專利名稱：大環hcv抑制劑及其用途的制作方法
專利說明大環HCV抑制劑及其用途 背景 丙型肝炎病毒(HCV)是(+)-有義單鏈RNA病毒，其已作為主要的致病因素牽涉于非甲、非乙型肝炎(NANBH)、特別是血液相關的NANBH(BB-NANBH)。NANBH不同于其他類型的病毒誘導的肝病，如甲型肝炎病毒(HAV)、乙型肝炎病毒(HBV)、丁型肝炎病毒(HDV)、巨細胞病毒(CMV)和EB病毒(EBV)，以及區別于其他形式的肝病如酒精中毒和原發性膽汁性肝硬化。
近來，已經鑒定、克隆并表達了多肽加工和病毒復制所必須的HCV蛋白酶(參見例如U.S.Pat.No.5,712,145)。該大約3000個氨基酸的多聚蛋白自氨基末端至羧基末端含有核殼蛋白(C)、包膜蛋白(E1和E2)和若干非結構蛋白(NS1、2、3、4a、5a和5b)。NS3是一種大約68kda的蛋白質，由HCV基因組的大約1893個核苷酸編碼，具有兩種不同的結構域(a)絲氨酸蛋白酶結構域，由大約200個N-末端氨基酸組成；和(b)在蛋白C末端的RNA-依賴型ATPase結構域。因為蛋白序列、總體三維結構和催化機理的類似性，NS3蛋白酶被視為糜蛋白酶家族的成員。HCV NS3絲氨酸蛋白酶負責在NS3/NS4a、NS4a/NS4b、NS4b/NS5a和NS5a/NS5b接點處多肽(多蛋白)的蛋白分解，因此負責在病毒復制期間產生四種病毒蛋白。這使得HCV NS3絲氨酸蛋白酶成為抗病毒化學療法的富有吸引力的靶點。
已經確定NS4a蛋白，一種大約6kda的多肽，是NS3絲氨酸蛋白酶活性的輔因子。NS3/NS4a絲氨酸蛋白酶對NS3/NS4a接點的自我斷裂以分子內方式(即順式)發生，而其他斷裂位點以分子間方式被加工(即反式)。
HCV已經牽涉于肝臟的硬化和肝細胞癌的誘發。患有HCV感染的患者的預后目前較差。HCV感染較其他形式的肝炎更難以治療，因為缺乏與HCV感染相關的免疫或免除。目前的數據表明硬化診斷后四年的存活率低于50％。被診斷為患有局部可切除肝細胞癌的患者的五年存活率為10-30％，而那些局部不可切除肝細胞癌患者的五年存活率小于1％。
目前對于丙型肝炎的療法包括干擾素-α(INFα)和利巴韋林和干擾素的組合療法。參見例如Beremguer等人(1998)Proc.Assoc.Am.Physicians110(2)98-112。這些療法受到持續響應率低和頻繁副作用的困擾。參見例如Hoofnagle等人(1997)N.Engl.J.Med.336347。目前，沒有可用于HCV感染的疫苗。
發明概述 仍然需要用于HCV感染以及HCV-相關障礙的新的治療和療法。還需要可用于治療或預防或改善HCV的一種或多種癥狀的化合物，以及需要治療或預防或改善一種或多種HCV癥狀的方法。此外，需要使用本文提供的化合物調節HCV-絲氨酸蛋白酶、特別是HCV NS3/NS4a絲氨酸蛋白酶活性的方法。
一方面，本發明提供式I化合物
及其藥學可接受的鹽、對映體、立體異構體、旋轉異構體、互變異構體、非對映體或外消旋物； 其中 大環

包含10至25個環原子； m、x和z各自獨立地選自0或1； j、p和y在每次出現時獨立地選自0、1和2； R1和R2獨立地選自氫或選自下組烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、氰基、烷氧基和環烷基氧基，其中每個是未取代的或被1-6個可以相同或不同且獨立地選自下組的部分取代羥基、氧代、烷基、芳基、烷氧基、芳氧基、硫代、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、羧基、烷氧羰基、酰氨基、甲酰氨基、烷氧基羰基氨基、烷氧基羰基氧基、烷基脲基、芳基脲基、鹵素、氰基或硝基；其中每個所述烷基、烷氧基和芳基可以是未取代的或任選獨立地被一個或多個部分取代，所述一個或多個部分可以相同或不同且獨立地選自烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、環烷基-烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、烷基芳基、芳烷基、芳基雜芳基、雜芳基、雜環基氨基、烷基雜芳基和雜芳烷基； R3選自H和C1-4-烷基； E是二價殘基，選自NR23、C(O)NR23、NR23S(O)p和NR23S(O)pNR23； L1和L2是二價殘基，獨立地選自下組亞烷基、(CH2)i-FG-(CH2)k、亞烯基、亞炔基、亞芳基、亞雜芳基和亞環烷基，其中每個被0至4個獨立選擇的X1或X2基團取代； i和k獨立地選自0至7的整數； L3不存在或是二價亞乙基或雙亞乙基(acetylene)殘基，其中二價亞乙基被0-2個選自烷基、芳基、雜芳基、單-或二-烷基氨基-C0-C6烷基、羥基烷基或烷氧基烷基的取代基取代； FG不存在或是選自下組的二價殘基O、S(O)p、NR23、C(O)、C(O)NR23、NR23C(O)、OC(O)NR23、NR23C(O)O、NR23C(O)NR23、S(O)pNR23、NR23S(O)p和NR23S(O)pNR23； R23在每次出現時獨立地選自氫或下組基團烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、芳基、雜芳基、雜芳烷基和芳烷基，其中每個被0-2個獨立地選自鹵素、烷基和烷氧基的取代基取代； R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R16、R15、R17、R22和V各自獨立地選自下組H、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、烷基-芳基、雜烷基、雜環基、雜芳基、芳基-雜芳基、烷基-雜芳基、環烷基、烷氧基、烷基-芳氧基、芳氧基、雜芳氧基、雜環氧基、環烷氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、烷基-芳基氨基、芳基氨基、雜芳基氨基、環烷基氨基、羧基烷基氨基、芳烷氧基和雜環基氨基；其中每個可以進一步獨立地被X1和X2取代一次或多次； X1是烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、螺環烷基、環烷基-烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、烷基芳基、芳烷基、芳基雜芳基、雜芳基、雜環基氨基、烷基雜芳基或雜芳烷基；其中X1可以獨立地被一個或多個X2部分取代，所述X2分可以相同或不同且獨立地選擇； X2是羥基、氧代、烷基、芳基、雜芳基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、硫代、烷硫基、芳硫基、雜芳硫基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、雜芳基氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、雜芳基磺酰基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、雜芳基磺酰氨基、芳基氨基磺酰基、雜芳基氨基磺酰基、單和二烷基氨基磺酰基、羧基、烷氧羰基、酰氨基、甲酰氨基、烷氧羰基氨基、烷氧羰基氧基、氨基甲酰基、脲基、烷基脲基、芳基脲基、鹵素、氰基或硝基；其中每個所述烷基、烷氧基和芳基可以是未取代的或任選獨立地被一個或多個部分取代，所述一個或多個部分可以相同或不同且獨立地選自烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、環烷基-烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、烷基芳基、芳烷基、芳基雜芳基、雜芳基、雜環基氨基、烷基雜芳基和雜芳烷基； R14是C(O)或SOp， V選自-Q1-Q2，其中Q1不存在，C(O)、S(O)p、N(H)、N(C1-4-烷基)、C＝N(CN)、C＝N(SO2CH3)或C＝N-COH，且Q2是H、C1-4-烷基、C＝N-COH-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基、NH2、N(H)-C1-4-烷基、N(C1-4-烷基)2、SO2-芳基、SO2-C1-4-烷基、C3-6-環烷基-C0-4-烷基、芳基、雜芳基和雜環，其中每個可以獨立地被以下基團取代一次或多次鹵素原子、C1-4-烷基、C2-4-鏈烯基、C2-4-炔基、C1-4-烷氧基、C2-4-鏈烯氧基、C2-4-炔基氧基、被一個或多個鹵素原子取代的C1-4-烷基、C3-6-環烷基、羧酸酯(carboxylate)、甲酰氨基、單-和二-烷基氨基或單-和二-烷基甲酰氨基； 或R22和R16可以一起形成3、4、5、6或7-元環，且可含有一個或多個雜原子，其中該環可以進一步被取代一次或多次； 或R7和R15可以一起形成3、4、5、6或7-元環，且可以含有一個或多個雜原子，其中該環可以進一步被取代一次或多次； 或R15和R17可以一起形成3、4、5、6或7-元環，且可以含有一個或多個雜原子，其中該環可以進一步被取代一次或多次； 或R15和R16可以一起形成4、5、6或7-元環，且可以含有一個或多個雜原子，其中該環可以進一步被取代一次或多次； 或R15和R16可以一起形成亞芳基或亞雜芳基環，且R7和R22不存在，其中該環可以進一步被取代一次或多次； 或R1和R2可以一起形成3、4、5、6或7-元環，其是飽和的或部分不飽和的，且可以含有一個或多個雜原子，其中該環可以進一步被取代一次或多次； 或R17和R16可以一起形成下式的4、5、6、7或8-元環
其中 n和g各自獨立地是0、1或2； X是O、S、N、NR5、CR5或CR5R5a； R4選自H、C1-6-烷基、C3-7-環烷基、芳基、雜環和雜芳基，其中每個可以獨立地被鹵素原子或C1-4-烷基取代一次或多次； R5選自H、羥基、氧代、C1-8-烷基、C2-8-鏈烯基、C2-8-炔基、C3-8-環烷基-C0-4-烷基、芳基-C0-4-烷基、雜環-C0-4-烷基、雜芳基-C0-4-烷基、C3-8-環烷氧基、芳氧基、NR23COR23、CONR23R23、NR23CONHR23、OCONR23R23、NR23COOR23、OCOR23、COOR23、芳基-C(O)O、芳基-C(O)NR23、雜芳氧基、雜芳基-C(O)O、雜芳基-C(O)NR23，其中每個可以獨立地被以下基團取代一次或多次鹵素原子、芳基、雜芳基、三鹵代甲基、C1-4-烷基或C1-4-烷氧基； R5a選自H、羥基、C1-8-烷基、C2-8-鏈烯基、C2-8-炔基、C3-8-環烷基-C0-4-烷基、芳基-C0-4-烷基和雜芳基-C0-4-烷基， 或R4和R5可以一起形成稠合二甲基環丙基環、稠合環戊烷環、稠合苯基環或稠合吡啶基環，其中每個可以被鹵素原子、芳基、雜芳基、三鹵代甲基、C1-4-烷氧基或C1-4-烷基取代； 或R5和R5a可以一起形成具有3至7個環原子的螺環，其任選被0-4個選自以下的取代基取代氰基、鹵素、羥基、氨基、硫羥基、C1-8-烷基、C2-8-鏈烯基、C2-8-炔基、C1-8-烷氧化物(alkoxide)、C1-8-鹵代烷基、C2-8-鹵代鏈烯基、C2-8-鹵代炔基、C1-8-鹵代烷氧化物、C1-8-烷硫基、C1-8-烷基磺酰基、C1-8-烷基亞砜(alkylsulfoxide)、C1-8-烷酰基、C1-8-烷氧基羰基、C3-7-環烷基-C0-4-烷基、芳基-C0-4-烷基、雜環基-C0-4-烷基、雜芳基-C0-4-烷基、COOH、C(O)NH2，、單-和二-C1-4-烷基-甲酰胺、SO3H、SO2NH2和單-和二-C1-4-烷基磺酰胺，或兩個取代基一起形成具有0、1或2個選自N、O和S的環雜原子的稠合或螺環3至7元環，該稠合或螺環具有0至2個獨立選擇的取代基，所述取代基選自鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、單-和二-C1-4-烷基氨基、單-和二-C1-4-烷基-甲酰胺、C1-4-烷氧基羰基和苯基；且 R6和R6a在每次出現時獨立地選自H、C1-4-烷基和(CH2)0-4-C3-6-環烷基；或R6和R6a可以一起形成具有3至7個環原子的螺環，其任選被0-4個選自以下的取代基取代氰基、鹵素、羥基、氨基、硫羥基、C1-8-烷基、C2-8-鏈烯基、C2-8-炔基、C1-8-烷氧化物、C1-8-鹵代烷基、C2-8-鹵代鏈烯基、C2-8-鹵代炔基、C1-8-鹵代烷氧化物、C1-8-烷硫基、C1-8-烷基磺酰基、C1-8-烷基亞砜、C1-8-烷酰基、C1-8-烷氧基羰基、C3-7-環烷基-C0-4-烷基、芳基-C0-4-烷基、雜環基-C0-4-烷基、雜芳基-C0-4-烷基、COOH、C(O)NH2、單-和二-C1-4-烷基-甲酰胺、SO3H、SO2NH2和單-和二-C1-4-烷基磺酰胺，或兩個取代基一起形成具有0、1或2個選自N、O和S的環雜原子的稠合或螺環3至7元環，該稠合或螺環具有0至2個獨立選擇的取代基，所述取代基選自鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、單-和二-C1-4-烷基氨基、單-和二-C1-4-烷基-甲酰胺、C1-4-烷氧基羰基和苯基。
在某些實施方案中，式I化合物包括那些化合物，其中 E是二價殘基，選自NR23、C(O)NR23和NR23S(O)pNR23； L1和L2是二價殘基，獨立地選自下組亞烷基、(CH2)i-FG-(CH2)k、亞烯基、亞炔基、亞芳基、亞雜芳基和亞環烷基，其中每個被0至4個獨立選擇的X1或X2基團取代； i和k獨立地選自0至7的整數； L3不存在或是二價亞乙基或雙亞乙基殘基，其中二價亞乙基被0-2個選自烷基、芳基、雜芳基、單-或二-烷基氨基-C0-C6烷基、羥基烷基或烷氧基烷基的取代基取代；且 FG不存在或是選自下組的二價殘基O、S(O)p、NR23、C(O)、C(O)NR23、NR23C(O)、OC(O)NR23、NR23C(O)O、NR23C(O)NR23、S(O)pNR23、NR23S(O)p和NR23S(O)pNR23。所述化合物稱為式Ia化合物。
在某些其他實施方案中，式I化合物包括那些化合物，其中 E是二價殘基，選自NR23、C(O)NR23、NR23S(O)p、NR23S(O)pNR23； L1和L2是二價殘基，獨立地選自亞烷基、(CH2)i-FG-(CH2)k、亞芳基、亞雜芳基和亞環烷基，其中每個被0至4個獨立選擇的X1或X2基團取代； i和k獨立地選自0至7的整數； L3不存在或是二價亞乙基或雙亞乙基殘基，其中二價亞乙基被0-2個選自烷基、芳基、雜芳基、單-或二-烷基氨基-C0-C6烷基、羥基烷基或烷氧基烷基的取代基取代；且 FG是二價殘基，選自O、S(O)p、NR23、C(O)、C(O)NR23、NR23C(O)、OC(O)NR23、NR23C(O)O、NR23C(O)NR23、S(O)pNR23、NR23S(O)p和NR23S(O)pNR23。所述化合物稱為式Ib化合物。
在某些式I或其任意子式的化合物中，E是NHSO2NR23且R23是氫或殘基，選自C1-4烷基或C3-7環烷基C0-4烷基，其中每個被0-2個獨立地選自下組的殘基取代鹵素、羥基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基和單-和二C1-4烷基氨基。
在其他實施方案中，式I化合物包括那些化合物，其中 E是二價殘基，選自NR23、C(O)NR23、NR23S(O)p、NR23S(O)pNR23； L1是二價殘基，選自亞芳基、亞雜芳基和亞環烷基，其被0-4個獨立選擇的X1或X2基團取代； L2是二價殘基，選自亞烷基、(CH2)i-FG-(CH2)k、亞芳基、亞雜芳基和亞環烷基，其被0-4個獨立選擇的X1或X2基團取代； i和k獨立地選自0至7的整數； L3不存在或是二價亞乙基或雙亞乙基殘基，其中二價亞乙基被0-2個選自烷基、芳基、雜芳基、單-或二-烷基氨基-C0-C6烷基、羥基烷基或烷氧基烷基的取代基取代；且 FG不存在或是選自下組的二價殘基O、S(O)p、NR23、C(O)、C(O)NR23、NR23C(O)、OC(O)NR23、NR23C(O)O、NR23C(O)NR23、S(O)pNR23、NR23S(O)p和NR23S(O)pNR23。所述化合物稱為式Ic化合物。
在一個實施方案中，本發明提供治療HCV-相關障礙的方法，包括向有需要的對象施用藥學可接受量的本發明化合物，由此治療HCV-相關障礙。
在另一個實施方案中，本發明提供治療HIV感染的方法，包括向有需要的對象施用藥學可接受量的本發明化合物。
在再另一個實施方案中，本發明提供在有需要的對象中治療、抑制或預防HCV活性的方法，包括向所述對象施用藥學可接受量的本發明化合物。在一個實施方案中，本發明化合物抑制NS2蛋白酶、NS3蛋白酶、NS3解旋酶、NS5a蛋白和/或NS5b聚合酶活性。在另一個實施方案中，NS3蛋白酶和NS4A輔因子之間的相互作用被破壞。在再另一個實施方案中，本發明化合物預防或改變HCV的一個或多個NS4A-NS4B、NS4B-NS5A和NS5A-NS5B接點的斷裂。在另一個實施方案中，本發明提供抑制絲氨酸蛋白酶活性的方法，包括使所述絲氨酸蛋白酶與本發明化合物接觸的步驟。在另一個實施方案中，本發明提供在有需要的對象中治療、抑制或預防HCV活性的方法，包括向所述對象施用藥學可接受量的本發明化合物，其中化合物與HCV生命周期的任意靶點相互作用。在一個實施方案中，HCV生命周期的靶點選自NS2蛋白酶、NS3蛋白酶、NS3解旋酶、NS5a蛋白和NS5b聚合酶。
在另一個實施方案中，本發明提供在有需要的對象中降低HCV RNA負載的方法，包括對所述對象施用藥學可接受量的本發明化合物。
在另一個實施方案中，本發明化合物抑制HCV蛋白酶活性。在一個實施方案中，本發明化合物是HCV NS3-4A蛋白酶抑制劑。
在另一個實施方案中，本發明提供在對象中治療HCV-相關障礙的方法，包括向有需要的對象施用藥學可接受量的本發明化合物和藥學可接受的載體，由此治療HCV-相關障礙。
在再另外的實施方案中，本發明提供治療HCV-相關障礙的方法，包括向有需要的對象施用藥學有效量的本發明化合物與藥學有效量的另外的HCV-調節性化合物的組合，如干擾素或衍生化干擾素或細胞色素P450單加氧酶抑制劑，由此治療HCV-相關障礙。在一個實施方案中，另外的HCV-調節性化合物選自Sch 503034、ITMN-191和VX-950。
在另一個實施方案中，本發明提供抑制細胞中丙型肝炎病毒復制的方法，包括使所述細胞與本發明化合物接觸。
在再另一個實施方案中，本發明提供帶包裝的HCV-相關障礙治療，包括本發明的HCV-調節性化合物，包裝以使用有效量的HCV-調節性化合物治療HCV-相關障礙的說明書。
在某些實施方案中，HCV-相關障礙選自HCV感染、肝硬化、慢性肝病、肝細胞癌、冷球蛋白血癥、非何杰金氏淋巴瘤和先天細胞內免疫響應抑制。
在另一個實施方案中，本發明提供在有需要的對象中治療HCV感染、肝硬化、慢性肝病、肝細胞癌、冷球蛋白血癥、非何杰金氏淋巴瘤和先天細胞內免疫響應抑制的方法，包括對所述對象施用藥學可接受量的本發明化合物。
在一個實施方案中，待治療的HCV選自任何HCV基因型。在另一個實施方案中，HCV選自HCV基因型1、2和/或3。
發明詳述 本發明涉及化合物、例如肽化合物以及其中間體，以及含有所述化合物、用于治療HCV感染的藥物組合物。本發明還涉及作為蛋白酶抑制劑、特別作為絲氨酸蛋白酶抑制劑、更特別作為HCV NS3蛋白酶抑制劑的本發明化合物或其組合物。所述化合物特別可用于干擾丙型肝炎病毒的生命周期，并治療或預防HCV感染或與其相關的生理狀況。本發明還涉及組合治療的方法，用于抑制細胞中HCV復制或用于治療或預防患者HCV感染，其中使用本發明化合物或藥物組合物或其試劑盒。
一方面，本發明化合物是式I、Ia、Ib和/或Ic任意一種的化合物，其中R1和R2一起形成3、4、5或6-元飽和碳環，其被0-2個獨立地選自以下的取代基取代鹵素、烷基、鏈烯基和烷氧基。在其他方面，本發明化合物是式I、Ia、Ib和/或Ic任意一種的化合物，其中R1和R2一起形成環丙基環。某些式I、Ia、Ib和/或Ic任意一種的化合物包括那些化合物，其中R1和R2一起形成環丙基環，其被0-2個獨立地選自以下的取代基取代鹵素、烷基、鏈烯基和烷氧基，或被0至2個C1-C4烷基殘基取代。
在另一方面，本發明化合物是式I、Ia、Ib和/或Ic任意一種的化合物，其中R1是H或C1-4烷基；且R2是H、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C2-C4鏈烯基或C3-C7環烷基C0-2烷基。
某些其他式I、Ia、Ib和/或Ic化合物包含具有10至25個環原子、11至24個環原子、12至22個環原子或14至20個環原子的大環。某些式I、Ia、Ib和/或Ic化合物包含具有10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25個環原子的大環。在某些情況下，式I、Ia、Ib和/或Ic化合物包含具有14、15、16、17、18、19或20個環原子的大環。
某些其他式I、Ib和/或Ic化合物包含選自下組通式大環的大環

