然后用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌，干燥并濃縮。殘留物經快速層析(用己烷/乙酸乙酯，1∶1v/v洗脫)，得到為白色固體的目標化合物(4.0g)。1H NMR(500 MHz,acetone-d6)δ 1.21(t,3H),2.74(q,2H),3.14(s,3H),7.14,(d,1H),7.59(m,3H),7.93(d,2H),7.99(d,1H),8.44(d,1H),8.75(d,1H).
實施例725-氯代-3-(4-甲磺酰基)苯基-2-(2-乙基-5-吡啶基)吡啶氫甲磺酸鹽
通過滴加甲磺酸(873mg)的乙醚(20ml)溶液處理5-氯代-3-(4-甲磺酰基)苯基-2-(2-乙基-5-吡啶基)吡啶(3.4g，實施例71)的乙酸乙酯(40ml)和乙醚(100ml)溶液。將產生的沉淀冷卻至-20℃，過濾并真空干燥得到為白色固體的目標化合物(4.3g)。
1H NMR(500 MHz,CD3OD)δ1.40(t,3H),2.68(s,3H),3.07(q,2H),3.15(s,3H),7.60(d,2H),7.86(d,1H),7.99(d,2H),8.11(d,1H),8.34(m,1H),8.69(d,1H),8.83(d,1H).
實施例735-氯代-3-(4-甲磺酰基)苯基-2-(2-環丙基-5-吡啶基)吡啶1H NMR(acetone-d6)δ 0.9(m,4H),2.0(m,1H),3.14(s,3H),7.15(d,1H),7.50(dd,1H),7.59(m,2H),7.95(m,3H),8.36(d,1H),8.72(d,1H).
實施例745-氯代-3-(4-甲磺酰基)苯基-2-(2,6-二甲基-3-吡啶基)吡啶分析CH N計算值61.204.607.51實測值61.524.527.8權利要求
1．式Ⅰ的化合物或其藥學上可接受的鹽
其中R1選自(a)CH3，(b)NH2，(c)NHC(O)CF3，(d)NHCH3；Ar為一、二或三取代苯基或吡啶基(或其N-氧化物)，其中所述取代基選自(a)氫，(b)鹵素，(c)C1-6烷氧基，(d)C1-6烷硫基，(e)CN，(f)C1-6烷基，(g)C1-6氟代烷基，(h)N3，(i)-CO2R3，(j)羥基，(k)-C(R4)(R5)-OH，(l)-C1-6烷基CO2-R6，(m)C1-6氟代烷氧基；R2選自(a)鹵素，(b)C1-6烷氧基，(c)C1-6烷硫基，(d)CN，(e)C1-6烷基，(f)C1-6氟代烷基，(g)N3，(h)-CO2R7，(i)羥基，(j)-C(R8)(R9)-OH，(k)-C1-6烷基CO2-R10，(l)C1-6氟代烷氧基；(m)NO2，(n)NR11R12，(o)NHCOR13R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13各自獨立選自(a)氫，和(b)C1-6烷基，或R4和R5、R8和R9或R11和R12與它們所連接的原子一起形成3、4、5、6或7元飽和的單環。
2．權利要求1的化合物，其中Ar為一、二或三取代的2-吡啶基。
3．權利要求1的化合物，其中Ar為一、二或三取代的3-吡啶基。
4．權利要求1的化合物，其中R1為CH3或NH2。
5．權利要求1的化合物，其中Ar為一、二或三取代的2-吡啶基或3-吡啶基，且所述取代基選自(a)氫，(b)鹵素，(c)C1-3烷氧基，(d)C1-3烷硫基，(e)C1-3烷基，(f)CF3，和(g)CN。
6．權利要求1的化合物，其中R1為CH3或NH2；且Ar為一、二或三取代的2-吡啶基或3-吡啶基，且所述取代基選自(a)氫，(b)鹵素，(c)C1-3烷氧基，(d)C1-3烷硫基，(e)C1-3烷基，(f)CF3，和(g)CN。
