專利名稱：用作環氧合酶－2抑制劑的3－芳氧基,4－芳基呋喃－2－酮的制備方法
背景技術：
此處描述的本發明涉及3-芳氧基，4-芳基呋喃-2-酮的制備方法，這些化合物用作環氧合酶-2(COX-2)抑制劑。這樣的化合物可以用作抗炎癥試劑。
通過抑制前列腺素G/H合成酶(又稱為環氧合酶)，非甾體抗炎藥物產生其大部分抗炎、鎮痛和解熱活性，并抑制激素誘導的子宮收縮和某些類型的癌生長。起初，僅僅知道一種形式的環氧合酶，相當于環氧合酶-1(COX-1)或其組成酶，最初在牛精囊中鑒定。最近，環氧合酶的第二種誘導形式基因，環氧合酶-2(COX-2)已經從雞、鼠和人來源中克隆，并初步進行了序列分析和特征描述。這種酶不同于從各種來源包括綿羊、小鼠和人中克隆、序列分析和特征描述的COX-1。環氧合酶的另一種形式，COX-2能夠迅速和容易地被許多試劑誘導，所述的試劑包括促細胞分裂劑、內毒素、激素、細胞因子和生長因子。由于前列腺素既具有生理學作用又具有病理學作用，我們得出結論其組成酶COX-1在很大程度上參與前列腺素的內源性基本釋放，因此其生理學作用非常重要，例如其維持胃腸道的完整和腎血流。相反，我們還得出結論其誘導形式COX-2主要引起前列腺素的病理學作用，為響應這些試劑例如抗炎試劑、激素、生長因子和細胞因子，其在前列腺素中產生酶的迅速誘導。因此，COX-2的選擇性抑制劑會具有與傳統非甾體抗炎藥類似的抗炎、解熱和鎮痛特性，另外，其會抑制激素誘導的子宮收縮，并具有潛在的抗癌作用，但其誘導一些基于這種機理的副作用能力降低。具體地說，這樣的化合物具有降低作用的潛在胃腸道毒性、降低作用的腎毒性，流血時間縮短，還可能降低其在阿斯匹林過敏患者中誘導哮喘的能力。
而且，這樣的化合物還通過阻止收縮性前列腺素類的合成來抑制前列腺素類引起的平滑肌收縮，因此可以用于治療痛經、早產、哮喘和嗜酸性細胞相關性疾病。其還能用于治療早老性癡呆、用于減少特別是在絕經后女人的骨損失(例如治療骨質疏松癥)和治療青光眼。
在John Vane等，自然(Nature)第367卷，第215-216頁，1994年和藥物信息和前景(Drug News and Perspectives)第7卷第501-512頁，1994年兩篇文章中，對環氧合酶-2抑制劑的潛在作用作了簡要描述。
在1996年9月10日公開的PCT申請CA 96/00682中，公開了這些化合物、它們的用途和制備這些化合物的供選擇的方法。該文件在此引入作為參考。
發明概述本發明描述了3-芳氧基，4-芳基呋喃-2-酮類的制備方法，所述的化合物用作環氧合酶-2(COX-2)的抑制劑。這樣的化合物能用作抗炎癥試劑。該方法涉及非對稱合成，包括通過Hoerner-Wadsworth-Emmons反應和隨后烯丙基醇的單罐三氟甲基化反應制備三取代苯乙烯衍生物；通過Sharpless非對稱二羥基化反應和Swern氧化反應制備α-羥基酮；再用苯氧乙酸對α-羥基酮進行酯化反應；得到的酯進行Dieckman縮合反應。
發明詳述在本發明的一個方面，包括制備式I化合物或其藥學鹽的方法，
其中，R1選自SCH3、-S(O)2CH3和-S(O)2NH2；R2選自OR、單或雙取代苯基或吡啶基，其中所述取代基選自甲基、氯和氟；R為未取代的或單或雙取代苯基或吡啶基，所述取代基選自甲基、氯和氟；R3為H、任選地由1--3個選自F、Cl或Br基團取代的C1-4烷基，和R4為H、任選地由1--3個選自F、Cl或Br基團取代的C1-4烷基，但前提是R4與R3是不相同的基團。
此處公開的方法對于5，5-二烷基的合成有特別的優點，任選地這些化合物例如化合物12 3-(3，4-二氟苯氧基)-4-(4-甲基砜苯基)-5-甲基-5-三氟乙基-(5H)-呋喃-2-酮
在C(5)位置的四取代手性中心在很大程度上增加了其合成難度。在本申請中，申請人描述了一種高效非對稱合成方法(例如下面化合物12的合成)，并描述從烯丙基醇單罐轉變成三氟甲基化合物的發現。
(E)-烯丙基醇4a和4b的制備如方案1所示。在已知條件下，醛5和2-膦酰基丙酸三乙基酯進行Hoerner-Wadsworth-Emmons反應得到α，β-不飽和酯6a，在甲醇中，在催化量的Na2WO4存在下用H2O2氧化6a，然后用水稀釋產生晶體6b。6a和6b被DIBAL-H在二氯甲烷中還原得到相應的醇4a和4b。方案1
aR＝-SMe4abR＝-S(O)2Me 4bi)(EtO)2(O)PCH(CH3)CO2Et/MgBr2/NEt3/THF。
ii)Na2WO4(1.5mol％)/H2O2/CH3OH/室溫-45℃。
iii)DlBAL-H(2.5當量)/CH2Cl2，-78℃。