某些其他式I、Ia、Ib和/或Ic化合物包含選自下式大環的大環
在某些式I、Ia和/或Ib化合物中，L1是C1-C6亞烷基、C3-C7亞環烷基、亞芳基或亞雜芳基，其中每個被0-4個獨立地選自以下的殘基取代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羥基、氨基、單-和二-C1-C4烷基氨基、鹵素、氰基、C1-C4氟代烷基、C1-C4氟代烷氧基、COOH、甲酰胺(CONH2)、單-和二-C1-C4烷基甲酰胺、芳基、雜芳基和5或6元飽和雜環； L2選自C1-C6亞烷基和C2-C6亞烯基，其中每個被0-4個獨立地選自以下的殘基取代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羥基、氨基、單-和二-C1-C4烷基氨基、鹵素、氰基、C1-C4氟代烷基、C1-C4氟代烷氧基、COOH、甲酰胺(CONH2)、單-和二-C1-C4烷基甲酰胺、芳基、雜芳基和5或6元飽和雜環；且 L3不存在或是二價亞乙基殘基，其被0至2個獨立選擇的甲基或乙基殘基取代。
在再其他式I、Ia和/或Ib化合物中，L1是二價殘基，選自C2-C4亞烷基、1，2-亞苯基、1，3-亞苯基、2，4-亞吡啶基、2，3-亞吡啶基、3，4-亞吡啶基或1，7-亞吲哚基、2，7-亞吲哚基，其中每個被0-3個選自以下的殘基取代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羥基、氨基、單-和二-C1-C4烷基氨基、鹵素、氰基、C1-C2氟代烷基、C1-C2氟代烷氧基、COOH、甲酰胺(CONH2)和單-和二-C1-C4烷基甲酰胺。
在某些式I、Ia、Ib和/或Ic化合物中，L1是C3-C7亞環烷基、亞芳基或亞雜芳基，其被0-4個獨立地選自以下的殘基取代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羥基、氨基、單-和二-C1-C4烷基氨基、鹵素、氰基、C1-C4氟代烷基、C1-C4氟代烷氧基、COOH、甲酰胺(CONH2)、單-和二-C1-C4烷基甲酰胺、芳基、雜芳基和5或6元飽和雜環； L2選自C1-C6亞烷基和C2-C6亞烯基，其中每個被0-4個獨立地選自以下的殘基取代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羥基、氨基、單-和二-C1-C4烷基氨基、鹵素、氰基、C1-C4氟代烷基、C1-C4氟代烷氧基、COOH、甲酰胺(CONH2)、單-和二-C1-C4烷基甲酰胺、芳基、雜芳基和5或6元飽和雜環；且 L3不存在或是二價亞乙基殘基，其被0至2個獨立選擇的甲基或乙基殘基取代. 在再其他式I、Ia、Ib和/或Ic化合物中，L1是二價殘基，選自1，2-亞苯基、1，3-亞苯基、2，4-亞吡啶基、2，3-亞吡啶基、3，4-亞吡啶基或1，7-亞吲哚基、2，7-亞吲哚基，其中每個被0-3個選自以下的殘基取代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羥基、氨基、單-和二-C1-C4烷基氨基、鹵素、氰基、C1-C2氟代烷基、C1-C2氟代烷氧基、COOH、甲酰胺(CONH2)和單-和二-C1-C4烷基甲酰胺。
某些式I、Ia、Ib和/或Ic化合物包括式II化合物
及其藥學可接受的鹽、對映體、立體異構體、旋轉異構體、互變異構體、非對映體或外消旋物。
某些式I、Ia、Ib和/或Ic化合物包括式IIa化合物
及其藥學可接受的鹽、對映體、立體異構體、旋轉異構體、互變異構體、非對映體或外消旋物。
某些式IIa化合物包括其中y是0的化合物。而其他式IIa化合物包括其中x和y是0的化合物。其他式IIa化合物包括其中x和y是0且V是C1-C4烷酰基的化合物。
某些式II或式IIa化合物包括那些化合物，其中 x是0或1； n是0或1； R14是C(O)或S(O)p； R1選自H和C1-4-烷基； R2選自C1-4-烷基、C(O)C1-4-烷基、C(O)OC1-4-烷基和(CH2)0-4-C3-6-環烷基； 或R1和R2一起形成環丙烷環； R3選自H和C1-4-烷基； X是O、NR5或CR5R5a； R4選自H、C1-4-烷基、C3-6-環烷基、芳基、雜環和雜芳基，其中每個可以獨立地被鹵素原子或C1-4-烷基取代一次或多次； R5選自H、羥基、氧代、C1-8-烷基、C2-8-鏈烯基、C2-8-炔基、C3-8-環烷基-C0-4-烷基、芳基-C0-4-烷基、雜環-C0-4-烷基和雜芳基-C0-4-烷基、其中每個可以獨立地被以下基團取代一次或多次鹵素原子、芳基、雜芳基、三鹵代甲基、C1-4-烷氧基或C1-4-烷基； R5a選自H、羥基、C1-8-烷基、C2-8-鏈烯基、C2-8-炔基、C3-8-環烷基-C0-4-烷基、芳基-C0-4-烷基和雜芳基-C0-4-烷基； 或R4和R5可以一起形成稠合二甲基環丙基環、稠合環戊烷環、稠合苯基環或稠合吡啶基環，其中每個可以被鹵素原子、芳基、雜芳基、三鹵代甲基、C1-4-烷氧基或C1-4-烷基取代； 或R5和R5a可以一起形成具有3至6個碳環原子的螺碳環飽和環，其任選被0-2個選自以下的取代基取代鹵素、C1-6-烷基、C2-6-鏈烯基、C2-6-炔基、C1-6-烷氧化物、C3-7-環烷基-C0-4-烷基、苯基-C0-4-烷基、萘基-C0-4-烷基、雜芳基-C0-4-烷基，或兩個取代基一起形成稠合或螺環3至7元碳環，其中每個被0-3個獨立選擇的鹵素原子或C1-4-烷基取代； R8、R10和R11各自獨立地選自H和C1-4-烷基； R6、R6a和R13是H； R9和R12各自獨立地選自H、C1-4-烷基和C3-6-環烷基；且 V選自-Q1-Q2，其中Q1不存在，C(O)、N(H)、N(C1-4-烷基)、C＝N(CN)、C＝N(SO2CH3)或C＝N-COH，且Q2是H、C1-4-烷基、C＝N-COH-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基、NH2、N(H)-C1-4-烷基、N(C1-4-烷基)2、SO2-芳基、SO2-C1-4-烷基、C3-6-環烷基-C0-4-烷基、芳基、雜芳基和雜環，其中每個可以獨立地被以下基團取代一次或多次鹵素原子、C1-4-烷基、C1-4烷氧基、C2-C4鏈烯氧基、C2-C4炔氧基、被一個或多個鹵素原子取代的C1-4-烷基，或C3-6-環烷基； 或當x是0時，R10和V可形成環丙基環，其可進一步被酰胺基團取代。
在其他式II或式IIa化合物中，R14是C(O)。
某些式II或式IIa化合物包括化合物，其中X是CR5R5a，R5a是H，且R5選自哌啶、苯基、-O-吡啶基和CH2-吡啶基，其中苯基和吡啶基可以被鹵素原子或C1-4-烷基獨立地取代一次或多次。某些其他式I、Ia、Ib、Ic和/或II化合物包括化合物，其中X是CR5R5a，R5a是H且R5選自7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基、2-(2-異丙基氨基-噻唑-4-基)-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基和4-氟-1，3-二氫-異吲哚-2-羰基氧基。
在某些式II或式IIa化合物中，X是CR5R5a，R5a是氫，且R5選自哌啶、苯基、吡啶基、吡啶基氧基和吡啶基甲基，其中苯基和吡啶基可以被鹵素原子或C1-4-烷基獨立地取代一次或多次。
某些其他式II或式IIa化合物包括化合物，其中X是CR5R5a，R4是H，R5a是氫，且R5選自
其中R21獨立地選自C1-4-烷基和芳基。
某些其他式II或式IIa化合物包括化合物，其中X是CR5R5a，R4是氫，且R5和R5a一起形成被0-2個取代基取代的3至6元螺碳環，所述取代基選自鹵素、C1-6-烷基、C2-6-鏈烯基、C2-6-炔基、C1-6-烷氧基、C3-7-環烷基-C0-4-烷基、苯基-C0-4-烷基、萘基-C0-4-烷基、雜芳基-C0-4-烷基，或兩個取代基一起形成稠合或螺環3至7元碳環，其中每個被0-3個獨立選擇的鹵素原子或C1-4-烷基取代。
某些其他式II或式IIa化合物包括化合物，其中X是CR5R5a，R4是氫，且R5和R5a一起形成被0-2個取代基取代的3至6元螺碳環，所述取代基選自鹵素、C1-6-烷基、C2-6-鏈烯基、C2-6-炔基、C1-6-烷氧化物、C3-7--環烷基-C0-4-烷基、苯基-C0-4-烷基、萘基-C0-4-烷基、雜芳基-C0-4-烷基，或兩個取代基一起形成稠合或螺環3至7元碳環，其中每個被0-3個獨立選擇的鹵素原子或C1-4-烷基取代。
在某些式II或式IIa化合物中，二價殘基
選自下組


其中Re不存在，C(O)或S(O)2；且Rg選自氫或選自下組C1-6烷基、芳基C0-4烷基、雜芳基C0-4烷基、雜環基C0-4烷基和C3-7環烷基C0-4烷基，其中每個被0至4個獨立選擇的取代基取代，所述取代基選自氰基、鹵素、羥基、氨基、硫羥基、C1-8-烷基、C2-8-鏈烯基、C2-8-炔基、C1-8-烷氧基-C0-4烷基、C1-8-鹵代烷基、C2-8-鹵代鏈烯基、C2-8-鹵代炔基、C1-8-鹵代烷氧基、C1-8-烷硫基、C1-8-烷基磺酰基、C1-8-烷基亞砜、C1-8-烷酰基、C1-8-烷氧基羰基、C3-7-環烷基-C0-4-烷基、芳基-C0-4-烷基、雜芳基-C0-4-烷基、COOH、C(O)NH2、單-和二-C1-4-烷基-甲酰胺、單-和二-C1-4-烷基-氨基-C0-4烷基、SO3H、SO2NH2和單-和二-C1-4-烷基磺酰胺。
某些式II或式IIa化合物包括那些化合物，其中
環是二價殘基，衍生自脯氨酸殘基，選自下組

其他式II或式IIa化合物包括化合物，其中V是C(O)-N(H)-叔丁基或C(O)-R20，其中R20選自C3-6-環烷基、苯基、吡嗪、苯并噁唑、4，4-二甲基-4，5-二氫-噁唑、苯并咪唑、嘧啶、噻唑、苯并噻唑、苯并噻唑1，1-二氧化物和喹唑啉，其中每個可以進一步獨立地被鹵素原子、CF3、C1-4-烷基、C1-4烷氧基、C2-C4鏈烯氧基、C2-C4炔氧基或C3-6-環烷基取代。
在某些其他式II或式IIa化合物中，V選自C3-6-環烷基、苯基、吡嗪、苯并噁唑、4，4-二甲基-4，5-二氫-噁唑、苯并咪唑、嘧啶、噻唑、苯并噻唑、苯并噻唑1，1-二氧化物和喹唑啉，其中每個可以進一步獨立地被以下基團取代鹵素原子、CF3、C1-4-烷基、C1-4烷氧基、C2-C4鏈烯氧基、C2-C4炔氧基或C3-6-環烷基。
某些式I、Ia、Ib和/或Ic化合物包括式III化合物