7．權利要求1的化合物，其中R2為(a)鹵素，(b)C1-4烷氧基，(c)CN，(d)C1-3烷基，(e)C1-3氟代烷基，(f)-CO2H，(g)-C1-3烷基-CO2H，(h)C1-3氟代烷氧基；或(i)NO2。
8．權利要求1的化合物，其中R2為鹵素、CH3或CF3。
9．權利要求1的化合物，其中R1為CH3或NH2；R2為鹵素、CH3或CF3；和Ar為一、二或三取代的2-吡啶基或3-吡啶基，且所述取代基選自(a)氫，(b)鹵素，(c)C1-3烷氧基，(d)C1-3烷硫基，(e)C1-3烷基，(f)CF3，和(g)CN。
10．權利要求1的化合物，其中R1為CH3或NH2；R2為鹵素、CH3或CF3；和Ar為一或二取代的3-吡啶基，且所述取代基選自(a)氫，(b)鹵素，(c)C1-3烷氧基，(d)C1-3烷硫基，(e)C1-3烷基，(f)CF3，和(g)CN。
11．權利要求1的化合物，其中R1為CH3或NH2；R2為鹵素、CH3或CF3；和Ar為一或二取代的苯基，且所述取代基選自(a)氫，(b)鹵素，(c)C1-3烷氧基，(d)C1-3烷硫基，(e)C1-3烷基，(f)CF3，和(g)CN。
12．式Ⅰa的化合物或其藥學上可接受的鹽
其中R2Ar(1)CF3Ph(2)CF33-ClC6H4(3)CF34-ClC6H4(4)CF34-FC6H4(5)CF32-(CMe2OH)C6H4(6)CF33-(CMe2OH)C6H4(7)CF33-pyr(8)CF35-(2-Me)pyr(9)CF35-(3-Br)pyr(1O) CF35-(3-Cl)pyr(11) CF35-(2-OMe)pyr(12) CF32-(5-Br)pyr(13) Me Ph(14) Me 4-ClC6H4(15) Me 3-pyr(16)Cl Ph(17)Cl 4-ClC6H4(18)Cl 2-(CMe2OH)C6H4(19)Cl 3-(CMe2OH)C6H4(20)Cl 2-pyr(21)Cl 3-pyr(22)Cl 4-Pyr(23)Cl 5-(2-Me)pyr(24)Cl 5-(3-Br)pyr(25)Cl 5-(3-Cl)pyr(26)Cl 5-(2-OMe)pyr(27)Cl 2-(5-Br)pyr(28)FPh(29)F3-Pyr(30)F5-(2-Me)pyr(31)Br Ph(32)Br 3-pyr(33)Br 5-(2-Me)pyr(34)NO2Ph(35)NO23-pyr(36)NO25-(2-Me)pyr(37)OMe Ph(38)OMe 3-pyr(39)OMe 5-(2-Me)pyr(4O)NHCOMe Ph(41)NHCOMe 3-pyr(42)NHCOMe 5-(2-Me)pyr(43)CO2Me 4-ClC6H4(44)CO2H4-ClC6H4(45)CN 4-ClC6H4
13．權利要求12的化合物，其中所述藥學上可接受的鹽為檸檬酸鹽、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽或酒石酸鹽。
14．權利要求13的化合物，其中所述藥學上可接受的鹽為鹽酸鹽或甲磺酸鹽。
15．式Ⅰb的化合物
R2Ar(48) CF3Ph(49) CF34-ClC6H4(50) CF34-FC6H4(51) CF33-pyr(52) Me Ph(53) Me 4-ClC6H4(54) Cl 3-pyr(55) Cl 5-(2-Me)pyr(56) CN 4-ClC6H4(71) Cl 5-(2-ethyl)Pyr(72) Cl 5-(2-Et)pyr-MeSO3H(73) Cl 5-(2-c-Pr)pyr(74) Cl 3-(2,6-Me2)pyr