為了把烯丙基醇4b轉變成相應的三氟甲基化化合物3b，申請人首先對Duan及其同事開發的方法作了改進(方案2)。參見Duan，J.-X等，氟化學雜志(J.Fluorine Chem)。1993年，第61卷第279頁。在0℃的乙腈中，在三苯基膦和咪唑存在下，用碘處理4b促進了4b轉換成7。烯丙基碘7經快速色譜(flash chromatography)分離。然而不幸的是，7和銅酸烷基酯例如銅酸三氟甲基酯在110-120℃下偶聯得到苯乙烯衍生物的反應幾乎是無效的，需要色譜分離化合物7和3b使該方法毫無用處。方案2
i)I2/PPh3/1mH/乙腈ii)ClCF2CO2Me/KF/CuI/DMF/90℃。
對三氟甲基酯酯化反應進行詳細研究表明酯8b是反應中間體之一。或者，在DMF中用氯二氟乙酸酐處理烯丙基醇4b產生中間體8b。在90℃下用1.1當量KF和1當量CuI加熱上述溶液1小時干凈地產生預期產品3b。在我們優化的條件下，有效地分離出3b。類似地，4a轉變成3a。堿的選擇對反應來說是非常重要的。受阻堿如二異丙基乙基胺得到最好的結果。另外，當應用大約小至1當量的CuI時觀測到反應。該方法事實上包括一個從烯丙基醇制備得到三氟甲基化合物的步驟。
i)(CF2ClCO)2O/DMF/base.ii)KF，CuI，90℃化合物3b和市售產品AD-mix-β的非對稱二羥基化反應按照Sharpless描述的方法得到二元醇9b。為了提高對映異構體選擇性，我們對優化該反應的條件進行了深入研究，結果發現如反應式2所示，用(DHQD)2PHAL作為配體，反應進行得最好。該反應進行5-6小時后得到9b。由于手性配體在非對稱二羥基化反應中起關鍵作用，申請人還研究了配體的變化是否能夠有助于反應的完成。目前表1所示的配體中，最好的配體是(DHQD)2PHAL。在同樣條件下，3a進行非對稱二羥基化反應22小時后得到9a、9b和9c的混合物，比例為74∶10∶6。該混合物經簡單提取和溶劑變換后，在甲醇中并在催化量的Na2WO4存在下用H2O2處理，轉變成化合物9b。在乙酸異丙酯和己烷的混合物中，經單次重結晶后，二元醇9b的純度提高到98％以上。
表1 烯烴3b的非對稱二羥基化反應編號 配體 產品9b(％純度)1 (DHQD)2PHAL 792 (DHQD)2-DP-PHAL 703 (DHQD)2PYR 694 (DHQD)-PHN 675 (DHQD)2-AQN 646 (DHQD)2-DPP 617 (DHQD)2-CLB 41在至少應用4當量氧化試劑的前提下，化合物9b經Swern氧化反應后以最佳產率得到α-羥基酮1。得到的產物在甲苯中重結晶得到分析純化合物1。在同一反應罐中，應用1-環己基-3-(2-嗎啉代乙基)碳二亞胺甲基對甲苯磺酸酯(CMC)和催化量的DMAP進行酯化反應，隨后進行DBU引發的Dieckman縮合反應，化合物1和3，4-二氟苯氧乙酸2轉變成化合物12(方案3)。經發現，只要把三氟乙酸異丙酯(1.2當量)用作水清除劑，就可以觀察到轉換反應進行完全。在乙醇中重結晶純化產物從化合物1得到分析純12。方案3
i)DMSO(4.2當量)/ClCOCOCl(2.1當量)/CH2Cl2/-78℃，30分然后NEt3(9當量)/-78℃至rt.ii)2/CMC/CH2Cl2/DMAP(10mol％)4h然后DBU(1.2當量)/CF3CO2CH(CH3)2(1.2當量)因此，我們開發了已知COX-2抑制劑12的實用合成方法，該方法具有提高的總收率。在該方法中不需要色譜純化。從烯丙基醇到三氟甲基化化合物的一步轉變提供了有效的引入三氟甲基的強化方法。
因此，本發明包括制備式I化合物或其可藥用鹽的方法
其中，R1選自SCH3、-S(O)2CH3和-S(O)2NH2；R2選自OR、單或雙取代苯基或吡啶基，其中所述取代基選自甲基、氯和氟；R為未取代的或單或雙取代苯基或吡啶基，所述取代基選自甲基、氯和氟；R3為H、任選地由1-3個F、Cl或Br基團取代的C1-4烷基，和R4為H、任選地由1--3個F、Cl或Br基團取代的C1-4烷基，但前提是R4與R3是不相同的基團；該方法包括的步驟是(a)式3化合物
和第一種配體、堿緩沖劑、氧化劑和任選的共氧化劑反應得到式9化合物，
其中R1、R3和R4如上所述。
為了此特定目的，第一個配體應該包括(DHQD)2PHAL、(DHQD)2-DP-PHAL、(DHQD)2PYR、(DHQD)-PHN、(DHQD)2-AQN、(DHQD)2-DPP和(DHQD)2-CLB，優選(DHQD)2PHAL。為此特定目的，基本的堿性緩沖劑應該包括碳酸鉀或碳酸鈉。為此特定目的，氧化劑應該包括鋨酸鉀，共氧化劑應該包括亞鐵氰化鉀或碘。通常地，反應在C1-6烷醇溶液中進行，例如叔丁醇、異丙醇、甲醇或丙醇的水溶液，但優選叔丁醇水溶液。