及其藥學可接受的鹽、對映體、立體異構體、旋轉異構體、互變異構體、非對映體或外消旋物。
某些式III化合物包括化合物，其中 R3選自H，C1-4-烷基和C3-6-環烷基C0-C4烷基； R8、R11、R15和R22選自H、烷基-芳基、C1-4-烷基、O-C1-4-烷基、N(H)-C1-4-烷基和C3-6-環烷基C0-C4烷基； R10和R17各自獨立地選自H、C1-4-烷基和(CH2)0-4-C3-6-環烷基；或 R15和R16可以一起形成3、4、5、6或7-元環，其可包含0至3個另外的雜原子，其中該環可以進一步被0-5個取代基取代；或 R16和R17可以一起形成3、4、5、6或7-元環，其可包含0至3個另外的雜原子，其中該環可以進一步被0-5個取代基取代；且 V選自-Q1-Q2，其中Q1不存在，C(O)、N(H)、N(C1-4-烷基)、C＝N(CN)、C＝N(SO2CH3)或C＝N-COH，且Q2是H、C1-4-烷基、C＝N-COH-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基、NH2、N(H)-C1-4-烷基、N(C1-4-烷基)2、SO2-芳基、SO2-C1-4-烷基、C3-6-環烷基-C0-4-烷基、芳基、雜芳基和雜環，其中每個可以獨立地被以下基團取代一次或多次鹵素原子、C1-4-烷基、C1-4烷氧基、C2-C4鏈烯氧基、C2-C4炔氧基、被一個或多個鹵素原子取代的C1-4-烷基或C3-6-環烷基； 本文提供的某些其他式III化合物包括化合物，其中 R3選自H、C1-4-烷基和C3-7環烷基-C0-4-烷基； R13是H； R8、R10和R11各自獨立地選自H和C1-4-烷基； R9和R12各自獨立地選自H、C1-4-烷基和(CH2)0-4-C3-6-環烷基；且 V選自-Q1-Q2，其中Q1不存在，C(O)、N(H)、N(C1-4-烷基)、C＝N(CN)、C＝N(SO2CH3)或C＝N-COH，且Q2是H、C1-4-烷基、C＝N-COH-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基、NH2、N(H)-C1-4-烷基、N(C1-4-烷基)2、SO2-芳基、SO2-C1-4-烷基、C3-6-環烷基-C0-4-烷基、芳基、雜芳基和雜環，其中每個可以獨立地被以下基團取代一次或多次鹵素原子、C1-4-烷基、C1-4烷氧基、C2-C4鏈烯氧基、C2-C4炔氧基、被一個或多個鹵素原子取代的C1-4-烷基，或C3-6-環烷基。
某些式III化合物包括式IV表示的化合物
及其藥學可接受的鹽、對映體、立體異構體、旋轉異構體、互變異構體、非對映體或外消旋物； 其中 R25和R26各自獨立地選自H、C1-4-烷基、O-C1-4-烷基、N(R24)2、C3-6環烷基C0-C4烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜環，其中每個R24獨立地選自H、鹵素、羥基、COOH、氨基、甲酰胺、取代或未取代的C1-4-烷基、取代或未取代的C3-6環烷基C0-C4烷基、取代或未取代的-C1-4-烷氧基、取代或未取代的C3-6環烷基C0-C4烷基-氧基-、取代或未取代的芳基C0-C4烷基、取代或未取代的雜環C0-C4烷基、取代或未取代的芳基C0-C4烷基-氧基和取代或未取代的雜環C0-C4烷基-氧基； 或R22或R26可以一起形成取代或未取代的3-元環。
在另一個式IV實施方案中，R25是H且R26是胺、取代或未取代的苯基或取代或未取代的芐基。
某些其他式III化合物包括式V表示的化合物
及其藥學可接受的鹽、對映體、立體異構體、旋轉異構體、互變異構體、非對映體或外消旋物； 其中 R27和R28各自獨立地選自H、C1-4-烷基、O-C1-4-烷基、N(R24)2、C3-6環烷基C0-C4烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的O-芳基和取代或未取代的雜環，其中R24在每次出現時獨立地選自H、鹵素、羥基、COOH、氨基、甲酰胺、取代或未取代的C1-4-烷基、取代或未取代的C3-6環烷基C0-C4烷基、取代或未取代的-C1-4-烷氧基、取代或未取代的C3-6環烷基C0-C4烷基-氧基-、取代或未取代的芳基C0-C4烷基、取代或未取代的雜環C0-C4烷基、取代或未取代的芳基C0-C4烷基-氧基和取代或未取代的雜環C0-C4烷基-氧基。
在一個式V的實施方案中，R28是異喹啉、C1-4-烷基、O-C1-4-烷基或O-喹啉，其中喹啉和O-喹啉取代基可以獨立地被以下基團取代一次或多次鹵素、氨基、O-C1-4-烷基、取代或未取代的-C1-4-烷基、取代或未取代的-(CH2)0-4-C3-6-環烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的O-芳基和取代或未取代的雜環。
其他式III化合物包括式VI表示的化合物
及其藥學可接受的鹽、對映體、立體異構體、旋轉異構體、互變異構體、非對映體或外消旋物； 其中 R29和R30選自H、C1-4-烷基、O-C1-4-烷基、N(R24)2、C3-6環烷基C0-C4烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基-氧基和取代或未取代的雜環，其中每個R24在每次出現時獨立地選自H、鹵素、羥基、COOH、氨基、甲酰胺、取代或未取代的C1-4-烷基、取代或未取代的C3-6環烷基C0-C4烷基、取代或未取代的-C1-4-烷氧基、取代或未取代的C3-6環烷基C0-C4烷基-氧基-、取代或未取代的芳基C0-C4烷基、取代或未取代的雜環C0-C4烷基、取代或未取代的芳基C0-C4烷基-氧基和取代或未取代的雜環C0-C4烷基-氧基。
在式VI的一個實施方案中，R29選自O-苯基和O-芐基。
其他式III化合物包括式VII表示的化合物
及其藥學可接受的鹽、對映體、立體異構體、旋轉異構體、互變異構體、非對映體或外消旋物； 其中 R30和R31選自H、C1-4-烷基、O-C1-4-烷基、N(R24)2，(CH2)0-4-C3-6-環烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的O-芳基和取代或未取代的雜環，其中每個R24獨立地選自H、鹵素、羥基、COOH、氨基、甲酰胺、取代或未取代的C1-4-烷基、取代或未取代的C3-6環烷基C0-C4烷基、取代或未取代的-C1-4-烷氧基、取代或未取代的C3-6環烷基C0-C4烷基-氧基-、取代或未取代的芳基C0-C4烷基、取代或未取代的雜環C0-C4烷基、取代或未取代的芳基C0-C4烷基-氧基和取代或未取代的雜環C0-C4烷基-氧基； 或R30和R31可以一起形成3、4、5、6或7-元環，其是芳族或非芳族的，且可含有一個或多個選自N、O或S的雜原子，其中該環可以進一步被取代一次或多次。
在其他實施方案中，式VII由式VIIa化合物表示
及其藥學可接受的鹽、對映體、立體異構體、旋轉異構體、互變異構體、非對映體或外消旋物； 其中 R32是-Q1-Q2，其中Q1不存在，C(O)、S(O)p、N(H)、N(C1-4-烷基)、C＝N(CN)、C＝N(SO2CH3)或C＝N-COH，且Q2是H、C1-4-烷基、C＝N-COH-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基、NH2、N(H)-C1-4-烷基、N(C1-4-烷基)2、SO2-芳基、SO2-C1-4-烷基、C3-6-環烷基-C0-4-烷基、芳基、雜芳基和雜環，其中每個可以獨立地被以下基團取代一次或多次鹵素原子、C1-4-烷基、被一個或多個鹵素原子取代的C1-4-烷基，或C3-6-環烷基。
在另一個實施方案中，式VII由式VIIb化合物表示
及其藥學可接受的鹽、對映體、立體異構體、旋轉異構體、互變異構體、非對映體或外消旋物。
在另一個實施方案中，式VII由式VIIc化合物表示
及其藥學可接受的鹽、對映體、立體異構體、旋轉異構體、互變異構體、非對映體或外消旋物。
某些式III化合物包括式VIII表示的化合物
及其藥學可接受的鹽、對映體、立體異構體、旋轉異構體、互變異構體、非對映體或外消旋物； 其中 R35是H、鹵素、羥基、COOH、氨基、甲酰胺、取代或未取代的C1-4-烷基、取代或未取代的C3-6環烷基C0-C4烷基、取代或未取代的-C1-4-烷氧基、取代或未取代的C3-6環烷基C0-C4烷基-氧基-、取代或未取代的芳基C0-C4烷基、取代或未取代的雜環C0-C4烷基、取代或未取代的芳基C0-C4烷基氧基和取代或未取代的雜環C0-C4烷基-氧基。
在式VIII化合物的一個實施方案中，R35是苯基，任選被氯取代。
某些式I、Ia、Ib和/或Ic化合物包括式IX化合物
及其藥學可接受的鹽、對映體、立體異構體、旋轉異構體、互變異構體、非對映體或外消旋物。
某些式IX化合物包括那些化合物，其中 y是0或1； R3選自H和C1-4-烷基； R17在每次出現時獨立地選自H、C1-4-烷基、C1-6-環烷基、(CH2)0-4-C3-6-環烷基、芳基、烷基-芳基和雜環，其中每個可以被獨立地取代一次或多次； R8、R10和R11各自獨立地選自H和C1-4-烷基； R9選自H、C1-4-烷基和C1-6-環烷基； R12自H、C1-4-烷基、C1-6-環烷基和芳基；且 V選自-Q1-Q2，其中Q1不存在，C(O)、N(H)、N(C1-4-烷基)、C＝N(CN)、C＝N(SO2CH3)或C＝N-COH，且Q2是H、C1-4-烷基、C＝N-COH-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基、NH2、N(H)-C1-4-烷基、N(C1-4-烷基)2、SO2-芳基、SO2-C1-4-烷基、C3-6-環烷基-C0-4-烷基、芳基、雜芳基和雜環，其中每個可以獨立地被以下基團取代一次或多次鹵素原子、C1-4-烷基、C1-4烷氧基、C2-C4鏈烯氧基、C2-C4炔氧基、被一個或多個鹵素原子取代的C1-4-烷基或C3-6-環烷基； 或R11和V形成以下5-元環，其可以進一步被取代
某些其他式IX化合物包括那些化合物，其中R17選自H、環丙基C0-C2烷基、環戊基C0-C2烷基、苯基C1-C2烷基和萘基C1-C2烷基。
某些其他式I、Ia、Ib、Ic、II、III、IV、V、VI、VII、VIII和/或IX化合物包括那些化合物，其中V選自C(O)R24、C(O)C(O)OR24、C(O)N(H)R24、C(O)C(O)N(H)R24和C(O)OR24，其中每個R24獨立地選自H、鹵素、取代或未取代的-C1-4-烷基、取代或未取代的C3-6-環烷基C0-C4烷基、取代或未取代的芳基C0-C4和烷基和取代或未取代的雜環C0-C4烷基及其任意組合。其他式I、Ia、Ib、Ic、II、III、IV、V、VI、VII、VIII和/或IX化合物包括化合物，其中V是C(O)-R20，其中R20選自叔丁基、C3-6-環烷基、苯基、吡嗪、苯并噁唑、4，4-二甲基-4，5-二氫-噁唑、苯并咪唑、嘧啶、噻唑、苯并噻唑、苯并噻唑1，1-二氧化物和喹唑啉，其中每個可以進一步獨立地被0-5個選自以下的取代基取代鹵素原子、C1-4-烷基、C1-4烷氧基、C2-C4鏈烯氧基、C2-C4炔氧基、被一個或多個鹵素原子取代的C1-4-烷基或C3-6-環烷基。
在式I或式III的另一個實施方案中，V選自C(O)-N(H)-叔丁基。
在式I或式III化合物的再另一個實施方案中，V是C(O)-R20，其中R20選自C3-6-環烷基、苯基、吡嗪、苯并噁唑、4，4-二甲基-4，5-二氫-噁唑、苯并咪唑、嘧啶、苯并噻唑1，1-二氧化物和喹唑啉，其中每個可以進一步獨立地被鹵素原子、CF3、C1-4-烷基或C3-6-環烷基取代。
在式I或式III化合物的再另一個實施方案中，V是R20或C(O)-R20，其中R20選自

其中b是0、1或2；且R18選自氫、鹵素原子、芳基、三鹵代甲基和C1-4-烷基。
在式III化合物的另一個實施方案中，V選自C3-6-環烷基、苯基、吡嗪、苯并噁唑、4，4-二甲基-4，5-二氫-噁唑、苯并咪唑、嘧啶、苯并噻唑1，1-二氧化物和喹唑啉，其中每個可以進一步獨立地被鹵素原子、CF3、C1-4-烷基或C3-6-環烷基取代。
在某些實施方案中，式I或式III化合物包含V基團，選自具有式-C(O)-R20的殘基，其中R20是式(i)的殘基
其中R44選自叔丁基、異丙基、環己基、螺環己基(例如

)和1-甲基環己基； 且R77選自



其中R78選自甲基、乙基、異丙基、叔丁基和苯基。
在其他實施方案中，式I或式III化合物包含V基團，選自具有式-C(O)-V′的殘基，其中V′是式(ii)的殘基
其中R79選自甲基、乙基、異丙基、叔丁基、仲丁基、4-甲基-丁基、1，1-二甲基丙基、1，1-二甲基丁基、苯基、芐基、環戊基、環己基、呋喃基甲基和吡啶基(例如2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基)。
在某些其他實施方案中，式I或式III化合物包含V基團，選自具有式-C(O)-V′的殘基，其中V′是式(iii)的殘基
其中R78表示0-3個基團，獨立地選自C1-6烷基和C3-6環烷基。
在某些實施方案中，式I或式III化合物包含V基團，選自具有式-C(O)-V′的殘基，其中V′是式(iv)的殘基
其中m是1或2；n是0、1、2或3； Ru、Rv和Rw在每次出現時獨立地選自氫、C1-6烷基、芳基C0-4烷基、雜芳基C0-4烷基、雜環基C0-4烷基和環烷基C0-4烷基；或 Rv和Rw一起形成具有3至7個環原子的環，且具有0、1、2個環雜原子，其被0-2個烷基和0-1螺環基團取代。
Rx和Ry各自獨立地選自苯基、C1-6烷基和C3-6環烷基，或Rx和Ry各自獨立地選自苯基、環丙基、異丙基、叔丁基和環己基。
在某些實施方案中，式I、Ia、Ib、Ic、II、IIa、III、IV、V、VI、VII、VIIa、VIIb、VIIc、VIII和/或IX化合物包含V基團，選自具有式-C(O)-V′的殘基，其中V′是選自下組的殘基叔丁氧基、2，2-二甲基丙氧基、仲丁氧基、1，2-二甲基丙氧基、3-戊氧基、異丙氧基、C1-9烷氧基、2，2，2-三氯乙氧基，




其中 Y11選自氫、-C(O)OH、-C(O)OEt、-OMe、-Ph、-OPh、-NHMe、-NHAc、-NHPh、-CH(Me)2、1-三唑基、1-咪唑基和-NHCH2COOH； Y12選自氫、-C(O)OH、-C(O)OMe、-OMe、F、Cl和Br； Y13選自以下部分
Y14是S(O)2Me、-C(O)Me、-Boc、-iBoc、Cbz或-Alloc； Y15和Y16可以相同或不同且獨立地選自烷基、芳基、雜烷基和雜芳基； Y17是-CF3、-NO2、-C(O)NH2、-OH、-C(O)OCH3、-OCH3、-OC6H5、-C6H5、-C(O)C6H5、-NH2或-C(O)OH；且 Y18是-C(O)OCH3、-NO2、-N(CH3)2、F、-OCH3、-C(H)2C(O)OH、-C(O)OH、-S(O)2NH2或-N(H)C(O)CH3。
某些式I、Ia、Ib和/或Ic化合物包括化合物，其中X是CR5R5a，R5a是H，且R5選自哌啶、苯基、-O-吡啶基和CH2-吡啶基，其中苯基和吡啶基可以被鹵素原子或C1-4-烷基獨立地取代一次或多次。某些其他式I、Ia、Ib、Ic和/或II化合物包括化合物，其中X是CR5R5a，R5a是H且R5選自7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基、2-(2-異丙基氨基-噻唑-4-基)-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基和4-氟-1，3-二氫-異吲哚-2-羰基氧基。
在某些式I、Ia、Ib和/或Ic化合物中，X是CR5R5a，R5a是氫，且R5選自哌啶、苯基、吡啶基、吡啶基氧基和吡啶基甲基，其中苯基和吡啶基可以被鹵素原子或C1-4-烷基獨立地取代一次或多次。
在式I化合物的另一實施方案中，R5是5-氯-吡啶-2-基。
某些其他式I、Ia、Ib和/或Ic化合物包括化合物，其中X是CR5R5a，R4是H，R5a是氫，且R5選自
其中R21獨立地選自C1-4-烷基和芳基。
某些其他式I、Ia、Ib和/或Ic化合物包括化合物，其中X是CR5R5a，R4是氫，且R5和R5a一起形成3至6元螺碳環，被0-2個選自以下的取代基取代鹵素、C1-6-烷基、C2-6-鏈烯基、C2-6-炔基、C1-6-烷氧基、C3-7-環烷基-C0-4-烷基、苯基-C0-4-烷基、萘基-C0-4-烷基、雜芳基-C0-4-烷基，或兩個取代基一起形成稠合或螺環3至7元碳環，其中每個被0-3個獨立選擇的鹵素原子或C1-4-烷基取代。
某些其他式I、Ia、Ib和/或Ic化合物包括化合物，其中X是CR5R5a，R4是H，且R5和R5a一起形成3至6元螺環碳環，被0-2個選自以下的取代基取代鹵素、C1-6-烷基、C2-6-鏈烯基、C2-6-炔基、C1-6-烷氧化物、C3-7--環烷基-C0-4-烷基、苯基-C0-4-烷基、萘基-C0-4-烷基、雜芳基-C0-4-烷基，或兩個取代基一起形成稠合或螺環3至7元碳環，其中每個被0-3個獨立選擇的鹵素原子或C1-4-烷基取代。
在其他實施方案中，CR5R5a一起形成螺環3至6元碳環。某些螺環包括下式基團
其中 F是0、1、2、3、4或5； R5b和R5c獨立地選自氫、鹵素、C1-6-烷基、C2-6-鏈烯基、C2-6-炔基、C1-6-烷氧化物、C3-7-環烷基-C0-4-烷基、苯基-C0-4-烷基、萘基-C0-4-烷基、雜芳基-C0-4-烷基，或兩個取代基一起形成稠合或螺環3至7元碳環，其中每個被0-3個獨立選擇的鹵素原子或C1-4-烷基取代。
在式I、Ia、Ib和/或Ic化合物的再另一個實施方案中，R2選自丙基和(CH2)2-環丁基。
在式I、Ia、Ib和/或Ic化合物的再另一個實施方案中，R11是H且R12是C3-6-環烷基。
在式I、Ia、Ib和/或Ic化合物的一個實施方案中，R12是環己基。
在式I化合物的另一個實施方案中，V選自C(O)-N(H)-叔丁基。
在式I、Ia、Ib和/或Ic化合物的再另一個實施方案中，V是R20或C(O)-R20，其中R20選自C3-6-環烷基、苯基、吡嗪、苯并噁唑、4，4-二甲基-4，5-二氫-噁唑、苯并咪唑、嘧啶、苯并噻唑1，1-二氧化物和喹唑啉，其中每個可以進一步獨立地被鹵素原子、CF3、C1-4-烷基或C3-6-環烷基取代。
在式I、Ia、Ib和/或Ic化合物的再另一個實施方案中，V是R20或C(O)-R20，其中R20選自
其中R18選自氫、鹵素原子、芳基、C1-4-烷基、C1-4烷氧基、C2-C4鏈烯氧基、C2-C4炔氧基、被一個或多個鹵素原子取代的C1-4-烷基，或C3-6-環烷基。
在式I、Ia、Ib和/或Ic化合物的一個實施方案中，V是R20或C(O)-R20，其中R20選自
其中R18選自氫、鹵素原子、芳基、C1-4-烷基、C1-4烷氧基、C2-C4鏈烯氧基、C2-C4炔氧基、被一個或多個鹵素原子取代的C1-4-烷基，或C3-6-環烷基。
在式I、Ia、Ib和/或Ic化合物的另一個實施方案中，V選自C3-6-環烷基、苯基、吡嗪、苯并噁唑、4，4-二甲基-4，5-二氫-噁唑、苯并咪唑、嘧啶、噻唑、苯并噻唑、苯并噻唑1，1-二氧化物和喹唑啉，其中每個可以進一步獨立地被以下取代鹵素原子、C1-4-烷基、C1-4烷氧基、C2-C4鏈烯氧基、C2-C4炔氧基、被一個或多個鹵素原子取代的C1-4-烷基，或C3-6-環烷基。
在一個實施方案中，式I、Ia、Ib、Ic或其任意子式的任意C3-6-環烷基可以獨立地被鹵素原子、芳基、雜芳基、三鹵代甲基、C1-4-烷氧基或C1-4-烷基取代一次或多次。
在式I、Ia、Ib和/或Ic或其任意子式化合物的一個實施方案中，任意雜環基獨立地選自吖啶基、咔唑基、噌啉基、喹喔啉基、吡唑基、吲哚基、苯并三唑基、呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、喹啉基、異喹啉基、噁唑基、異噁唑基、吲哚基、吡嗪基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四氫喹啉、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、咔唑基、咔啉基、噌啉基、呋喃基、咪唑基、二氫吲哚基、吲哚基、indolazinyl、吲唑基、異苯并呋喃基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異噁唑基、萘啶基、噁二唑基、噁唑基、噁唑啉、異噁唑啉、環氧丙烷基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶并吡啶基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、四氫吡喃基、四唑基、四唑并吡啶基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、氮雜環丁烷基、1，4-二噁烷基、六氫氮雜