16．權利要求15的化合物，其中所述藥學上可接受的鹽為檸檬酸鹽、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽或酒石酸鹽。
17．權利要求16的化合物，其中所述藥學上可接受的鹽為鹽酸鹽或甲磺酸鹽。
18．治療對非甾體抗炎藥治療敏感的炎癥性疾病的藥用組合物，它包括非-毒性治療有效量的權利要求1的化合物以及藥學上可接受的載體。
19．治療環加氧酶介導的疾病的藥用組合物，所述疾病用優于抑制COX-1而選擇性抑制COX-2的活性物質治療有利，所述組合物包括非-毒性治療有效量的權利要求1的化合物以及藥學上可接受的載體。
20．治療對非甾體抗炎藥治療敏感的炎癥性疾病的方法，該方法包括給予需要此治療的病人以非-毒性治療有效量的權利要求1的化合物以及藥學上可接受的載體。
21．治療環加氧酶介導的疾病的方法，所述疾病用優于抑制COX-1而選擇性抑制COX-2的活性物質治療有利，所述方法包括給予需要此治療的病人以非-毒性治療有效量的權利要求1的化合物以及藥學上可接受的載體。
22．式Ⅰ的權利要求1的化合物
其中R1選自(a)CH3，(b)NH2，(c)NHC(O)CF3，(d)NHCH3，Ar為一、二或三取代的吡啶基(或其N-氧化物)，其中所述取代基選自(a)氫，(b)鹵素，(c)C1-6烷氧基，(d)C1-6烷硫基，(e)CN，(f)C1-6烷基，(g)C1-6氟代烷基，(h)N3，(i)-CO2R3，(j)羥基，(k)-C(R4)(R5)-OH，(l)-C1-6烷基-CO2-R6，(m)C1-6氟代烷氧基；R2選自(a)鹵素，(b)C1-6烷氧基，(c)C1-6烷硫基，(d)C1-6烷基，(e)N3，(f)-CO2H，(g)羥基，(h)C1-6氟代烷氧基；(i)NO2，(j)NR11R12，和(k)NHCOR13，R3、R4、R5、R6、R11、R12、R13各自獨立選自(a)氫，和(b)C1-6烷基，或R4和R5或R11和R12與它們所連接的原子一起形成3、4、5、6或7元飽和的單環。
23式Ⅰc的權利要求22的化合物
其中R1選自(a)CH3，(b)NH2，R2選自(a)氯，(b)甲基，其中可以有一、二或三個基團X獨立選自(a)氫，(b)鹵素，(c)C1-4烷氧基，(d)C1-4烷硫基，(e)CN，(f)C1-4烷基，(g)CF3。
24權利要求23的化合物，其中R1選自(a)CH3，(b)NH2，R2為氯，其中可以有一個基團X獨立選自(a)氫，(b)F或Cl，(c)甲基，(d)乙基。
25．權利要求24的化合物，其中R1選自(a)CH3，(b)NH2，R2為氯，其中可以有一個基團X獨立選自(a)氫，(b)F或Cl，(c)甲基。
26．權利要求25的化合物，其中R1為甲基。
27．式Ⅰc的化合物
其中R1為CH3或NH2；R2為(a)鹵素，(b)C1-6烷氧基，(c)C1-6烷硫基，(d)C1-6烷基，(e)N3，(f)-CO2H，(g)羥基，(h)C1-6氟代烷氧基；(i)NO2，(j)NR11R12，(k)NHCOR13，和X為氫。
28．權利要求1的化合物為5-氯-3-(4-甲磺酰基)苯基-2-(3-吡啶基)吡啶或其藥學上可接受的鹽。
29．權利要求1的化合物為5-氯-3-(4-甲磺酰基)苯基-2-(3-吡啶基)吡啶氫甲磺酸鹽。
30．權利要求1的化合物為5-氯-3-(4-甲磺酰基)苯基-2-(3-吡啶基)吡啶鹽酸鹽。
31．權利要求1的化合物為5-氯-3-(4-甲磺酰基)苯基-2-(2-乙基-5-吡啶基)吡啶或其藥學上可接受的鹽。