式3化合物同配體的摩爾比典型地為1∶0.02-0.1。式3化合物同氧化劑的摩爾比為1∶1.5或更高。(本領域技術人員容易理解上述“或更高”應該指第二種物質，例如上述情況的氧化劑用量可以超過所指出的量，也就是說，在上述情況下，式3同氧化劑的摩爾比可能是例如1∶2或1∶3)。式3化合物和共氧化劑的摩爾比典型地為1∶1.5或更高。堿性緩沖劑的用量應該維持反應的pH為7-14，優選7-10。
允許在0-25℃的溫度下，在0.5-5小時內進行該反應直至反應大體完成。
(b)用氧化劑和任選的第一種堿來氧化式9化合物
其中R1、R3和R4如上所述，得到式1化合物
其中R1、R3和R4如上所述。
第一種堿應該包括烷基胺例如三乙基胺、叔丁基胺和異丙基胺等，優選三乙基胺。氧化條件應該包括那些已知把醇轉變成酮例如Swern氧化和Des-Martin氧化等反應的條件。
該反應通常在惰性溶劑中進行，例如苯、甲苯和二甲苯；醚溶劑例如乙醚、二正丁基醚和二異戊基醚、苯甲醚、環醚例如四氫呋喃、4-甲基-1，3-二氧六環、二氫吡喃、四氫化糠基甲基醚、乙醚、2-乙氧基四氫呋喃和四氫呋喃(THF)；酯溶劑包括乙酸乙酯和乙酸異丙酯；鹵碳溶劑包括單或二鹵代C1-4烷基例如二氯甲烷；C6-10直鏈、支鏈或環狀烴類溶劑包括己烷；和含氮溶劑包括N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-乙基吡咯烷酮、N-甲基吡咯烷酮和乙腈。優選的溶劑為乙醇、二氯甲烷、THF和DMF。
式1化合物和第一種試劑的摩爾比典型地為1∶4.0或更高。式1化合物同第二種試劑的摩爾比典型地為1∶2.0或更高。式1化合物和第一種堿的摩爾比典型地為1∶5或更高。
允許在0-25℃的溫度下，在0.5-5小時內進行該反應直至反應大體完成。
(c)式1化合物
同式2化合物(其中R2如上定義)
活化試劑、任選地脫氫試劑、合適的催化劑和第二種堿反應得到式I化合物
為此特定目的，活化試劑應該包括CMC、1，3-二環己基碳二亞胺(DCC)、1-(3-二甲基胺丙基)-3-乙基碳二亞胺(EDC)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCl)等，優選CMC。脫氫試劑應該包括三氟乙酸異丙酯。合適的催化劑應該包括4-二甲氨基吡啶(DMAP)、吡啶或其它吡啶衍生物。第二種堿應該包括1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1，5-二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯或烷基胺例如三乙胺、叔丁基胺和異丙基胺等。
為此特定目的，反應通常在惰性溶劑中進行，例如苯、甲苯和二甲苯；醚溶劑例如乙醚、二正丁基醚和二異戊基醚、苯甲醚、環醚例如四氫呋喃、4-甲基-1，3-二氧六環、二氫吡喃、四氫化糠基甲基醚、乙基醚、2-乙氧基四氫呋喃和四氫呋喃(THF)；酯溶劑包括乙酸乙酯和乙酸異丙酯；鹵化碳溶劑包括單或二鹵代C1-4烷基例如二氯甲烷；C6-10直鏈、支鏈或環狀烴類溶劑包括己烷；和含氮溶劑包括N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-乙基吡咯烷酮、N-甲基吡咯烷酮和乙腈。優選的溶劑為乙醇、二氯甲烷、THF和DMF。
式1和2化合物的摩爾比大約1∶1。式1化合物和第二種脫氫試劑的摩爾比典型地為1∶1.3或更高。式1和催化劑的摩爾比典型地為1∶0.1或更高。
允許在0-25℃的溫度下，在0.5-5小時內進行該反應直至反應大體完成。
在另一方面，本發明包括制備式3化合物的方法
其中R1為SCH3和S(O)2CH3，R3和R4如上所述；該方法包括(a)式4化合物
同受阻堿以及酸酐或酰鹵反應得到式8化合物
受阻堿應該包括二異丙基乙胺、烷基哌啶和烷基吡啶等，優選二異丙基乙胺。酸酐和酰鹵應該包括氯二氟乙酸酸酐、乙酸酐和酰氯或酰溴等，優選氯二氟乙酸酸酐。進行該反應應用下列溶劑例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMAC)、1-乙基-2-吡咯烷酮(NEP)和1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)等，但優選DMF。
式4化合物和酸酐或酰鹵的摩爾比典型地為1∶1至1∶1.4。式4化合物和受阻堿的摩爾比典型地為1∶2至1∶2.5。
允許在0-25℃的溫度下，在0.5-5小時內進行該反應直至反應大體完成。
(b)不純化情況下，式8化合物
和氟化鹽以及金屬鹵化物反應得到式3化合物
為此特定目的，氟化鹽應該包括氟化鈉、氟化鉀或氟化鋰，金屬鹵化物應該包括碘化亞銅。
式8化合物和氟化鹽的摩爾比典型地為1∶1至1∶1.4。式8化合物同金屬鹵化物的摩爾比典型地為1∶1至1∶1.5。
允許在0-25℃的溫度下，在0.5-5小時內進行該反應直至反應大體完成。