基、哌嗪基、哌啶基、吡啶-2-酮基、吡咯烷基、嗎啉基、硫嗎啉基、二氫苯并咪唑基、二氫苯并呋喃基、二氫苯并噻吩基、二氫苯并噁唑基、二氫呋喃基、二氫咪唑基、二氫吲哚基、二氫異噁唑基、二氫異噻唑基、二氫噁二唑基、二氫噁唑基、二氫吡嗪基、二氫吡唑基、二氫吡啶基、二氫嘧啶基、二氫吡咯基、二氫喹啉基、二氫四唑基、二氫噻二唑基、二氫噻唑基、二氫噻吩基、二氫三唑基、二氫氮雜環丁烷基、亞甲二氧基苯甲酰基、四氫呋喃基和四氫噻吩基及其N-氧化物，其中每個可以獨立地進一步被以下取代一次或多次鹵素原子、C1-4-烷基、被一個或多個鹵素原子取代的C1-4-烷基，或C3-6-環烷基。
優選的本發明化合物實施方案(包括藥學可接受的鹽以及其對映體、立體異構體、旋轉異構體、互變體、非對映體或外消旋物)示于下表A和表B中，并稱為“本發明的化合物”。
表A























本發明考察的某些其他式I、Ia、Ib和/或Ic化合物(或其子式)包括表B中描述的化合物。
表B










某些其他式I、Ia、Ib和/或Ic化合物包括那些化合物，其含有選自表C殘基的片段P1和選自表D的P2片段。因此，本發明化合物包括所有通過組合所有可能的表B P1片段與表C每一P2片段的排列組合而形成的化合物，其中P1和P2片段通過縮合P1片段的氨基殘基與P2片段的羧酸殘基而偶聯。盡管表C的大環(P1片段)以順式幾何構型繪制，反式異構體也視為本發明化合物。例如，化合物P1(10)-P2(5)是表B第10項與表C第5項的縮合產物，具有結構
表C(P1部分)



表D(P2部分)













使用以下實施例部分所述的HCV NS3-4A蛋白酶和熒光素酶-HCV復制子測定法，發現某些本發明化合物(包括以上所示表A的化合物)顯示HCV抑制的IC50值在10至超過100μM或0.5至30μM的范圍，或者顯示HCV抑制的IC50值小于10μM。
在某些實施方案中，本發明的化合物進一步表征為HCV調節劑，包括哺乳動物HCV，尤其包括人HCV。在優選的實施方案中，本發明的化合物是HCV抑制劑。
術語“HCV-相關狀態”或“HCV-相關障礙”包括與HCV活性相關的障礙和狀態(例如疾病狀態)，例如對象的HCV感染。HCV-相關狀態包括HCV-感染、肝硬化、慢性肝病、肝細胞癌、冷球蛋白血癥、非何杰金氏淋巴瘤和先天細胞內免疫響應抑制。
HCV-相關狀態常常與HCV的NS3絲氨酸蛋白酶相關，其負責HCV多聚蛋白加工為較小功能蛋白的若干步驟。NS3蛋白酶與增強酶活性必須的輔因子NS4A蛋白形成雜二聚復合物，并據信可幫助將HCV固定在內質網。NS3首先自催化NS3-NS4A接合點的水解，然后以分子間方式于NS4A-NS4B、NS4B-NS5A和NS5A-NS5B交點裂解HCV多聚蛋白。該過程與對象的HCV復制相關。抑制或調節一種或多種NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B蛋白的活性將抑制或調節對象的HCV復制，從而預防或治療HCV-相關狀態。在具體的實施方案中，HCV-相關狀態與NS3蛋白酶活性相關。在另一個具體的實施方案中，HCV-相關狀態與NS3-NS4A雜二聚復合物的活性相關。
在一個實施方案中，本發明化合物是NS3/NS4A蛋白酶抑制劑。在另一個實施方案中，本發明化合物是NS2/NS3蛋白酶抑制劑。
不被理論所限制，認為本發明化合物對上述蛋白-蛋白相互作用的破壞將干擾NS3蛋白酶加工病毒多聚蛋白，因此干擾病毒復制。
HCV-相關障礙還包括HCV-依賴性疾病。HVC-依賴性疾病包括例如取決于或與至少一種HCV的活性或失調相關的疾病或障礙。
本發明包括治療如上所述的HCV-相關障礙，但是本發明不意欲限制化合物執行其期望治療疾病功能的方式。本發明包括以允許治療發生的任何方式治療本文所述的疾病，例如HCV感染。
在相關的實施方案中，本發明化合物可用于治療與HIV相關的疾病，以及HIV感染和AIDS(獲得性免疫缺陷綜合征)。
在某些實施方案中，本發明提供任意本發明化合物的藥物組合物。在相關的實施方案中，本發明提供任意本發明化合物和任意這些化合物的藥學可接受載體或賦形劑的藥物組合物。在某些實施方案中，本發明包括作為新化學實體的化合物。
在一個實施方案中，本發明包括帶包裝的HCV-相關障礙治療。該帶包裝的治療包括包裝有使用有效量的本發明化合物用于預期用途的說明書的本發明化合物。
本發明的化合物適合作為藥物組合物中的活性劑，所述藥物組合物特別對于治療HCV-相關障礙有效。各個實施方案中的藥物組合物具有藥學有效量的本發明活性劑以及其他藥學可接受的賦形劑、載體、填充劑、稀釋劑等。本文所用的術語“藥學有效量”表示為獲得治療結果、尤其抗HCV效果、例如抑制HCV病毒增殖或任意其他HCV-相關疾病而必須施用于宿主或宿主的細胞、組織或器官的量。
在一個實施方案中，本發明化合物待治療的疾病包括例如HCV感染、肝硬化、慢性肝病、肝細胞癌、冷球蛋白血癥、非何杰金氏淋巴瘤和先天細胞內免疫響應抑制。
在其他實施方案中，本發明提供抑制HCV活性的方法。該方法包括使細胞與任意本發明化合物相接觸。在相關的實施方案中，該方法進一步提供化合物以有效地、選擇性抑制一種或多種NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B蛋白活性的量存在。在另一相關實施方案中，該方法提供化合物以有效減少對象的HCV RNA負載的量存在。
在其他實施方案中，本發明提供任意本發明化合物用于制備治療對象的HCV感染的藥物的用途。
在其他實施方案中，本發明提供制備藥物的方法，包括配制任意本發明化合物用于治療對象。
定義 術語“治療”包括減輕或緩和與所治療狀態、障礙或疾病相關或尤其引起的至少一種癥狀。在某些實施方案中，治療包括誘導HCV-抑制的狀態，繼而活化HCV-調節性化合物，其轉而減輕或緩和與所治療狀態、障礙或疾病有關或由其引起的至少一種癥狀。例如，治療可以是減輕障礙的一種或若干種癥狀，或完全根除障礙。
術語“對象”意欲包括能夠患有或受擾于HCV-相關障礙的生物體，例如原核生物和真核生物。對象的實例包括哺乳動物，例如人、狗、牛、馬、豬、羊、山羊、貓、小鼠、家兔、大鼠和轉基因非人類動物。在某些實施方案中，對象是人，例如患有、處危患有或潛在能夠患有HCV-相關障礙的人，例如本文所描述的疾病或障礙，例如HCV感染。在另一實施方案中，對象是細胞。
措辭“HCV-調節性化合物”、“HCV調節劑”或“HCV抑制劑”指的是調節、例如抑制或以其他方式改變HCV活性的化合物。類似地，“NS3/NS4A蛋白酶抑制劑”或“NS2/NS3蛋白酶抑制劑”指的是調節、例如抑制或以其他方式改變這些蛋白酶之間相互作用的化合物。HCV-調節性化合物的實例包括式I化合物，以及表A和表B(包括其藥學可接受的鹽以及其對映體、立體異構體、旋轉異構體、互變異構體、非對映體或外消旋物)。
另外，所述方法包括向對象施用有效量的本發明的HCV-調節性化合物，例如式I的HCV-調節性化合物，以及表A和表B(包括其藥學可接受的鹽以及其對映體、立體異構體、旋轉異構體、互變異構體、非對映體或外消旋物)。
術語“烷基”包括飽和脂族基團，包括直鏈烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等)、支鏈烷基(異丙基、叔丁基、異丁基等)、環烷基(脂環族)基團(環丙基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基)、烷基取代的環烷基和環烷基取代的烷基。術語“烷基”還包括鏈烯基和炔基基團。此外，表述“Cx-Cy-烷基”、其中x是1-5且y是2-10表示具體碳原子范圍的具體烷基(直鏈-或支鏈)。例如，表述C1-C4-烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、叔丁基、異丁基和仲丁基。此外，術語C3-6-環烷基包括但不限于環丙基、環戊基和環己基。如以下所討論，這些烷基基團以及環烷基基團可以進一步被取代。“C0-Cn烷基”指的是單一共價鍵(C0)或具有1至n個碳原子的烷基；例如“C0-C4烷基”指的是單一共價鍵或C1-C4烷基基團；“C0-C8烷基”指的是單一共價鍵或C1-C8烷基基團。在一些情況下，烷基的取代基特別述及。例如，“C1-C4羥基烷基”指的是具有至少一個羥基取代基的C1-C4烷基。
“亞烷基”指的是如上所定義二價烷基基團。C0-C4亞烷基是單一共價鍵或具有1至4個碳原子的亞烷基基團；且C0-C6亞烷基是單一共價鍵或具有1至6個碳原子的亞烷基基團。“亞烯基”和“亞炔基”分別指的是二價如上所定義的鏈烯基和炔基。
術語烷基進一步包括可進一步包括氧、氮、硫或磷原子代替烴骨架的一個或多個碳的烷基。在一個實施方案中，直鏈或支鏈烷基在其骨架中具有10個或更少的碳原子(例如C1-C10的直鏈、C3-C10的支鏈)，更優選6個或更少的碳原子。
“環烷基”是包含一個或多個飽和和/或部分飽和環的基團，其中所有的環成員是碳，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、金剛烷基、十氫萘基、八氫茚基，和前述的部分飽和的變體，如環己烯基。環烷基不包含芳族環或雜環。某些環烷基是C3-C8環烷基，其中該基團含有具有3至8個環成員的單一環。“(C3-C8環烷基)C0-C4烷基”是經由單一共價鍵或C1-C4亞烷基基團連接的C3-C8環烷基。在某些方面，C3-6-環烷基被取代基取代一次或多次，所述取代基獨立地選自鹵素原子、芳基、雜芳基、三鹵代甲基、C1-4-烷氧基或C1-4-烷基。
此外，烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基等)包括“未取代的烷基”和“取代的烷基”，后者指的是具有取代基代替烴骨架的一個或多個碳原子上的氫的烷基部分，其允許分子執行其預期功能。
術語“取代的”意欲描述具有取代基代替分子的一個或多個原子例如C、O或N上的氫的部分。這類取代基可以包括例如鏈烯基、炔基、鹵素、羥基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、羧酸酯(carboxylate)、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸基(phosphate)、膦酸基(phosphonato)、次膦酸基(phosphinato)、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亞氨基、巰基(sulfhydryl)、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯(sulfate)、烷基亞磺酰基、磺酸基(sulfonato)、氨磺酰基、磺酰氨基(sulfonamido)、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環基、烷基芳基、嗎啉代、苯酚、芐基、苯基、哌嗪、環戊烷、環己烷、吡啶、5H-四唑、三唑、哌啶或芳族或雜芳族部分。
本發明取代基的非限制性進一步實例包括選自以下的部分直鏈或支鏈烷基(優選C1-C5)、環烷基(優選C3-C8)、烷氧基(優選C1-C6)、烷硫基(優選C1-C6)、鏈烯基(優選C2-C6)、炔基(優選C2-C6)、雜環、碳環、芳基(例如苯基)、芳氧基(例如苯氧基)、芳烷基(例如芐基)、芳氧基烷基(例如苯氧基烷基)、芳基乙酰氨基(acetamidoyl)、烷基芳基、雜芳烷基、烷基羰基和芳基羰基或其他這類酰基基團、雜芳基羰基或雜芳基、(CR’R”)0-3NR’R”(例如-NH2)、(CR’R”)0-3CN(例如-CN)、-NO2、鹵素(例如-F、-Cl、-Br或-I)、(CR’R”)0-3C(鹵素)3(例如-CF3)、(CR’R”)0-3CH(鹵素)2、(CR’R”)0-3CH2(鹵素)、(CR’R”)0-3CONR’R”、(CR’R”)0-3(CNH)NR’R”、(CR’R”)0-3S(O)1-2NR’R”、(CR’R”)0-3CHO、(CR’R”)0-3O(CR’R”)0-3H、(CR’R”)0-3S(O)0-3R’(例如-SO3H、-OSO3H)、(CR’R”)0-3O(CR’R”)0-3H(例如-CH2OCH3和-OCH3)、(CR’R”)0-3S(CR’R”)0-3H(例如-SH和-SCH3)、(CR’R”)0-3OH(例如-OH)、(CR’R”)0-3COR’、(CR’R”)0-3(取代的或未取代的苯基)、(CR’R”)0-3(C3-C8環烷基)、(CR’R”)0-3CO2R’(例如-CO2H)或(CR’R”)0-3OR’基團，或任意天然存在的氨基酸側鏈；其中R’和R”各自獨立地是氫、C1-C5烷基、C2-C5鏈烯基、C2-C5炔基或芳基。這類取代基可以包括例如鹵素、羥基、烷基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、羧酸酯、烷基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸基、膦酸基、次膦酸基、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亞氨基、肟、巰基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、磺酸基、氨磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環基或芳族或雜芳族部分。在某些實施方案中，羰基部分(C＝O)可以進一步用肟部分衍生化，例如醛部分可以衍生化為其肟(-C＝N-OH)類似物。本領域技術人員理解烴鏈上取代的部分本身可以酌情被取代。環烷基可以進一步被取代，例如被上述取代基取代。“芳烷基”部分是被芳基取代的烷基(例如苯基甲基(即芐基))。
術語“鏈烯基”包括在長度和可能的取代方面類似于上述烷基的不飽和脂族基團，但含有至少一個雙鍵。
例如，術語“鏈烯基”包括直鏈鏈烯基(例如乙烯基、丙稀基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基等)、支鏈鏈烯基、環烯基(脂環族)基團(環丙稀基、環戊烯基、環己烯基、環庚烯基、環辛烯基)、烷基或鏈烯基取代的環烯基和環烷基或環烯基取代的鏈烯基。術語鏈烯基進一步包括包括氧、氮、硫或磷原子代替烴骨架的一個或多個碳的鏈烯基。在某些實施方案中，直鏈或支鏈鏈烯基在其骨架中具有6個或更少的碳原子(例如C2-C6的直鏈，C3-C6的支鏈)。同樣，環烯基在其環結構中可以具有3-8個碳原子，且更優選在環結構中具有5或6個碳原子。術語C2-C6包括含有2至6個碳原子的鏈烯基。
此外，術語鏈烯基包括“未取代的鏈烯基”和“取代的鏈烯基”，后者指的是具有取代基代替烴骨架的一個或多個碳上的氫的鏈烯基部分。這類取代基可以包括例如烷基、炔基、鹵素、羥基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、羧酸酯、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸基、膦酸基、次膦酸基、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亞氨基、巰基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亞磺酰基、磺酸基、氨磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環基、烷基芳基和芳族或雜芳族部分。
術語“炔基”包括在長度和可能的取代方面類似于上述烷基的不飽和脂族部分，但其含有至少一個三鍵。
例如，術語“炔基”包括直鏈炔基(例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基等)、支鏈炔基和環烷基或環烯基取代的炔基。術語炔基進一步包括包括氧、氮、硫或磷代替烴骨架的一個或多個碳的炔基。在某些實施方案中，直鏈或支鏈炔基在其骨架中具有6個或更少的碳原子(例如C2-C6的直鏈、C3-C6的支鏈)。術語C2-C6包括含有2至6個碳原子的炔基。
此外，術語炔基包括“未取代的炔基”和“取代的炔基”，后者指的是具有取代基代替烴骨架的一個或多個碳上的氫的炔基部分。這類取代基可以包括例如烷基、炔基、鹵素、羥基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、羧酸酯、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸基、膦酸基、次膦酸基、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亞氨基、巰基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亞磺酰基、磺酸基、氨磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環基、烷基芳基或芳族或雜芳族部分。
術語“胺”或“氨基”應理解為廣泛應用于分子、部分或官能團，如本領域通常所理解，且可以是伯胺、仲胺或叔胺。術語“胺”或“氨基”包括其中氮原子共價鍵合于至少一個碳、氫或雜原子的化合物。例如，該術語包括但不限于“烷基氨基”、“芳基氨基”、“二芳基氨基”、“烷基芳基氨基”、“烷基氨基芳基”、“芳基氨基烷基”、“烴氨基烷基”、“酰胺”、“酰胺基”和“氨基羰基”。術語“烷基氨基”包括其中氮鍵合于至少一個另外的烷基的基團和化合物。術語“二烷基氨基”包括其中氮原子鍵合于至少兩個另外的烷基的基團。術語“芳基氨基”和“二芳基氨基”包括其中氮原子鍵合于至少一個或兩個芳基的基團。術語“烷基芳基氨基”、“烷基氨基芳基”或“芳基氨基烷基”指的是鍵合于至少一個烷基和至少一個芳基的氨基。術語“烴氨基烷基”指的是鍵合于氮原子的烷基、鏈烯基或炔基，所述氮原子也鍵合于烷基。
術語“酰胺”、“酰胺基”或“氨基羰基”包括含有鍵合于羰基或硫代羰基的碳的氮原子的化合物或部分。該術語包括“烴氨基羰基”或“烷基氨基羰基”，其包括鍵合于氨基的烷基、鏈烯基、芳基或炔基，所述氨基鍵合于羰基。其包括芳基氨基羰基和芳基羰基氨基，其包括鍵合于氨基的芳基或雜芳基部分，所述氨基鍵合于羰基或硫代羰基的碳。術語“烷基氨基羰基”、“鏈烯基氨基羰基”、“炔基氨基羰基”、“芳基氨基羰基”、“烷基羰基氨基”、“鏈烯基羰基氨基”、“炔基羰基氨基”和“芳基羰基氨基”包括在術語“酰胺”中。酰胺還包括脲基(氨基羰基氨基)和氨基甲酸酯(氧基羰基氨基)。
術語“芳基”包括這樣的基團，其包括5-和6-元單環芳族基團，其可包括0至4個雜原子，例如苯基、吡咯、呋喃、噻吩、噻唑、異噻唑、咪唑、三唑、四唑、吡唑、噁唑、異噁唑、吡啶、吡嗪、噠嗪和嘧啶等。此外，術語“芳基”包括多環芳基，例如三環、雙環，例如萘、苯并噁唑、苯并二噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并噻吩、亞甲二氧基苯基、喹啉、異喹啉、蒽基、菲基、萘啶、吲哚、苯并呋喃、嘌呤、苯并呋喃、脫氮嘌呤(deazapurine)或中氮茚。這些在環結構中具有雜原子的芳基還可以稱為“芳基雜環”、“雜環”、“雜芳基”或“雜芳族基團”。芳族環可以在一個或多個環位置被如上所述的取代基取代，例如烷基、鹵素、羥基、烷氧基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、羧酸酯、烷基羰基、烷基氨基羰基、芳烷基氨基羰基、鏈烯基氨基羰基、烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、鏈烯基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷硫基羰基、磷酸基、膦酸基、次膦酸基、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亞氨基、巰基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亞磺酰基、磺酸基、氨磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環基、烷基芳基或芳族或雜芳族部分。芳基也可以與非芳族的脂環族環或雜環稠合或橋連以形成多環(例如四氫萘)。
本文引述的某些芳基基團是C6-C10芳基C0-C8烷基(即其中包含至少一個芳族環的6-至10-元碳環經由單一共價鍵或C1-C8亞烷基連接的基團)。這類基團包括例如苯基和茚滿基，以及其中前述任何一個經由C1-C8亞烷基、優選C1-C4亞烷基連接的基團。經由單一共價鍵或C1-C6亞烷基連接的苯基定義為苯基C0-C6烷基(例如芐基、1-苯基-乙基、1-苯基-丙基和2-苯基-乙基)。
“亞芳基”指的是如上所定義的二價芳族基團。亞芳基意欲包括苯基、萘基和聯苯基的二價殘基。“雜亞芳基”指的是如前所定義的二價雜芳基。
本文所用的術語“雜芳基”代表在每個環中具有至多7個原子的穩定的單環或雙環，其中至少一個環是芳族的且含有1至4個選自O、N和S的雜原子。該定義范圍內的雜芳基包括但不限于吖啶基、咔唑基、噌啉基、喹喔啉基、吡唑基、吲哚基、異二氫吲哚基、苯并三唑基、呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、喹啉基、異喹啉基、噁唑基、異噁唑基、吲哚基、吡嗪基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四氫喹啉。如以下雜環基的定義，“雜芳基”還應理解為包括任意含氮雜芳基的N-氧化物衍生物。在雜芳基取代基是雙環且一個環是非芳族的或不含雜原子的情況下，應該理解連接分別是經由芳族環或經由含雜原子環。
本文使用的術語“雜環”或“雜環基”意欲表示含有1至4個選自O、N和S的雜原子的5-至10-元芳族或非芳族雜環，且包括雙環基團。“雜環基”因此包括以上提及的雜芳基，以及其二氫或四氫類似物。“雜環基”的進一步實例包括但不限于以下苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、咔唑基、咔啉基、噌啉基、呋喃基、咪唑基、二氫吲哚基、吲哚基、indolazinyl、吲唑基、異苯并呋喃基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異噁唑基、萘啶基、噁二唑基、噁唑基、噁唑啉、異噁唑啉、氧雜環丁烷基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶并吡啶基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、四氫吡喃基、四唑基、四唑并吡啶基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、氮雜環丁烷基、1，4-二噁烷基、六氫氮雜