32．權利要求1的化合物為5-氯-3-(4-甲磺酰基)苯基-2-(2-乙基-5-吡啶基)吡啶氫甲磺酸鹽。
33．式Ⅰc的化合物
其中R1為CH3或NH2；R2為(a)鹵素，(b)C1-3烷氧基，(c)C1-3烷硫基，(d)C1-3烷基，(e)N3，(f)-CO2H，(g)羥基，(h)C1-3氟代烷氧基；(i)NO2，(j)NR11R12，(k)NHCOR13，和X為甲基、乙基、正丙基、異丙基或環丙基。
34．權利要求33的化合物，其中X為甲基。
35．權利要求33的化合物為5-氯-3-(4-甲磺酰基)苯基-2-(2-甲基-5-吡啶基)吡啶或其藥學上可接受的鹽。
36．權利要求33的化合物為5-氯-3-(4-甲磺酰基)苯基-2-(2-甲基-5-吡啶基)吡啶鹽酸鹽。
37．選自下列的化合物3-(4-甲磺酰基)苯基-2-苯基-5-三氟甲基吡啶；2-(3-氯代苯基)-3-(4-甲磺酰基)苯基-5-三氟甲基吡啶；2-(4-氯代苯基)-3-(4-甲磺酰基)苯基-5-三氟甲基吡啶；2-(4-氟代苯基)-3-(4-甲磺酰基)苯基-5-三氟甲基吡啶；3-(4-甲磺酰基)苯基-2-(3-吡啶基)-5-三氟甲基吡啶；5-甲基-3-(4-甲磺酰基)苯基-2-苯基吡啶；2-(4-氯代苯基)-5-甲基-3-(4-甲磺酰基)苯基吡啶；5-甲基-3-(4-甲磺酰基)苯基-2-(3-吡啶基)吡啶；5-氯代-2-(4-氯代苯基)-3-(4-甲磺酰基)苯基吡啶；5-氯代-3-(4-甲磺酰基)苯基-2-(2-吡啶基)吡啶；5-氯代-3-(4-甲磺酰基)苯基-2-(3-吡啶基)吡啶；5-氯代-3-(4-甲磺酰基)苯基-2-(4-吡啶基)吡啶；5-氯代-3-(4-甲磺酰基)苯基-2-(2-甲基-5-吡啶基)吡啶；2-(4-氯代苯基)-3-(4-甲磺酰基)苯基吡啶基-5-羧酸甲酯；2-(4-氯代苯基)-3-(4-甲磺酰基)苯基吡啶基-5-羧酸；5-氰基-2-(4-氯代苯基)-3-(4-甲磺酰基)苯基吡啶；5-氯代-3-(4-甲磺酰基)苯基-2-(3-吡啶基)吡啶氫甲磺酸鹽；5-氯代-3-(4-甲磺酰基)苯基-2-(3-吡啶基)吡啶鹽酸鹽；5-氯代-3-(4-甲磺酰基)苯基-2-(2-甲基-5-吡啶基)吡啶鹽酸鹽；5-氯代-3-(4-甲磺酰基)苯基-2-(2-乙基-5-吡啶基)吡啶；和5-氯代-3-(4-甲磺酰基)苯基-2-(2-乙基-5-吡啶基)吡啶氫甲磺酸鹽。
38．權利要求1、28、29、30、31、32、35、36或37的化合物在生產治療炎癥性疾病的藥物中的用途。
39．治療環加氧酶-2介導的疾病的藥用組合物，所述組合物包括權利要求1、28、29、30、31、32、35、36或37的化合物和藥學上可接受的載體。
40．藥用組合物，它包括權利要求1-16和22-37中任何一項的化合物以及藥學上可接受的載體。
41．抗炎藥用組合物，它包括可接受的、抗炎量的如權利要求1-11、22-26或29-32中任何一項所定義的式(Ⅰ)化合物或其藥學上可接受的鹽以及藥學上可接受的載體。
42．用作COX-2選擇性抑制劑的權利要求1-17或22-37中任何一項的化合物或其藥學上可接受的鹽。
全文摘要
本發明包括式(Ⅰ)的新化合物以及治療COX－2介導的疾病的方法,該方法包括給予需要此治療的病人以非—毒性治療有效量的式(Ⅰ)化合物。本發明也包括部分含有式(Ⅰ)化合物的治療COX－2介導的疾病的藥用組合物。
文檔編號C07D213/89GK1225085SQ97196377
公開日1999年8月4日 申請日期1997年7月8日 優先權日1996年7月18日
發明者D·杜貝, R·福廷, R·弗里森, 王召印, J·Y·戈捷 申請人:麥克弗羅斯特(加拿大)有限公司