在第三方面，本發明包括式3化合物的制備方法
其中R1選自-S(O)2CH3和SCH3；R3為H、任選地由1--3個F、Cl或Br基團取代的C1-4烷基，和R4為H、任選地由1--3個F、Cl或Br基團取代的C1-4烷基，但前提是R4與R3是不相同的基團，該方法包括(a)式4化合物
同咪唑和鹵素在三苯基膦的存在下反應得到式7化合物
(b)式7化合物和銅酸烷基酯反應得到式3化合物。
在第四方面，本發明包括式4化合物的制備方法
其中R1是SCH3和-S(O)2CH3，R3如上定義，該方法包括(a)式5化合物
其中R1a是NH2SO2、-S(O)2CH3和CH3S和2-磷酰丙酸三乙酯
以及合適的路易絲酸在胺堿的存在下反應得到式6a化合物
為此特定目的，胺堿包括但不限于三乙基胺、叔丁基胺和異丙基胺等，但優選三乙基胺。為此特定目的，路易絲酸包括鹵化鎂，所述鹵素為溴、氯和碘等，優選溴化鎂。
進行反應時通常應用溶劑例如苯、甲苯和二甲苯；醚溶劑例如乙醚、二正丁基醚和二異戊基醚、苯甲醚、環醚例如四氫呋喃、4-甲基-1，3-二氧六環、二氫吡喃、四氫化糠基甲基醚、乙醚、2-乙氧基四氫呋喃和四氫呋喃(THF)；酯溶劑包括乙酸乙酯和乙酸異丙酯；鹵碳溶劑包括單或二鹵代C1-4烷基例如二氯甲烷；C6-10直鏈、支鏈或環狀烴類溶劑包括己烷；和含氮溶劑包括N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-乙基吡咯烷酮、N-甲基吡咯烷酮和乙腈。優選的溶劑為乙醇、二氯甲烷、THF和DMF。
式5化合物同丙酸酯的摩爾比典型地為1∶1或更高。式5化合物和胺堿的摩爾比為1∶1或更高。式5化合物和路易絲酸的摩爾比為1∶1或更高；允許在0-25℃的溫度，在0.5-5小時內進行該反應直至反應大體完成。
(b)在C1-6烷醇溶劑中和酸性條件下，式6a化合物
和合適的催化劑和氧化劑反應得到式6b化合物
為此特定目的，C1-6烷醇可能包括甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇和戊醇等。為此特定目的，催化劑包括鎢酸鈉。通過加入酸例如硫酸、鹽酸和富馬酸等來維持酸性條件。為此特定目的，氧化劑包括過氧化氫、丁基氫過氧化物或者本領域已知用于將硫化物轉變成砜的任何氧化劑。
式6a化合物同氧化劑的摩爾比例典型地為1∶1或更高。式6a同催化劑的摩爾比典型地為1∶0.01或更高。式6a化合物同酸的摩爾比例典型地為1∶0.01或更高。
允許在0-25℃的溫度下，在0.5-5小時內進行該反應直至反應大體進行完全。
(c)式6b化合物
和合適還原劑反應得到式4化合物
為此特定目的，還原劑包括但不限于氫化二異丁基鋁、氫化鋁鋰、氫化二異丙基鋁或已知用于把酯還原成醇的任何已知試劑。
進行該反應時通常用于惰性溶劑例如苯、甲苯和二甲苯；醚溶劑例如乙醚、二正丁基醚和二異戊基醚、苯甲醚、環醚例如四氫呋喃、4-甲基-1，3-二氧六環、二氫吡喃、四氫化糠基甲基醚、乙醚、2-乙氧基四氫呋喃和四氫呋喃(THF)；酯溶劑包括乙酸乙酯和乙酸異丙酯；鹵化碳溶劑包括單或二鹵代C1-4烷基例如二氯甲烷；C6-10直鏈、支鏈或環狀烴類溶劑包括己烷；和含氮溶劑包括N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-乙基吡咯烷酮、N-甲基吡咯烷酮和乙腈。優選的溶劑為乙醇、二氯甲烷、THF和DMF。
式6b化合物和還原劑的摩爾比為1∶1-1∶2.5或更高。
允許在0-25℃的溫度下，在0.5-5小時內進行該反應直至反應大體進行完全。
在本申請的整個申請文件中，應用了下列縮寫，其意義如下
CMC＝1-環己基-3-(2-嗎啉代乙基)碳二亞胺-甲基對甲苯磺酸酯COX＝環氧合酶DBU＝1，8-二氮雜雙環[5，4，0]十一碳-7-烯DCC＝1.3-二環己基碳二亞胺(DHQD)2AQN＝1，4-雙(二氫奎尼定基)蒽醌(DHQD)-CLB＝4-氯苯甲酸氫化奎尼定酯(DHQD)2DPP＝氫化奎尼定7，8-二苯基-1，4-吡嗪并噠嗪二基二醚(DHQD)2-DP-PHAL＝氫化奎尼定7，8二苯基-1，4-酞嗪二基(phthalazinediyl)二醚(DHQD)2PHAL＝氫化奎尼定1，4-酞嗪二基二醚(DHQD)2PHN＝氫化奎尼定9-phenanthoyl醚(DHQD)2PYR＝氫化奎尼定2，5-二苯基-4，6-嘧啶二基二醚DMAP＝4-二甲氨基吡啶DMF＝N，N-二甲基甲酰胺ECC＝1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺EDCl＝1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽mCPBA＝間氯過苯甲酸MMPP＝單過氧鄰苯二甲酸鎂NSAID＝非甾體抗炎藥r.t＝室溫THF＝四氫呋喃現在通過下列實施例來闡明本發明，在這些實施例中，除非特別說明，按照下面的條件進行(i)所有操作在室溫或者環境溫度下進行，即溫度范圍是18-25℃；(ii)進行溶劑蒸發時應用旋轉蒸發儀，減壓(600-4000帕4.5-30mmHg)，水浴溫度最高達60℃；(iii)用薄層色譜(TLC)跟蹤反應進程，此處反應時間只用作說明；(iv)熔點未校正，d′表示分解；給出的熔點是從所述方法制備得到物質得到的；多晶形在某些制備中可能導致不同熔點物質的分離；(v)所有終產物的結構和純度至少通過下列已知技術確定TLC、質譜、核磁共振(NMR)波譜和微量分析數據；(vi)產率僅僅是用以說明；
(vii)當以δ值形式主要認定質子的NMR數據時，單位為ppm，以四甲基硅烷(TMS)作內標，應用所示溶劑在300MHz或400MHz下測定；應用信號形式的傳統縮寫為s.單峰；d.雙峰；t.三峰；m.多峰；br寬峰等，另外，“Ar”代表芳香信號；(viii)化學符號具有它們的通常意義；還應用了下列縮寫v(體積)，w(重量)，b.p.(沸點)，M.P.(熔點)、L(升)，mL(毫升)，g(克)，mg(毫克)，摩爾(摩爾)，mmol(豪摩爾)，equiv(當量)。
實施例1步驟1(2E)2-甲基-3-(4-甲基硫代苯基)丙酸乙酯(化合物6a)
把固體溴化鎂乙醚合物(59g，0.23mo])在氮氣保護下加入到2-磷酰丙酸三乙酯(47g，0.19mol)的THF(200mL)溶液中。5分鐘后加入三乙胺(26.5mL，0.19mol)。混合物攪拌10分鐘，加入4-(甲硫基)苯甲醛(27.1mL，0.19mol)。15小時后，混合物在室溫下用水(400mL)和己烷(400mL)稀釋，分層。有機層用水(400mL)洗滌，在4分子篩上干燥，過濾，濃縮得到42.5g淺黃色油狀物的酯6a(純度95％)IR(純)2980、1705和1240cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.63(1H)，7.33(2H)，7.25(2H)，4.26(2H)，2.50(3H)，2.12(3H)，和1.34(3H)；13CNMR(CDCl3，75.5MHz)δ168.71，139.37，138.08，132.55，130.19，127.98，125.89，60.87，15.38，14.37和14.17.
步驟2(2E)2-甲基-3-(4-甲基磺酰基苯基)丙酸乙酯(化合物6b)
室溫和氮氣保護下，把30％的H2O2(2.6mL)滴入硫化物6a(2.36g，10mml)、Na2WO4·2H2O(49.5mg，0.15mmol)和H2SO4(1M，68μL)的甲醇溶液(10mL)中，維持溫度在38-45℃。混合物在室溫下放置3小時，冷卻至～18℃。在外部冷卻條件下維持溫度低于20℃，緩緩加入硫化鈉(20％水溶液，2.6ml)。混合物放置0.5小時后，用水稀釋(2×10mL)，真空干燥得到2.55g淺黃色固體6bIR(薄膜)1700cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.92(2H)，7.64(1H)，7.52(2H)，4.24(2H)，3.04(3H)，2.05(3H)，和1.30(3H)；13C NMR(CDCl3，75.5MHz)δ167.88，141.50，139.76，136.29，131.87，130.21，127.45，61.24，44.45，14.28，和14.14.
步驟3(2E)2-甲基-3-(4-甲磺酰苯基)丙醇(化合物4b)
在-78℃和氮氣保護下，把純DIBAL-H(57.8mL，0.33mol)滴入酯6b(34.8g，0.13mol)的二氯甲烷(200ml)溶液中。反應混合物在-78℃下再攪拌1小時，小心地用甲醇(25ml)終止反應。把混合物溫熱到0℃后，緩緩加入飽和NH4Cl溶液(500ml)。混合物在環境溫度下放置1小時，過濾。用二氯甲烷(2×300mL)洗滌固體。濾液和洗滌液合并后分層，用二氯甲烷(150mL)提取水層，有機層溶液合并后在4分子篩上干燥，過濾，濃縮得到29.2g的白色固體4bIR(薄膜)3480和1600cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.84(2H)，7.38(2H)，6.55(1H)，4.19(2H)，3.05(3H)，2.34(1H)，和1.86(3H)；13C NMR(CDCl3，75.5MHz)δ143.58，141.53，137.79，129.60，127.24，122.51，68.02，44.58，和15.42.