基、哌嗪基、哌啶基、吡啶-2-酮基、吡咯烷基、嗎啉基、硫嗎啉基、二氫苯并咪唑基、二氫苯并呋喃基、二氫苯并噻吩基、二氫苯并噁唑基、二氫呋喃基、二氫咪唑基、二氫吲哚基、二氫異噁唑基、二氫異噻唑基、二氫噁二唑基、二氫噁唑基、二氫吡嗪基、二氫吡唑基、二氫吡啶基、二氫嘧啶基、二氫吡咯基、二氫喹啉基、二氫四唑基、二氫噻二唑基、二氫噻唑基、二氫噻吩基、二氫三唑基、二氫氮雜環丁烯基、亞甲二氧基苯甲酰基、四氫呋喃基和四氫噻吩基，和其N-氧化物。雜環基取代基的連接可以經由碳原子或經由雜原子進行。
“雜環基C0-C8烷基”是經由單一共價鍵或C1-C8亞烷基連接的雜環基。(4-至7-元雜環)C0-C8烷基是具有4至7個環成員的雜環基(例如單環或雙環)，經由單一共價鍵或具有1至8個碳原子的亞烷基連接。“(6-元雜芳基)C0-C6烷基”指的是經由直接的鍵或C1-C6烷基連接的雜芳基。
術語“酰基”包括含有酰基基團(CH3CO-)或羰基的化合物或部分。術語“取代的酰基”包括其中一個或多個氫原子被例如以下基團代替的酰基烷基、炔基、鹵素、羥基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、羧酸酯、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸基、膦酸基、次膦酸基、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亞氨基、巰基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亞磺酰基、磺酸基、氨磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環基、烷基芳基或芳族或雜芳族部分。
術語“酰基氨基”包括其中酰基鍵合于氨基的部分。例如，該術語包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基。
術語“烷氧基”包括共價連接于氧原子的取代或未取代的烷基、鏈烯基和炔基。烷氧基的實例包括甲氧基、乙氧基、異丙氧基、丙氧基、丁氧基和戊氧基，且可包括環狀基團，如環戊氧基。取代的烷氧基的實例包括鹵代烷氧基。烷氧基可以被如下基團取代鏈烯基、炔基、鹵素、羥基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、羧酸酯、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸基、膦酸基、次膦酸基、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亞氨基、巰基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亞磺酰基、磺酸基、氨磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環基、烷基芳基，或芳族或雜芳族部分。鹵素取代的烷氧基的實例包括但不限于氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯甲氧基、二氯甲氧基、三氯甲氧基等。
術語“羰基”或“羧基”包括含有以雙鍵連接于氧原子的碳的化合物和部分及其互變異構體形式。含有羰基的部分的實例包括醛、酮、羧酸、酰胺、酯、酐等。術語“羧基部分”或“羰基部分”指的是這類基團，如其中烷基共價結合于羰基的“烷基羰基”、其中鏈烯基共價結合于羰基的“鏈烯基羰基”、其中炔基共價結合于羰基的“炔基羰基”、其中芳基共價結合于羰基的“芳基羰基”。此外，該術語還指的是其中一個或多個雜原子共價結合于羰基部分的基團。例如，該術語包括這類部分，如氨基羰基部分(其中氮原子鍵合于羰基的碳，例如酰胺)、氨基羰基氧基部分，其中氧和氮原子均鍵合于羰基的碳(例如還稱為“氨基甲酸酯”)。此外，氨基羰基氨基基團(例如脲)以及羰基鍵合于雜原子的其他組合也包括在內(例如氮、氧、硫等以及碳原子)。此外，雜原子可以進一步被一個或多個烷基、鏈烯基、炔基、芳基、芳烷基、酰基等部分取代。
術語“硫代羰基”或“硫代羧基”包括含有以雙鍵連接于硫原子的碳的化合物和部分。術語“硫代羰基部分”包括類似于羰基部分的部分。例如，“硫代羰基”部分包括氨基硫代羰基，其中氨基鍵合于硫代羰基的碳原子，此外，其他硫代羰基部分包括氧基硫代羰基(氧鍵合于碳原子)、氨基硫代羰基氨基等。
術語“醚”包括含有鍵合于兩個不同的碳原子或雜原子的氧的化合物或部分。例如，該術語包括“烷氧基烷基”，其指的是共價結合于氧原子的烷基、鏈烯基或炔基，所述氧原子共價鍵合于另一個烷基。
術語“酯”包括這樣的化合物和部分，其含有結合于氧原子的碳或雜原子，所述氧原子鍵合于羰基的碳上。術語“酯”包括烷氧基羰基，如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基、戊氧基羰基等。烷基、鏈烯基、炔基如上所定義。
術語“硫醚”包括這樣的化合物和部分，其含有鍵合于兩個不同的碳或雜原子的硫原子。硫醚的實例包括但不限于烴硫基烷基、烴硫基鏈烯基和烴硫基炔基。術語“烴硫基烷基”包括具有烷基、鏈烯基或炔基鍵合于硫原子的化合物，所述硫原子鍵合于烷基。類似地，術語“烴硫基鏈烯基”和“烴硫基炔基”指的是這樣的化合物或部分，其中烷基、鏈烯基或炔基鍵合于硫原子，所述硫原子共價鍵合于炔基。
術語“羥基”包括具有-OH或-O_的基團。
術語“鹵素”包括氟、氯、溴、碘等。術語“全鹵代”一般指的是其中所有氫被鹵素原子代替的部分。
術語“多環基”或“多環基團”包括具有兩個或多個環的部分(例如環烷基、環烯基、環炔基、芳基和/或雜環基)，其中兩個或多個碳為兩個相鄰的環共用，例如所述環為稠合環。通過非相鄰原子連接的環稱為“橋連環”。多環的每個環可以被如上所述的取代基取代，例如鹵素、羥基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、羧酸酯、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、芳烷基氨基羰基、鏈烯基氨基羰基、烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、鏈烯基羰基、氨基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸基、膦酸基、次膦酸基、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亞氨基、巰基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亞磺酰基、磺酸基、氨磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環基、烷基、烷基芳基，或芳族或雜芳族部分。
術語“雜原子”包括不同于碳和氫的任意元素的原子。優選的雜原子是氮、氧、硫和磷。
此外，短語“其任意組合”意味著任意數量的所列官能團和分子可以組合以構成更大的分子結構。例如，術語“苯基”、“羰基”(或“＝O”)、“-O-”、“-OH”和C1-6(即-CH3和-CH2CH2CH2-)可以組合形成3-甲氧基-4-丙氧基苯甲酸。應該理解，當組合官能團和分子以構成更大的分子結構時，可以根據需要加入或除去氫以滿足每個原子的化合價。
應該理解，以上所述所有本發明化合物將進一步根據需要包括相鄰原子之間的鍵和/或氫以滿足每個原子的化合價。即，加入鍵和/或氫原子以提供每一以下類型原子的以下總鍵數碳四個鍵；氮三個鍵；氧兩個鍵；和硫兩個鍵。
“任選取代的”基團是未取代的或在一個或多個可用位置、通常1、2、3、4或5個位置被一個或多個適合的基團(期可以相同或不同)取代。任選的取代也通過措辭“被0至X個取代基取代”表示，其中X是可能的取代基的最大數量。某些任選取代的基團被0至2、3或4個獨立選擇的取代基取代(即是未取代的或被不超過所述最大數量取代基取代)。
應該注意，一些本發明化合物的結構包括不對稱碳原子。應該相應地理解，由這些不對稱所產生的異構體(例如所有對映體、立體異構體、旋轉異構體、互變異構體、非對映體或外消旋物)也包括在本發明范圍內。這類異構體可以以基本純的形式通過常規分離技術和通過立體化學控制合成獲得。此外，本申請所討論的結構和其他化合物和部分也包括所有其互變異構體。本文所述的化合物可通過本領域公認的合成策略獲得。
還應該注意，一些本發明化合物的取代基包括異構環狀結構。應該相應地理解，特定取代基的構造異構體包括在本發明范圍內，除非另外指出。例如，術語“四唑”包括四唑、2H-四唑、3H-四唑、4H-四唑和5H-四唑。
HCV-相關障礙中的用途 本發明化合物具有有價值的藥理學性質，可用于治療疾病。在某些實施方案中，本發明化合物可用于治療HCV-相關障礙，例如作為藥物用于治療HCV感染。
如果沒有另外指出，術語“用途”酌情分別包括任意一種或多種以下本發明實施方案治療HCV-相關障礙的用途；制備用于治療這些疾病的藥物組合物的用途，例如制備藥物；使用本發明化合物治療這些疾病的方法；具有本發明化合物、用于治療這些疾病的藥物制劑；和用于治療這些疾病的本發明化合物。特別地，待治療的且由此對于本發明用途而言是優選的疾病選自HCV-相關障礙，包括對應于HCV-感染的那些，以及依賴于一種或多種NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B蛋白或NS3-NS4A、NS4A-NS4B、NS4B-NS5A或NS5A-NS5B復合物活性的那些疾病。術語“用途”還包括本文組合物實施方案，其充分地結合于HCV蛋白以用作示蹤物或標記，以至于當偶聯至氟標記或被制成放射活性時可用作研究試劑或作為診斷或成像劑。
在某些實施方案中，本發明化合物用于治療HCV-相關疾病，本發明化合物用作任意一種或多種HCV的抑制劑。應該理解，用途可以是抑制一種或多種HCV的治療。
測定法 HCV活性的抑制可以使用眾多本領域可利用的測定法測量。這類測定法的實例可見于Anal Biochem.1996240(1)60-7；其全體并入本文作為參考。測量HCV活性的測定法也描述在以下實施例部分。
藥物組合物 術語化合物的“有效量”是必須或足以治療或預防HCV-相關障礙的量，例如預防HCV-相關障礙和/或本文所述疾病或病癥的各種形態和身體癥狀。在一個實例中，HCV-調節性化合物的有效量是足以治療對象的HCV感染的量。在另一個實例中，HCV-調節性化合物的有效量是足以治療對象的HCV感染、肝硬化、慢性肝病、肝細胞癌、冷球蛋白血癥、非何杰金氏淋巴瘤和先天細胞內免疫響應抑制的量。有效量可以隨這類因素如對象的大小和體重、疾病類型或具體本發明化合物而變化。例如，本發明化合物的選擇可以影響如何構成“有效量”。本領域技術人員將能夠研究本文所含因素，并無需過度試驗作出關于本發明化合物有效量的決定。
施用方案可以影響有效量的構成。本發明化合物可以在HCV-相關狀態開始之前或之后施用于對象。此外，若干分劑量以及錯開的劑量可以每天或相繼施用，或劑量可以連續輸注，或可以快速濃注。此外，本發明化合物的劑量可以因治療或預防狀況的緊急性所示而成比例增加或降低。
本發明化合物可用于治療本文所述狀態、障礙或疾病，或用于制備用于治療這些疾病的藥物組合物。使用本發明化合物治療這些疾病的方法，或具有本發明化合物、用于治療這些疾病的藥物制劑。
措辭“藥物組合物”包括適合于施用于哺乳動物、例如人的制劑。當本發明化合物作為藥物施用于哺乳動物、例如人時，它們可以以其自身或作為含有例如0.1至99.5％(更優選0.5至90％)活性成分以及藥學可接受載體的藥物組合物給予。
措辭“藥學可接受的載體”是本領域公知的，且包括藥學可接受的材料、組分或媒介，適合于施用本發明化合物至哺乳動物。載體包括液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑或包囊材料，參予攜帶或轉運本發明活性劑自一個器官或身體部位至另一個器官或身體部位。每一載體必須在與制劑其他成分相容的意義上是可接受的，且對患者無害。一些可用作藥學可接受載體的材料的實例包括糖，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，如玉米淀粉和馬鈴薯淀粉；纖維素及其衍生物，如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和醋酸纖維素；粉狀黃蓍膠；麥芽；明膠；滑石；賦形劑，如可可脂和栓劑蠟；油，如花生油、棉籽油、葵花油、芝麻油、橄欖油、玉米油和大豆油；二醇類，如丙二醇；多元醇類，如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；酯，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；瓊脂；緩沖劑，如氫氧化鎂或氫氧化鋁；海藻酸；無熱原的水；等滲鹽水；Ringer溶液；乙醇；磷酸緩沖溶液；和其他用于藥物制劑的非毒性相容物質。
潤濕劑、乳化劑和潤滑劑如月桂基硫酸鈉和硬脂酸鎂，以及著色劑、釋放劑、包衣劑、甜味劑、矯味劑和芳香劑、防腐劑和抗氧化劑也可以存在于組合物中。
藥學可接受的抗氧化劑的實例包括水溶性抗氧化劑，如抗壞血酸、半胱氨酸鹽酸鹽、硫酸氫鈉、偏亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉等；油溶性抗氧化劑，如抗壞血酸棕櫚酸酯、丁化羥基苯甲醚(BHA)、丁化羥基甲苯(BHT)、卵磷脂、沒食子酸丙酯、α-生育酚等；和金屬鰲合劑，如檸檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨醇、酒石酸、磷酸等。
本發明的制劑包括那些適合于口服、鼻、局部、透皮、頰、舌下、直腸、陰道和/或胃腸外施用的制劑。制劑可以方便地以單位劑量形式呈遞，且可以通過任意藥學領域已知的方法制備。可以與載體物質組合形成單一劑量形式的活性成分的量一般是產生治療效果的化合物的量。一般而言，基于百分之百，該量可在約1％至約99％活性成分，優選約5％至約70％，最優選約10％至約30％范圍。
制備這些制劑或組合物的方法包括將本發明化合物與載體以及任選的一種或多種輔助成分聯結在一起的步驟。一般而言，制劑如下制備，將本發明化合物與液體載體或精細分散的固體載體或二者均一且緊密地聯結，然后如果必要將產物成型。
適合于口服施用的本發明制劑可以為膠囊、囊劑、丸劑、片劑、錠劑(使用經嬌味的基質，通常是蔗糖和阿拉伯膠或黃蓍膠)、粉劑、顆粒或水性或非水性液體中的溶液或懸液，或水包油或油包水液體乳劑，或酏劑或糖漿，或錠劑(使用惰性基質，如明膠和甘油，或蔗糖和阿拉伯膠)和/或漱口劑等，各自含有預定量的本發明化合物作為活性成分。本發明化合物也可以作為大丸劑、藥糖劑(electuary)或糊劑施用。
在用于口服施用的本發明固體劑型中(膠囊、片劑、烷基、糖衣丸、粉劑、顆粒劑等)，活性成分與一種或多種藥學可接受的載體混和，如檸檬酸鈉或磷酸二鈣和/或任意以下填充劑或膨脹劑，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和/或硅酸；粘合劑，如羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯膠；保濕劑，如甘油；崩解劑，如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸鹽和碳酸鈉；溶解延遲劑，如石蠟；吸收促進劑，如季銨化合物；潤濕劑，如十六醇和甘油單硬脂酸酯；吸收劑，如高嶺土和膨潤土；潤滑劑，如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉和其混合物；和著色劑。在膠囊、片劑和丸劑的情況下，藥物組合物還可含有緩沖劑。類似類型的固體組分也可以用作軟和硬填充明膠膠囊中的填充劑，使用這類賦形劑如乳糖或乳糖(milksugar)以及高分子量聚乙二醇等。
片劑可以通過壓制或模制、任選用一種或多種輔助成分制備。壓制片可以使用粘合劑(例如明膠或羥丙基甲基纖維素)、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、崩解劑(例如羥基乙酸淀粉鈉或交聯羧甲基纖維素鈉)、表面活性或分散劑制備。模制片可以通過在適合的機器中模制用惰性液體稀釋劑潤濕的粉狀化合物的混合物而制備。
片劑和本發明藥物組合物的其他固體劑型如糖衣丸、膠囊、丸劑和顆粒劑可任選被刻痕或制備有包衣或殼，如腸溶包衣和藥物制劑領域熟知的其他包衣。它們也可以配制成提供其中活性成分的緩慢或控制釋放，使用例如可變比例的羥丙甲基纖維素以提供所需釋放性質、其他聚合物基質、脂質體和/或微球。它們可以被滅菌，例如通過細菌截留濾器過濾，或通過在使用前摻入可溶于無菌水的無菌固體組合物形式的滅菌劑，或一些其他無菌注射介質。這些組合物也可任選含有遮光劑且可以是僅僅或優選在胃腸道的某些部位、任選以延遲方式釋放活性成分。可以使用的嵌入組分包括聚合物質和蠟。活性成分也可以是微囊形式，酌情含有一種或多種上述賦形劑。
用于口服施用本發明化合物的液體劑型包括藥學可接受的乳劑、微乳、溶液、懸液、糖漿和酏劑。除了活性成分外，液體劑型可以含有通常用于本領域的惰性稀釋劑，如水或其他溶劑、增溶劑和乳化劑如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、芐醇、苯甲酸芐基酯、丙二醇、1，3-丁二醇、油(特別是棉籽油、花生油、玉米油、胚油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氫呋喃醇、聚乙二醇和脫水山梨醇的脂肪酸酯和其混合物。
除了惰性稀釋劑外，口服組合物還可包括助劑，如潤濕劑、乳化劑和懸浮劑、甜味劑、矯味劑、著色劑、芳香劑和防腐劑。
除活性成分外，懸劑可含有懸浮劑，如乙氧基化的異硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和脫水山梨醇酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁(aluminummetahydroxide)、膨潤土、瓊脂和黃耆膠及其混合物。
用于直腸或陰道施用的本發明藥物組合物的制劑可以呈遞為栓劑，其可通過混合一種或多種本發明化合物與一種或多種適合的非刺激性賦形劑或載體而制備，包括例如可可脂、聚乙二醇、栓劑蠟或水楊酸鹽，其在室溫為固體，但在體溫下是液體，因此將在直腸或陰道腔內融化并釋放活性化合物。
適合于陰道施用的本發明化合物的制劑還包括含有本領域已知適合的載體的陰道環、棉塞、霜劑、凝膠、糊劑、泡沫或噴霧制劑。
用于局部或透皮施用本發明化合物的劑型包括粉劑、噴霧劑、軟膏、糊劑、霜劑、洗劑、凝膠、溶液、貼劑和吸入劑。可以將活性成分在無菌條件下與藥學可接受的載體以及可能需要的任意防腐劑、緩沖劑或推進劑混合。
除本發明活性化合物外，軟膏、糊劑、霜劑和凝膠可以含有賦形劑如動物或植物脂肪、油、蠟、石蠟、淀粉、黃耆膠、纖維素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨潤土、硅酸、滑石和氧化鋅或其混合物。