步驟4(E)1-(4-甲磺酰苯基)-2-甲基-4，4，4-三氟丁烯化合物(3b)
用外部冷卻浴維持溫度在20-30℃，在氮氣保護下把氯二氟乙酸酸酐(11mL，60mmol)滴入到醇4b(11.30g，50mmol)和二異丙基乙胺(21mL，0.12mol)的DMF(50mL)溶液中。5分鐘后加入氟化鉀和碘化亞銅(9.5g，50mmol)。混合物在90℃下加熱1小時，傾入到100g冰中，用乙酸乙酯(2×100ml)提取，濃縮。殘余物轉移到含有250g硅膠的漏斗中，用15％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫。洗脫液濃縮后得到10.3g白色固體3b(74％)IR(薄膜)1600和1352cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.88(2H)，7.40(2H)，6.48(1H)，3.04(3H)，2.94(2H)，和1.94(3H)；13C NMR(CDCl3，75.5MHz)δ142.63，138.66，131.39，130.52，129.73，127.80，127.33，124.12，44.35(q)，43.97，43.59，和18.50.步驟5(2E)2-甲基-3-(4-甲硫代苯基)丙醇化合物(4a)
在-78℃和氮氣保護下，把純DIBAL-H(22.3mL，0.125mol)滴入到酯6a(11.8g，50mmol)的二氯甲烷溶液(200mL)中。混合物再在-78℃下攪拌1小時，小心地用甲醇(25毫升)終止反應。把混合物升溫到-40℃，緩緩加入飽和NH4Cl溶液(200mL)。混合物在環境溫度下放置1小時，分成兩層(用固體鋁)。水層用二氯甲烷(2×100ml)提取兩次。有機層溶液合并后在4分子篩上干燥，過濾和濃縮得到9.7g白色固體4a(100％)mp.76-77℃.IR(薄膜)3500和1495cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.20(4H)，6.46(1H)，4.17(2H)，2.49(3H)，1.94(1H)，和1.89(3H)；13C NMR(CDCl3，75.5MHz)δ137.52，136.40，134.50，129.37，126.38，124.43，69.00，15.90，和1542.
步驟6(E)1-(4-甲硫代苯基)-2-甲基-4，4，4-三氟丁烯化合物(3a)
用外部冷卻浴維持溫度在0-10℃，在氮氣保護下把氯二氟乙酸酸酐(10.8mL，58.7mmol)滴入到醇4a(9.5g，48.9mmol)和二異丙基乙胺(20.5mL，0.12mol)的DMF(100mL)溶液中。升至室溫后，加入氟化鉀(3.5g，60mmol)和碘化亞銅(9.5g，50mmol)。在90℃下加熱混合物1小時，冷卻至室溫，用冰(100g)驟冷，通過一層solkfloc過濾。用乙酸乙酯(3×100mL)洗滌濾餅。合并濾液和洗滌液，分層。有機層用飽和NH4Cl(2×50mL)洗滌，濃縮。把殘余物轉移到～50g硅膠中，產品用已烷洗滌。濃縮洗脫劑得到7.3g淺黃色油狀物3a(61％)IR(純)1600cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.24(4H)，6.43(1H)，2.93(2H)，2.51(3H)，和1.99(3H)；13C NMR(CDCl3，75.5MHz)δ137.17，133.90，131.67，129.43，127.59，126.24，44.64，44.30(q)，18.45，和15.73.步驟7二元醇化合物9b
在氮氣保護下，(DHQD)2PHAL(1.44g，1.76mmol)和鋨酸鉀二水合物(129mg，0.35mmol)溶解在水(175mL)和叔丁醇(175mL)的混合物中。在環境溫度下攪拌混合物1小時后，加入碳酸鉀(14.5g，105mmol)和鐵氰化鉀(III)(34.6g，105mmol)。把混合物的溫度調整到18-20℃，加入3a(8.62g，35mmol)。經15小時后，用硫化鈉(15g)的水(100mL)溶液終止反應，用乙酸乙酯(200mL)提取。乙酸乙酯水溶液用鹽水(100mL)洗滌，濃縮。殘余物溶解在甲醇(35mL)中，加入硫酸(1M，0.24mL)和鎢酸鈉二水合物(173mg，0.52mmol)，然后在緩緩加入過氧化氫(30％的水溶液，7.3mL)，維持溫度在45-50℃。