除本發明化合物外，粉劑和噴霧劑可含有賦形劑，如乳糖、滑石、硅酸、氫氧化鋁、硅酸鈣和聚酰胺粉末或這些物質的混合物。噴霧劑可另外含有常規推進劑，如氯氟烴和揮發性未取代的烴類，如丁烷和丙烷。
透皮貼劑具有提供控制遞送本發明化合物至身體的附加優勢。這類劑型可以通過溶解或分散化合物于適合介質中而制備。吸收增強劑也可以用于增加化合物穿越皮膚的流量。這類流量的速率可以通過提供速率控制膜或分散活性化合物于聚合物基質或凝膠中而控制。
眼科制劑、眼用軟膏、粉劑、溶液等也在本發明范圍內。
適合于胃腸外施用的本發明藥物組合物包含一種或多種本發明化合物與一種或多種以下物質的組合藥學可接受無菌等滲水性或非水性溶液、分散體、懸液或乳液，或在臨用前復原為無菌注射溶液或分散體的無菌粉末，其可含有抗氧劑、緩沖劑、抑菌劑、使制劑與預期接受者血液等滲的溶質，或助懸或增稠劑。
可用于本發明藥物組合物中的適合的水性或非水性載體的實例包括水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)及其適合的混合物、植物油如橄欖油和注射用有機酯如油酸乙酯。適合的流動性可以例如通過使用包衣材料如卵磷脂、通過在分散體情況下維持所需粒度和通過使用表面活性劑來維持。
這些組合物也可以含有助劑，如防腐劑、潤濕劑、乳化劑和分散劑。對微生物作用的預防可以通過納入各種抗菌劑和抗真菌劑確保，如對羥基苯甲酸酯類、氯丁醇、苯酚、山梨酸等。也可能需要包括等滲劑，如糖、氯化鈉等在組合物中。此外，注射用藥物形式的延長吸收可以通過納入延遲吸收劑如單硬脂酸鋁和明膠來實現。
在一些情況下，為了延長藥物的作用，需要減慢藥物自皮下或肌肉內注射的吸收。這可以通過使用水溶性差的晶體或無定形物質的液體懸液來實現。藥物吸收速率由此取決于其溶解速率，其進而可取決于晶體大小和晶型。作為替代選擇，胃腸外施用藥物形式的延遲吸收通過溶解或懸浮藥物于油性媒介中來實現。
注射用貯庫形式可通過形成目標化合物在生物可降解聚合物如聚乳酸-聚乙醇酸中的微囊基質而制備。取決于藥物和聚合物的比例、所用具體聚合物的性質，可以控制藥物釋放速率。其他生物可降解聚合物的實例包括聚(原酸酯)和聚(酐)。貯庫注射制劑也可以通過將藥物包封在與身體組織相容的脂質體或微乳中來制備。
本發明的制劑可以經口、胃腸外、局部或直腸施用。它們當然通過適合于每種施用途徑的形式給予。例如，它們以片劑或膠囊形式施用；通過注射、吸入、眼洗劑、軟膏、栓劑等施用，通過注射、輸注或吸入施用；通過洗劑或軟膏局部施用；和通過栓劑直腸施用。優選口服施用。
本文所用的措辭“胃腸外施用”和“經胃腸外施用”意指不同于經腸和局部施用的施用方式，通常通過注射，且非限制性地包括靜脈內、肌肉內、動脈內、鞘內、囊內、眶內、心內、真皮內、腹膜內、經氣管、皮下、表皮下、關節內、囊下、蛛網膜下、脊柱內和胸骨內注射和輸注。
本文所用的措辭“全身施用”、“經全身施用”、“外周施用”和“經外周施用”意指施用化合物、藥物或其他物質不直接進入中樞神經系統，由此其進入患者的系統，由此經歷代謝和其他過程，例如皮下施用。
這些化合物可以施用于人和其他動物，用于通過任何適合的施用途徑治療，包括經口、經鼻，例如噴霧，經直腸、經陰道內、胃腸外、經池內和局部，如通過粉末、軟膏或滴劑，包括經頰和經舌下。
無論所選的施用途徑如何，可以以適合的水合物形式施用的本發明化合物和/或本發明藥物組合物可以通過本領域技術人員已知的常規方法配制成藥學可接受的劑型。
本發明藥物組合物中活性成分的實際劑量水平可以改變，以獲得對特定患者、組合物和施用方式而言有效實現治療響應但對患者無毒的活性成分的量。
所選劑量水平將取決于多種因素，包括所用本發明具體化合物或其酯、鹽或酰胺的活性、施用途徑、施用時間、所用具體化合物的排泄速率、治療持續時間、與所用具體化合物組合使用的其他藥物、化合物和/或物質、所治療患者的年齡、性別、體重、條件、一般健康狀況和先前的病史，以及醫學領域熟知的其他因素。
本領域普通技能的內科醫生或獸醫可容易地確定并處方所需藥物組合物的有效量。例如，內科醫生或獸醫可以以低于獲得所需治療效果所需劑量的水平開始藥物組合物中所用本發明化合物的劑量，逐漸增加劑量，直至獲得所需效果。
一般而言，本發明化合物的適合的日劑量為有效產生治療效果的最低劑量的化合物的量。這類有效劑量一般取決于上述因素。一般而言，當用于所示鎮痛效果時，本發明化合物對患者的靜脈內或皮下劑量為約0.0001至約100mg每公斤體重每天，更優選約0.01至約50mg每公斤每天，仍然更優選約1.0至約100mg每公斤每天。有效量是治療HCV-相關障礙的量。
如果需要，活性化合物的有效日劑量可以作為兩次、三次、四次、五次、六次或更多分劑量、以一天內的適合間隔分別施用，任選以單位劑量形式。
盡管本發明化合物可能單獨施用，優選施用本發明化合物的藥物組合物。
合成工藝 本發明化合物由通常可獲得的化合物、使用本領域技術人員已知的工藝、包括任意一種或多種以下非限制性條件制備。
在本文范圍內，除非上下文另外指出，只有容易除去的、不是本發明化合物特定所需終產物組成部分的基團被定義為“保護基”。用這類保護基保護官能團、保護基自身及它們的除去反應例如在標準參考書中描述，如“合成科學Houben-Weyl分子轉化方法”，Georg Thieme Verlag，Stuttgart，德國，2005.41627pp.(URL//www.science-of-synthesis.com(電子版，48卷))；J.F.W.McOmie，“有機化學中的保護基”，Plenum Press，London and New York 1973；T.W.Greene和P.G.M.Wuts，“有機合成中的保護基”，第三版，Wiley，NewYork 1999；“肽”，第三卷(編輯E.Gross和J.Meienhofer)，Academic Press，London and New York 1981；“有機化學方法”，Houben Weyl，第4版，15/I卷，Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1974；H.-D.Jakubke和H.Jeschkeit，“氨基酸、肽、蛋白質”，Verlag Chemie，Weinheim，Deerfield Beach，andBasel 1982；和Jochen Lehmann，“碳水化合物化學單糖和衍生物”，GeorgThieme Verlag，Stuttgart 1974。保護基的特征是它們可以容易地除去(即不發生不期望的次級反應)，例如通過溶劑分解、還原、光解或在生理條件下(例如通過酶促裂解)。
具有至少一個成鹽基團的本發明化合物的鹽可以以本身已知的方式制備。例如，具有酸性基團的本發明化合物的鹽可以例如通過用以下物質處理化合物而形成金屬化合物，如適合有機羧酸的堿金屬鹽，如2-乙基己酸的鈉鹽；有機堿金屬或堿土金屬化合物，如相應的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽，如鈉或鉀的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽；相應的鈣化合物或氨或適合的有機胺，優選使用計算量的或僅僅少量過量的成鹽劑。本發明化合物的酸加成鹽以常規方式獲得，例如通過用酸或適合的陰離子交換劑處理化合物。含有酸性和堿性成鹽基團、例如游離羧基和游離氨基的本發明化合物的內鹽可以例如通過用例如弱堿中和鹽如酸加成鹽或通過用離子交換劑處理而形成。
鹽可以以常規方式轉化為游離化合物；金屬和銨鹽可以例如通過用適合的酸處理而轉化，酸加成鹽例如用適合的堿性劑處理而轉化。
根據本發明可獲得的異構體的混合物可以以本身已知的方式分離為單個異構體；非對映異構體可以例如如下分離通過在多相溶劑混合物之間分配、重結晶和/或色譜分離、例如經硅膠，或通過例如使用反相柱的中壓液相色譜，外消旋物可以例如如下分離與光學純的成鹽劑成鹽，分離所得非對映異構體混合物，例如借助分步結晶，或通過旋光柱材料色譜法。
中間體和終產物可以按照標準方法處理和/或純化，例如使用色譜方法、分配方法、(重)結晶等。
通用方法條件 以下一般適用于本公開通篇提及的所有方法。
合成本發明化合物的方法步驟可以在本身已知的反應條件下進行，包括具體提及的那些，不存在或通常存在溶劑或稀釋劑，包括例如對所用試劑呈惰性且溶解它們的溶劑或稀釋劑；不存在或存在催化劑、縮合或中和劑，例如離子交換劑，如陽離子交換劑，例如H+型；取決于反應和/或反應物的性質，在降低的、正常或升高的溫度，例如在約-100℃至約190℃，包括例如約-80℃至約150℃，例如在-80至-60℃，在室溫，在-20至40℃或在回流溫度；在大氣壓下或在密閉容器中，酌情在壓力下；和/或在惰性氣氛中，例如在氬氣或氮氣氛下。
在反應的所有階段，所形成的異構體的混合物可以分離為單個異構體，例如非對映異構體或對映體，或任意所需異構體混合物，例如外消旋物或非對映體混合物，例如類似于“合成科學Houben-Weyl分子轉化方法”，Georg Thieme Verlag，Stuttgart，德國.2005所述方法進行。
可從中選擇適合于任意具體反應的溶劑的溶劑包括具體提及的那些或例如水；酯，如低級鏈烷酸低級烷基酯，例如乙酸乙酯；醚，如脂肪族醚，例如二乙醚，或環狀醚，例如四氫呋喃或二噁烷；液體芳族烴，如苯或甲苯；醇，如甲醇、乙醇或1-或2-丙醇；腈類，如乙腈；鹵代烴，如二氯甲烷或氯仿；酰胺，如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺；堿，如雜環氮堿，例如吡啶或N-甲基吡咯烷-2-酮；羧酸酐，如低級鏈烷酸酐，例如乙酸酐；環狀、直鏈或支鏈烴，如環己烷、己烷或異戊烷，或這些溶劑的混合物，例如水溶液，除非在方法描述中另外指出。這類溶劑混合物也可用于處理，例如色譜或分配。
化合物、包括它們的鹽，也可以以水合物形式獲得，或者它們的晶體可例如包括用于結晶的溶劑。可以存在不同的晶型。
本發明還涉及那些方法形式，其中在方法任意階段作為中間體可獲得的化合物被用作原料，進行其余的步驟，或其中原料在反應條件下形成或以衍生物形式使用，例如以被保護形式或以鹽形式，或通過本發明的方法可獲得的化合物在方法條件下制備，并進一步原位加工。
前藥 本發明還涉及在體內轉化為本文所述本發明化合物的本發明化合物的前藥。任意對本發明化合物的提及因此應理解為還酌情涉及相應的本發明化合物的前藥。
組合 本發明活性劑也可以與其他活性劑組合使用，例如另外的式I或非式I的HCV-調節性化合物，用于治療對象的HCV-相關障礙。
術語“組合”意指一個單位劑型中的固定組合，或用于組合施用的組分包，其中本發明化合物和組合伙伴可以同時或在時間間隔內分別獨立地施用，所述時間間隔特別允許組合伙伴顯示合作、例如協同作用或其任意組合。
例如，在此全體引入作為參考的WO 2005/042020描述了各種HCV抑制劑與細胞色素P450(“CYP”)抑制劑的組合。改善相關NS3/4A蛋白酶藥動學的任意CYP抑制劑可用于與本發明化合物組合。這些CYP抑制劑包括但不限于利托那韋(ritonavir)(WO 94/14436，在此全體引入作為參考)、酮康唑(ketoconazole)、醋竹桃霉素(troleandomycin)、4-甲基吡唑、環孢素、氯甲噻唑(clomethiazole)、西米替丁、伊曲康唑、氟康唑、咪康唑、氟伏沙明、氟西汀、奈法唑酮(nefazodone)、舍曲林、茚地那韋(indinavir)、奈非那韋(nelfinavir)、氨普那韋(amprenavir)、呋山那韋(fosamprenavir)、沙奎那韋(saquinavir)、洛匹那韋(lopinavir)、地拉韋啶(delavirdine)、紅霉素、VX-944和VX-497。優選的CYP抑制劑包括利托那韋、酮康唑、醋竹桃霉素、4-甲基吡唑、環孢素和氯甲噻唑。
測量本發明化合物抑制CYP活性的方法是已知的(參見例如US6,037,157和Yun等人，Drug Metabolism & Disposition，vol.21，403-407頁(1993)，在此引入作為參考)。例如，可將待評價化合物在NADPH-生成系統存在下與0.1、0.5和1.0mg蛋白/ml或其他適合濃度的人肝微粒體(例如市售可得的混和特征的肝微粒體)溫育0、5、10、20和30分鐘或其他適合的時間。對照溫育可在肝微粒體不存在下進行0和30分鐘(一式三份)。分析樣品中化合物的存在。產生化合物代謝線性速率的溫育條件將用作進一步研究的指導。本領域已知的試驗可用于確定化合物代謝的動力學(Km和Vmax)。可以測定化合物消失的速率，根據Michaelis-Menten動力學、使用Lineweaver-Burk，Eadie-Hofstee或非線性回歸分析對數據進行分析。
然后可以進行抑制代謝試驗。例如，可以將化合物(一種濃度，＜Km)在以上確定的條件下、在CYP抑制劑(如利托那韋)存在或不存在下與混和人肝微粒體溫育。如所理解的，對照溫育應當含有與用CYP抑制劑的溫育同樣濃度的有機溶劑。樣品中化合物的濃度可以定量，可以確定母體化合物消失的速率，速率表示為對照活性的百分比。
評價在對象中共同施用本發明化合物和CYP抑制劑的影響的方法也是已知的(參見例如US2004/0028755；在此引入作為參考)。任意這類方法可用于本發明以確定組合的藥動學影響。然后可以選擇獲益于本發明治療的患者。
相應地，本發明的一個實施方案提供施用CYP3A4抑制劑和本發明化合物的方法。本發明另一實施方案提供施用同工酶3A4(“CYP3A4”)、同工酶2C19(“CYP2C19”)、同工酶2D6(“CYP2D6”)、同工酶1A2(“CYP1A2”)、同工酶2C9(“CYP2C9”)或同工酶2E1(“CYP2E1”)的方法。在其中蛋白酶抑制劑是VX-950(或其立體異構體)的實施方案中，CYP抑制劑優選抑制CYP3A4。
如所理解的，CYP3A4活性在人類中廣泛地觀察到。相應地，涉及抑制同工酶3A4的本發明實施方案將有望可用于寬范圍內的患者。
相應地，本發明提供方法，其中CYP抑制劑與本發明化合物在同一劑型中或在分開劑型中一起施用。
本發明化合物(例如式I化合物或其子式)可以作為單獨的活性成分或與其他抗病毒劑、尤其對HCV具有活性的活性劑組合或交替施用。在組合療法中，有效劑量的兩種或多種活性劑一起施用，而在交替或相繼步驟療法中，有效劑量的每種活性劑序列或相繼施用。一般而言，組合療法通常較交替療法優選，因為其誘導對病毒的多重同時應激。所給劑量將取決于藥物的吸收、失活或排泄速率以及其他因素。應該注意劑量值將隨所緩解病癥的嚴重程度而異。應進一步理解，對于任何特定患者，應該根據個體需要和施用或管理組合物施用的人的專業判斷，隨時間調整具體的劑量方案和計劃。藥物對病毒感染的功效可以通過施用化合物與第二種、可能第三種抗病毒化合物的組合或交替來延長、增加或恢復，所述第二種或第三種抗病毒劑在耐藥病毒中誘導與主藥引起的不同的基因突變。作為替代選擇，通過這類組合或交替療法，可以改變藥物的藥動學、生物分布或其他參數。
實施本發明方法所需的日劑量將隨著例如所應用的化合物、宿主、施用方式、所治療疾病的嚴重程度而異。優選的日劑量范圍是約1至50mg/kg每天，作為單次劑量或分劑量。對于患者的適合的日劑量在例如1至20mg/kg口服或靜脈內的量級。適合口服施用的單位劑量形式包含約0.25至10mg/kg活性成分，例如式I化合物或其任意子式以及一種或多種藥學可接受的稀釋劑或載體。劑型中共同活性劑的量可寬泛變化，例如0.00001至1000mg/kg活性成分。
關于所用共同活性劑的日劑量將隨著例如所用化合物、宿主、施用方式和所治療疾病的嚴重程度而異。例如，拉米夫定可以以100mg日劑量施用。聚乙二醇干擾素可以經胃腸外每周施用一至三次，優選一周一次，總周劑量為2至10百萬IU、更優選5至10百萬IU、最優選8至10百萬IU。因為可使用共同活性劑的多種類型，劑量可以寬泛變化，例如0001至5,000mg/kg每天。
治療丙型肝炎的目前治療標準是聚乙二醇干擾素α與利巴韋林的組合，其中推薦劑量是，1.5μg/kg/wk聚乙二醇干擾素α-2b或180μg/wk聚乙二醇干擾素α-2a，加上1,000至1,200mg每天的利巴韋林，持續48周，對于基因型I患者，或800mg/天利巴韋林，持續24周，對于基因型2/3患者。
本發明化合物(例如式I化合物或其子式)和本發明共同活性劑可以通過任何常規途徑施用，特別是經腸，例如口服，例如以飲用溶液、片劑或膠囊形式，或胃腸外，例如以注射溶液或懸液形式。某些優選的藥物組合物可以是例如基于微乳的那些，如UK 2,222,770A所述。
本發明化合物(例如式I化合物或其子式)與其他藥物(共同活性劑)一起施用，例如具有抗病毒活性的藥物，尤其抗-黃病毒科活性，最尤其抗-HCV活性的藥物，例如干擾素，例如干擾素-α-2a或干擾素-α-2b，例如IntronRA、RoferonR、AvonexR、RebifR或BetaferonR，或綴合于水溶性聚合物或人白蛋白的干擾素，例如albuferon；抗病毒劑，例如利巴韋林、拉米夫定；US專利No.6,812,219和WO 2004/002422A2公開的化合物(其公開內容在此全部引入作為參考)；HCV或其他黃病毒科病毒編碼的因子如NS3/4A蛋白酶、解旋酶或RNA聚合酶的抑制劑或這類抑制劑的前藥；抗纖維化劑，例如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，例如伊馬替尼；免疫調節劑，例如霉酚酸、其鹽或前藥，例如霉酚酸鈉或麥考酚酸嗎啉乙酯；或S1P受體激動劑，例如任選磷酸化的FTY720或其類似物，例如EP627406A1、EP778263A1、EP1002792A1、WO02/18395、WO02/76995、WO 02/06268、JP2002316985、WO03/29184、WO03/29205、WO03/62252和WO03/62248所公開，其公開內容在此全體引入作為參考。
干擾素和水溶性聚合物的綴合物意指尤其包括與聚環氧烷均聚物的綴合物，如聚乙二醇(PEG)或聚丙二醇、聚氧乙烯化多元醇、其共聚物和其嵌段共聚物。作為基于聚環氧烷的聚合物的替代方式，可以使用有效的非抗原性物質，如葡聚糖、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酰胺、聚乙烯醇、基于碳水化合物的聚合物等。這類干擾素-聚合物綴合物描述于U.S.Pat.Nos.4,766,106、4,917,888、歐洲專利申請No.0236987、歐洲專利申請No.0510356和國際申請公開No.WO 95/13090，其公開內容在此全部引入作為參考。由于聚合物修飾充分地降低了抗原響應，外部干擾素不需要是完全自體的。用于制備聚合物綴合物的干擾素可以從哺乳動物提取物制備，如人、反芻類或牛干擾素，或重組方式制備。優選干擾素與聚乙二醇的綴合物，也稱為聚乙二醇干擾素。
尤其優選的干擾素綴合物是聚乙二醇α-干擾素，例如聚乙二醇干擾素-α-2a、聚乙二醇干擾素-α-2b；聚乙二醇組合干擾素(consensus interferon)或聚乙二醇純化干擾素-α產物。聚乙二醇干擾素-α-2a描述于例如歐洲專利593,868(在此全體引入作為參考)且以例如商品名

市售可得(Hoffmann-La Roche)。聚乙二醇干擾素-α-2b描述于例如歐洲專利975,369(在此全體引入作為參考)且以例如商品名PEG-INTRON

市售可得(Schering Plough)。聚乙二醇組合干擾素描述于WO 96/11953(在此全體引入作為參考)。優選的聚乙二醇α-干擾素是聚乙二醇干擾素-α-2a和聚乙二醇干擾素-α-2b。還優選聚乙二醇組合干擾素。
其他優選的共同活性劑是干擾素融合蛋白，例如干擾素-α-2a、干擾素-α-2b的融合蛋白；組合干擾素或純化干擾素-α產品，其各自與另一種蛋白融合。某些優選的融合蛋白包含干擾素(例如干擾素-α-2b)和白蛋白，如U.S.專利6,973,322和國際申請WO02/60071、WO05/003296和WO05/077042(Human Genome Sciences)所述。優選的綴合于人白蛋白的干擾素是Albuferon(Human Genome Sciences)。
強烈結合于親環蛋白但不是免疫抑制性的環孢素包括U.S.專利5,767,069和5,981,479所引述的那些，且在此引入作為參考。MeIle4-環孢素是優選的非免疫抑制性環孢素。某些其他環孢素衍生物描述于WO2006039668(Scynexis)和WO2006038088(Debiopharm SA)，在此引入作為參考。當其在混和淋巴細胞反應(MLR)中的活性不超過環孢素A的5％、優選不超過2％時，環孢菌素被認為是非免疫抑制性的。混和淋巴細胞反應由T.Meo在“Immunological Methods”，L.Lefkovits和B.Peris，Eds.，Academic Press，N.Y.227-239(1979)中描述。將來自Balb/c小鼠(雌性，8-10周)的脾細胞(0.5x106)與0.5x106受輻照的(2000rads)或絲裂霉素C處理的來自CBA小鼠(雌性，8-10周)的脾細胞一起溫育5天。受輻照的同種異體細胞在Balb c脾細胞中誘導增殖響應，其可通過標記的前體摻入DNA來測量。由于刺激細胞被輻照(或絲裂霉素C處理)，它們不響應于增殖的Balb/c細胞，但是保持它們的抗原性。將供試化合物在MLR中的IC50與環孢素A在平行試驗中的IC50比較。此外，非免疫抑制性環孢素缺乏抑制CN和下游NF-AT通路的能力。[MeIle]4-環孢素是用于本發明的優選的非免疫抑制性環親環蛋白-結合性環孢素。
利巴韋林(1-β-D-呋喃核糖基-1，2，4-三唑-3-甲酰胺)是一種合成的非干擾素誘導性廣譜抗病毒核苷類似物，商品名為Virazole(默克索引第11版，編輯Budavar，S，Merck & Co.，Inc.，Rahway，NJ，p1304，1989)。美國專利No.3,798,209和RE29,835(在此全體引入作為參考)公開和請求保護利巴韋林。利巴韋林在結構上類似于鳥苷，對若干DNA和RNA病毒、包括黃病毒科具有體外活性(Gary L.Davis，Gastroenterology 118S104-S114，2000)。
利巴韋林在40％的患者中降低血清氨基轉移酶水平至正常，但它不降低HCV-RNA的血清水平(Gary L.Davis，Gastroenterology118S104-S114，2000)。因此，單獨的利巴韋林對于降低病毒RNA水平無效。另外，利巴韋林具有顯著毒性，已知其誘發貧血。利巴韋林沒有被批準用于HCV的單一療法；其被批準與干擾素α-2a或干擾素α-2b組合用于治療HCV。
另一優選的組合是本發明化合物(例如式I化合物或其任意子式)與非免疫抑制性親環蛋白-結合性環孢素、霉酚酸、其鹽或前藥和/或S1P受體激動劑如FTY720的組合。
可用于組合或交替療法的化合物的另外實例包括 (1)干擾素，包括干擾素α2a或2b，和聚乙二醇(PEG)干擾素α2a或2b，例如 (a)Intron-

干擾素α-2b(Schering Corporation，Kenilworth，NJ)； (b)PEG-

聚乙二醇干擾素α-2b(Schering Corporation，Kenilworth，NJ)； (c)

重組干擾素α-2a(Hoffmann-La Roche，Nutley，NJ)； (d)

聚乙二醇干擾素α-2a(Hoffmann-La Roche，Nutley，NJ)； (e)

干擾素α2(可得自Boehringer IngelheimPharmaceutical，Inc.，Ridgefield，CT)； (f)

天然α干擾素的純化摻合物(Sumitomo，日本)； (g)

類淋巴母細胞干擾素αn1(GlaxoSmithKline)； (h)

組合α干擾素(InterMune Pharmaceuticals，Inc.，Brisbane，CA)； (i)

天然α干擾素混合物(Interferon Sciences，和PurdueFrederick Co.，CT)； (j)
(k)來自Amgen，Inc.，Newbury Park，CA的組合α干擾素。
其他形式的干擾素包括干擾素β、γ、σ和ω，如Serono的Rebif(干擾素β1a)、Viragen的Omniferon(天然干擾素)、Ares-Serono的REBIF(干擾素β-1a)，BioMedicines的Omega Interferon；Amarillo Biosciences的口服干擾素α；綴合于水溶性聚合物或人白蛋白的干擾素，例如Albuferon(Human Genome Sciences)、抗病毒劑、組合干擾素、羊或牛干擾素-σ。
干擾素與水溶性聚合物的綴合物尤其包括與聚環氧烷均聚物的綴合物，如聚乙二醇(PEG)或聚丙二醇、聚氧乙烯化多元醇、其共聚物和其嵌段共聚物。作為基于聚環氧烷聚合物的替代方式，可以使用有效的非抗原性物質，如葡聚糖、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酰胺、聚乙烯醇、基于碳水化合物的聚合物等。由于聚合物修飾充分地降低了抗原響應，外部干擾素不需要是完全自體的。用于制備聚合物綴合物的干擾素可以從哺乳動物提取物制備，如人、反芻類或牛干擾素，或重組方式制備。優選干擾素與聚乙二醇的綴合物，也稱為聚乙二醇干擾素。
(2)利巴韋林，如來自Valeant Pharmaceuticals，Inc.，Costa Mesa，CA的利巴韋林(1-β-D-呋喃核糖基-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺)；來自ScheringCorporation，Kenilworth，NJ的