3小時后，混合物用水(100mL)稀釋，用乙酸乙酯(3×100mL)提取。提取物合并后用水(100mL)洗滌，濃縮至干，得到10.5g二元醇9b粗品，為淺黃色固體。此時的SFC分析顯示該化合物純度為82％ee。粗產品溶解在熱IPAc(90mL)中，然后冷卻到23℃。過濾收集晶體(1.5g，12％ee，L4.3回收率)。濾餅用己烷洗滌(IPAc/己烷的最終比例為4/5)，過濾收集晶體得到7.6g純品(大于98％ee，72.4％回收率)，為白色固體熔點140.5-142.5℃。IR(薄膜)3480和1380cm-1；1H NMR(CDCl3和CD4OD，300MHz)δ7.73(2H)，7.49(2H)，4.44(1H)，3.86(2H)，2.95(3H)，2.30(2H)，和1.06(3H)；13C NMR(CDCl3，75.5MHz)δ146.90，139.25，129.00，128.12，126.57，124.43，78.06，71.97，44.14，40.70(q).和22.35.步驟7供選擇從化合物3b制備二元醇化合物9b
在氮氣保護下，(DHQD)2PHAL(0.82g，1mmol)和鋨酸鉀二水合物(73.7mg，0.20mmol)溶解在水(100mL)和叔丁醇(100mL)的混合物中。在環境溫度下攪拌混合物1小時后，加入碳酸鉀(8.3g，60mmol)和鐵氰化鉀(III)(19.8g，60mmol)。把混合物的溫度調整到18-20℃，加入3b(5.74g，20mmol)。經7小時后，用硫化鈉(15g)的水(100mL)溶液終止反應，用乙酸乙酯提取(2×100mL)。用鹽水(100mL)洗滌乙酸乙酯溶液，濃縮至干得到7.0g淺黃色固體的9b粗品(81.4％ee)。如上所述純化產品，與從3a得到的產品相比，具有相同的分析特性。
步驟8α-羥基酮化合物1在-78℃下，把無水二甲亞砜(0.60mL，8.4mmol)加入到草酰氯(0.36mL，4.2mmol)的THF(5mL)溶液中。20分鐘后，以20分鐘的時間把9b(0.62g，2.0mmol)的THF(2.5mL)溶液加入。經2小時后，用三乙胺(2.5mL，18mmol)冷卻混合物，升至室溫1小時。加入水(10mL)。用乙酸乙酯(2×10mL)提取混合物，濃縮。殘余物在甲苯(3mL)中重結晶得到0.58g白色固體1熔點.101.5-102.5℃.IR(薄膜)3510和1690cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.17(2H)，7.98(2H)，3.04(3H)，2.96(1H)，2.72(1H)，和1.67(3H)；13C NMR(CDCl3，75.5MHz)δ201.81，143.74，138.95，130.55，127.44，77.28，44.29，43.34，43.20(q)，和27.66.
步驟9化合物12
把CMC(0.49g，1.1mmol)加入到1(0.23g，0.74mmol)和2(0.17g，0.90mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中。1小時后，加入三氟乙酸異丙酯(0.13mL，0.89mmol)和DBU(0.14mL，0.88mmol)。室溫下攪拌混合物3小時，用水(10mL)終止反應。分離兩層。水層用二氯甲烷(5mL)提取。混合后的有機溶液用2N NaOH(10mL)和水(10mL)洗滌，在4分子篩上干燥，移入其他容器，濃縮得到0.36g純固體(91A％)。該固體在絕對乙醇(3mL)中重結晶進一步純化mp.140-141℃。IR(薄膜)
1775和1508cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.02(2H)，7.77(2H)，7.09(1H)，6.85(1H)，6.71(1H)，3.08(3H)，3.01(1H)，2.85(1H)，和1.84(3H)；13C NMR(CDCl3，75.5MHz)δ163.83，145.85，143.61，142.01，133.48，129.08，128.23，122.63，117.93，117.90，117.67，112.72，112.76，112.66，112.63，112.58，107.45，107.17，81.45，44.32，41.50(q)，和26.67.
權利要求
1.式I化合物或其藥學鹽的制備方法，
其中，R1選自SCH3、-S(O)2CH3和-S(O)2NH2；R2選自OR、單或雙取代苯基或吡啶基，其中所述取代基選自甲基、氯和氟；R為未取代的或單或雙取代苯基或吡啶基，所述取代基選自甲基、氯和氟；R3為H、任選地由1--3個F、Cl或Br基團取代的C1-4烷基，和R4為H、任選地由1--3個F、Cl或Br基團取代的C1-4烷基，但前提是R4與R3是不相同的基團，該方法包括的步驟是(a)式3化合物
和第一種配體、堿緩沖劑、氧化劑和任選的共氧化劑反應得到式9化合物，
其中R1、R3和R4如上所述；(b)在任選的第一種堿存在下，用氧化劑來氧化式9化合物，得到式1化合物
其中R1、R3和R4如上所述；和(c)式1化合物和式2化合物，其中R2如上定義
酰化試劑、任選地脫氫試劑、合適的催化劑和第二種堿反應得到式I化合物。
2.權利要求1所述的方法，其中第一種配體選自(DHQD)2PHAL、(DHQD)2-DP-PHAL、(DHQD)2PYR、(DHQD)-PHN、(DHQD)2-AQN、(DHQD)2-DPP和(DHQD)2-CLB，堿緩沖液選自碳酸鉀或碳酸鈉，氧化劑為鋨酸鉀，共氧化劑選自亞鐵氰化鉀和碘。
3.權利要求2所述的方法，其中第一種配體為(DHQD)2PHAL。
4.權利要求1所述的方法，其中第一種堿選自三乙胺、叔丁基胺和異丙胺，氧化劑是第一種試劑和第二種試劑的配合物，所述第一種試劑選自二甲亞砜、氯鉻酸吡啶鎓、二鉻酸吡啶鎓、氟鉻酸吡啶鎓和氟鉻酸吡啶鎓，所述第二種試劑選自草酰氯、氯和乙酰氯。
5.權利要求4的方法，其中第一種堿為三乙胺，氧化劑為二甲亞砜/草酰氯。
6.權利要求1的方法，其中式9化合物與第一種試劑的摩爾比為1∶4.0或更高，式9化合物與第二種試劑的摩爾比為1∶2.0或更高。
7.權利要求1的方法，其中酰化試劑選自1-環己基-3-(2-嗎啉代-乙基)碳二亞胺甲基對甲苯磺酸酯、1，3-二環己基碳二亞胺、1-(3-二甲基胺丙基)-3-乙基碳二亞胺和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽；脫氫試劑應該包括三氟乙酸異丙酯；催化劑選自4-二甲氨基吡啶和吡啶；第二種堿應該包括1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1，5-二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯、三乙胺、叔丁基胺和異丙基胺等。
8.權利要求1的方法，其中式1和式2的摩爾比為1∶1或更高。
9.制備式3化合物的方法，
其中R1選自SCH3、-S(O)2CH3和-S(O)2NH2；R3為H、任選地由1-3個F、Cl或Br基團取代的C1-4烷基，和R4為H、任選地由1--3個F、Cl或Br基團取代的C1-4烷基，但前提是R4與R3是不相同的基團；該方法包括(a)式4化合物
同受阻堿以及酸酐或酰鹵反應得到式8化合物
(b)不經純化，式8化合物
和氟化鹽以及金屬鹵化物反應得到式3化合物。
10.根據權利要求10的方法，其中受阻堿選自二異丙基乙基胺、C1-10烷基哌啶和C1-10烷基吡啶，所述酸酐或酰鹵選自氯二氟乙酸酸酐、乙酸酐、酰氯和酰溴。
11.權利要求11所述的方法，其中受阻堿選自二異丙基乙胺，酸酐選自氯二氟乙酸酸酐。
12.權利要求10所述的方法，其中氟化鹽選自氟化鈉、氟化鉀或氟化鋰，金屬鹵化物選自碘化亞銅。
13.權利要求13的方法，其中式8化合物和金屬鹵化物的摩爾比典型地為1∶1-1∶1.5。
14.制備式3化合物的方法，
其中R1選自-S(O)2CH3和SCH3；R3為H、任選地由1--3個F、Cl或Br基團取代的C1-4烷基，和R4為H、任選地由1--3個F、Cl或Br基團取代的C1-4烷基，但前提是R4與R3是不相同的基團，該方法包括(a)式4化合物
同咪唑和鹵化物在三苯基膦的存在下反應得到式7化合物
(b)式7化合物和銅酸烷基酯反應得到式3化合物。
15.權利要求15的方法，其中鹵化物是碘，銅酸烷基酯是銅酸三氟甲基酯。
16.式4化合物的制備方法，
其中R1是SCH3和-S(O)2CH3和S(O)2NH2，R3為H、任選地由1--3個F、Cl或Br基團取代的C1-4烷基，該方法包括(a)式5化合物
其中R1a是NH2SO2、-S(O)2CH3或CH3S；和2-磷酰丙酸三乙酯
以及合適的路易絲酸在胺堿的存在下反應得到式6a化合物
(b)在C1-6烷醇溶劑中和酸性條件下，式6a化合物和合適的催化劑以及氧化劑反應得到式6b化合物
(c)式6b化合物和合適還原劑反應得到式4化合物。
17.權利要求17的方法，其中胺堿選自三乙胺、叔丁胺和異丙胺，路易絲酸為鹵化鎂，所述鹵化物為溴、氯或碘。
18.權利要求17的方法，其中C1-6烷基醇選自甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇和戊醇，催化劑為鎢酸鈉，酸為硫酸、鹽酸或富馬酸，氧化劑為過氧化氫或叔丁基過氧化物。
19.權利要求17的方法，其中還原劑為氫化二異丁基鋁、氫化鋁鋰或二異丙基鋁。
20.權利要求20的方法，其中還原劑為氫化二異丁基鋁。
全文摘要
公開了用作環氧合酶－2抑制劑的3－芳基,4－芳氧基呋喃－5－酮的制備方法,這樣的化合物用作抗炎癥試劑。該方法涉及非對稱合成,包括:通過Horner－Wadsworth－Emmons反應和隨后的烯丙基醇的單罐三氟甲基化反應制備取代苯乙烯衍生物;應用Sharpless非對稱合成二羥基化反應和Swern氧化反應制備α－羥基酮;用苯氧乙酸酯化α－羥基酮;得到的酯進行Diekman縮合。
文檔編號C07D405/10GK1271352SQ98809463
公開日2000年10月25日 申請日期1998年9月21日 優先權日1997年9月24日
發明者陳誠義, R·D·拉森, 譚魯石 申請人:麥克公司