和來自Hoffmann-La Roche，Nutley，NJ的

和開發中的新的利巴韋林類似物，如Valeant的Levovirin和Viramidine， (3)噻唑烷衍生物，其在使用NS3/4A融合蛋白和NS5A/5B底物的反相HPLC測定法中顯示相關抑制(Sudo K.等，Antiviral Research，1996，32，9-18)，尤其化合物RD-1-6250，具有被長烷基鏈取代的稠和的肉桂酰基部分，RD46205和RD46193； (4)噻唑烷類和N-苯甲酰苯胺類(benzanilides)，在Kakiuchi N.等.J.FEBS Letters 421，217-220；Takeshita N.等.Analytical Biochemistry，1997，247，242-246中鑒定； (5)菲醌類，在SDS-PAGE和放射自顯影測定法中對蛋白酶具有活性，分離自鏈霉菌屬物種的發酵培養基，Sch 68631(Chu M.等，TetrahedronLetters，1996，37，7229-7232)和Sch 351633，分離自真菌灰黃青霉菌(Penicillium griseofulvum)，其在閃爍親近測定法中顯示活性(Chu M.等，Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 9，1949-1952)； (6)蛋白酶抑制劑 實例包括基于底物的NS3蛋白酶抑制劑(Attwood等，“抗病毒肽衍生物”，PCT WO 98/22496，1998；Attwood等，“抗病毒化學和化學療法”，1999，10，259-273；Attwood等，“作為抗病毒劑的氨基酸衍生物的制備和用途”，德國專利公開DE 19914474；Tung等.“絲氨酸蛋白酶、具體為丙型肝炎病毒NS3蛋白酶抑制劑”，PCT WO 98/17679)，包括α酮酰胺類(alphaketoamides)和肼基脲類(hydrazinoureas)，終止于親電基團如代硼酸或磷酸的抑制劑正在研究中(Llinas-Brunet等.“丙型肝炎抑制劑肽類似物”，PCT WO 99/07734)。
非基于底物的NS3蛋白酶抑制劑如2，4，6-三羥基-3-硝基-苯甲酰胺衍生物(Sudo K.等，Biochemical and Biophysical Research Communications，1997，238643-647；Sudo K.等，Antiviral Chemistry and Chemotherapy，1998，9，186)，包括RD3-4082和RD3-4078，前者在酰胺上被14碳鏈取代，后者具有對苯氧基苯基基團，也正處于研究中。
菲醌類的Sch 68631是HCV蛋白酶抑制劑(Chu M等，TetrahedronLetters 377229-7232，1996)。另一個由相同作者開發的實例Sch 351633，分離自真菌灰黃青霉菌，被鑒定為蛋白酶抑制劑(Chu M.等，Bioorganicand Medicinal Chemistry Letters 91949-1952)。對HCV NS3蛋白酶的納摩爾功效已經通過基于大分子水蛭抑制劑c設計選擇性抑制劑而實現。Eglin c分離自水蛭，是若干絲氨酸蛋白酶的強抑制劑，如灰色鏈霉菌(S.griseus)蛋白酶A和B、

-糜蛋白酶、胰凝乳蛋白酶和枯草桿菌蛋白酶。Qasim M.A.等，Biochemistry 361598-1607，1997。
公開了用于治療HCV的蛋白酶抑制劑的U.S.專利包括例如Spruce等的U.S.專利No.6,004,933(在此全體引入作為參考)，其公開了一類半胱氨酸蛋白酶抑制劑，用于抑制HCV內肽酶2；Zhang等的U.S.專利No.5,990,276(在此全體引入作為參考)，其公開了丙型肝炎病毒NS3蛋白酶的合成抑制劑；Reyes等的U.S.專利No.5,538,865(在此全體引入作為參考)。作為HCV NS3絲氨酸蛋白酶抑制劑的肽類公開于Corvas International，Inc.的WO 02/008251和Schering Corporation的WO 02/08187和WO02/008256(在此全體引入作為參考)。HCV抑制劑三肽公開于BoehringerIngelheim的U.S.專利Nos.6,534,523、6,410,531和6,420,380和BristolMyers Squibb的WO 02/060926(其在此全體引入作為參考)。作為HCVNS3絲氨酸蛋白酶抑制劑的二芳基肽公開于Schering Corporation的WO02/48172(在此引入作為參考)。作為HCV NS3絲氨酸蛋白酶抑制劑的咪唑烷二酮類公開于Schering Corporation的WO 02/18198和Bristol MyersSquibb的WO 02/48157(在此全體引入作為參考)。Vertex Pharmaceuticals的WO 98/17679和Bristol Myers Squibb的WO 02/48116也公開了HCV蛋白酶抑制劑(在此全體引入作為參考)。
HCV NS3-4A絲氨酸蛋白酶抑制劑包括Boehringer Ingelheim的BILN2061、Vertex的VX-950、Intermune的ITMN-191、Schering-Plough的SCH 6/7和其他目前在臨床前開發中的化合物。
基于底物的NS3蛋白酶抑制劑包括α酮酰胺類和肼基脲類，和終止于親電基團如代硼酸或磷酸的抑制劑；非基于底物的NS3蛋白酶抑制劑如2，4，6-三羥基-3-硝基-苯甲酰胺衍生物包括RD3-4082和RD3-4078，前者在酰胺被14碳鏈取代，后者具有對苯氧基苯基基團；和Sch68631、一種菲醌類HCV蛋白酶抑制劑。
Sch 351633，分離自真菌灰黃青霉菌，被確定為蛋白酶抑制劑。分離自水蛭的水蛭抑制劑c是若干絲氨酸蛋白酶如灰色鏈霉菌蛋白酶A和B、a-糜蛋白酶、胰凝乳蛋白酶和枯草桿菌蛋白酶的強抑制劑。
US專利no.6004933(在此全體引入作為參考)公開了一類抑制HCV內肽酶2的半胱氨酸蛋白酶抑制劑；HCV NS3蛋白酶的合成抑制劑(pat)、HCV抑制劑三肽類(pat)、二芳基肽類如HCV的NS3絲氨酸蛋白酶抑制劑(pat)、作為HCV的NS3絲氨酸蛋白酶抑制劑的咪唑烷二酮類(pat)。
噻唑烷類和N-苯甲酰苯胺類(ref)。噻唑烷衍生物，其在具有NS3/4A融合蛋白和NS5A/5B底物的反相HPLC中顯示抑制作用，尤其化合物RD-16250，其具有被長烷基鏈取代的稠和肉桂酰基部分，RD4 6205和RD46193。
菲醌類，在SDS-PAGE和自動放射自顯影測定法中具有對蛋白酶的活性，分離自鏈霉菌屬的種的發酵培養基，Sch68631和Sch351633，分離自真菌灰黃青霉菌，其在閃爍親近測定法中顯示活性。
(7)HCV NS5B RNA-依賴性RNA聚合酶的核苷或非核苷抑制劑，如2′-C-甲基-3′-O-L-纈氨酸酯呋喃核糖基胞苷(Idenix)，如WO 2004/002422A2所公開(在此全體引入作為參考)、R803(Rigel)、JTK-003(JapanTabacco)、HCV-086(ViroPharma/Wyeth)和目前在臨床前開發的其他化合物； 膠霉毒素(gliotoxin)(ref)和天然產物變藍菌素(cerulenin)； 2’-氟核苷； 其他核苷類似物，如WO 02/057287A2、WO 02/057425A2、WO01/90121、WO 01/92282和US專利no.6,812,219所公開，其公開內容在此全體引入作為參考。
Idenix Pharmaceuticals在國際專利Nos.WO 01/90121和WO01/92282(其在此全體引入作為參考)中公開了支鏈核苷在治療黃病毒(包括HCV)和瘟病毒(pestiviruses)中的用途。具體而言，在Indenix的公開中公開了用于治療人和其他宿主動物丙型肝炎感染(和黃病毒和瘟病毒)的方法，包括施用有效量的生物學活性1’、2’、3’或4’-支鏈B-D或B-L核苷或其藥學可接受的鹽或前藥，單獨施用或與另一種抗病毒劑組合施用，任選以及藥學可接受的載體。某些優選的生物學活性1’、2’、3’或4’支鏈B-D或B-L核苷、包括Telbivudine公開在U.S.專利6,395,716和6,875,751中，其各自在此引入作為參考。
公開了使用某些核苷類似物治療丙型肝炎病毒的其他專利申請包括PCTCA00/01316(WO 01/32153；2000年11月3日遞交)和BioChemPharma Inc.(現在的Shire Biochem，Inc.)申請的PCT/CA01/00197(WO01/60315；2001年2月19日遞交)；PCT/US02/01531(WO 02/057425；2002年1月18日遞交)和Merck & Co.，Inc.申請的PCT/US02/03086(WO02/057287；2002年1月18日遞交)、Roche申請的PCT/EP01/09633(WO02/18404；2001年8月21日公開)，和PCT公開Nos.WO 01/79246(2001年4月13日遞交)、WO 02/32920(2001年10月18日遞交)和Pharmasset，Ltd.的WO 02/48165(其公開內容在此全體引入作為參考)。
Emory University的名稱為“2’-氟核苷”的PCT公開No.WO99/43691(在此全體引入作為參考)公開了使用某些2’-氟核苷治療HCV。
Eldrup等(Oral Session V，Hepatitis C Virus，Flaviviridae；第16屆抗病毒研究國際會議(2003年4月27日，Savannah，GA))描述了用于抑制HCV的2’-修飾核苷的結構活性關系。
Bhat等(Oral Session V，Hepatitis C Virus，Flaviviridae，2003(OralSession V，Hepatitis C Virus，Flaviviridae；第16屆抗病毒研究國際會議(2003年4月27日，Savannah，GA)；p A75)描述了作為可能的HCV RNA復制抑制劑的核苷類似物的合成和藥動學性質。作者報告2’-修飾的核苷證明在基于細胞的復制子測定法中具有強抑制活性。
Olsen等(Oral Session V，Hepatitis C Virus，Flaviviridae；第16屆抗病毒研究國際會議(2003年4月27日，Savannah，GA)A76)頁描述了2’-修飾的核苷對HCV RNA復制的作用。
(8)核苷酸聚合酶抑制劑和膠霉毒素(Ferrari R.等，Journal of Virology，1999，73，1649-1654)和天然產物變藍菌素(Lohmann V.等，Virology，1998，249，108-118)； (9)HCV NS3解旋酶抑制劑，如ViroPhama的VP_50406和來自Vertex的化合物。其他解旋酶抑制劑(Diana G.D.等，用于治療丙型肝炎的化合物、組合物和方法，U.S.專利No.5,633,358(在此全體引入作為參考)；Diana G.D.等，哌啶衍生物、其藥物組合物和它們在治療丙型肝炎中的用途，PCT WO97/36554)； (10)與病毒的5’非編碼區(NCR)的序列鏈互補的反義硫代磷酸寡脫氧核苷酸類(S-ODN)(Alt M.等，Hepatology，1995，22，707-717)，和包含NCR3′端的核苷酸326-348，和位于HCV RNA中心編碼區的核苷酸371-388(AltM.等，Archives of Virology，1997，142，589-599；Galderisi U.等，Journal ofCellular Physiology，199，181，251-257)；如Isis Pharm/Elan的ISIS 14803，Hybridon的Antisense，AVI bioPharma的Antisense； (11)IRES-依賴性翻譯抑制劑(Ikeda N等，預防和治療丙型肝炎的活性劑，日本專利公開JP-08268890；Kai Y等，預防和治療病毒性疾病，日本專利公開JP-10101591)；如Isis Pharm/Elan的ISIS 14803、Anadys的IRES抑制劑、Immusol的IRES抑制劑、PTC Therapeutics的靶向RNA化學。
(12)核酶，如核酸酶耐受性核酶(Maccjak，D.J.等.，Hepatology 1999，30，摘要995)和Barber等的U.S.專利No.6,043,077和Draper等的U.S.專利Nos.5,869,253和5,610,054所涉及的那些(在此全體引入作為參考)，例如RPI的HEPTAZYME。
(13)針對HCV基因組的siRNA。
(14)任何其他機制的HCV復制抑制劑，如ViroPharama/Wyeth的VP50406、來自Achillion，Arrow的抑制劑。
(15)HCV生命周期其他靶點的抑制劑，包括病毒進入、組裝和成熟。
(16)免疫調節劑，如IMPDH抑制劑、霉酚酸、其鹽和前藥霉酚酸鈉和麥考酚酸嗎啉乙酯，或Merimebodib(VX-497)；胸腺素α-1(Zadaxin，SciClone)；或S1P受體激動劑，例如任選磷酸化的FTY720或其類似物。
(17)抗纖維化劑，如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物、伊馬替尼(Gleevac)、Indevus的IP-501和來自InterMune的干擾素γ1b。
(18)Intercell、Epimmune/Genecor、Merix、Tripep的治療性疫苗(Chron-VacC)、Avant的免疫療法(Therapore)、CellExSys的T細胞療法、STL的單克隆抗體XTL-002、Anadys的ANA 246和ANA 246。
(19)其他各種各樣的化合物，包括1-氨基-烷基環己烷(Gold等人的U.S.專利No.6,034,134)、烷基脂質類(Chojkier等的U.S.Pat.No.5,922,757)、維生素E和其他抗氧化劑(Chojkier等的U.S.專利No.5,922,757)、金剛烷胺、膽汁酸(Ozeki等的U.S.Pat.No.5,846,99964)、N-(膦酰基乙酰基)-L-門冬氨酸(Diana等的U.S.Pat.No.5,830,905)、苯二甲酰胺類(Diane等的U.S.Pat.No.5,633,388)、多聚腺苷酸衍生物(Wang等的U.s.Pat.No.5,496,546)、2’3’-二脫氧肌苷(Yarchoan等的U.S.Pat.No.5,026,687)、苯并咪唑類(Colacino等的U.S.Pat.No.5,891,874)、植物提取物(Tsai等的U.S.Pat.No.5,837,257、Omer等的U.S.Pat.No.5,725,859和U.S.Pat.No.6,056,961)和哌啶類(Diana等的U.S.Pat.No.5,830,905)；其公開內容在此全部引入作為參考。還有角鯊烯、telbivudine、N-(膦酰基乙酰基)-L-門冬氨酸、苯二甲酰胺類、多聚腺苷酸衍生物、糖基化抑制劑和阻斷由病毒感染引起的細胞損傷的非特異性細胞保護劑。
(20)目前在臨床前或臨床開發階段用于治療HCV的任意其他化合物，包括白介素-10(Schering-Plough)、Endo Labs Solvay的AMANTADINE(Symmetrel)、Idun Pharma的胱天蛋白酶抑制劑IDN-6556、Chiron的HCV/MF59、NABI的CIVACIR(丙型肝炎免疫球蛋白)、Maxim的CEPLENE(組胺二氯化物)、Idun PHARM的IDN-6556、Tularik的T67(一種β-微管蛋白)、Innogenetics的針對E2的治療性疫苗、Fujisawa Helathcare的FK788、IdB1016(Siliphos，口服水飛薊賓-磷脂酰膽堿磷脂復合物(phytosome))，Trimeris的融合抑制劑、Immtech的Dication、AethlonMedical的hemopurifier、United Therapeutics的UT 231B。
(21)由Anadys開發的TlR7(toll-樣受體)的嘌呤核苷類似物拮抗劑，如Isotorabine(ANA245)及其前藥(ANA975)，其描述于歐洲申請EP348446和EP636372、國際申請WO03/045968、WO05/121162和WO05/25583以及U.S.專利6/973322，各自在此引入作為參考。
(21)由Genelabs開發的非核苷抑制劑，描述于國際申請WO2004/108687、WO2005/12288和WO2006/076529，各自在此引入作為參考。
(22)可與本發明化合物組合使用的其他共同活性劑(例如非免疫調節或免疫調節化合物)，包括但不限于在此引入作為參考的WO 02/18369中所述的那些。
本發明的方法也可以涉及施用另一種組分，包括另外的活性劑，選自免疫調節劑、抗病毒劑、HCV蛋白酶抑制劑；HCV生命周期另外靶點的抑制劑；CYP抑制劑；或其組合。
相應地，在另一個實施方案中，本發明提供一種方法，包括施用本發明化合物和另一種抗病毒劑，優選抗-HCV劑。這類抗病毒劑包括但不限于免疫調節劑如α、β和δ干擾素、聚乙二醇衍生化的干擾素-a化合物，和胸腺素；其他抗病毒劑，如利巴韋林、金剛烷胺和telbivudine；其他丙型肝炎蛋白酶抑制劑(NS2-NS3抑制劑和NS3-NS4A抑制劑)；HCV生命周期其他靶點的抑制劑，包括解旋酶、聚合酶和金屬蛋白酶抑制劑；內核糖體進入抑制劑；廣譜病毒抑制劑，如IMPDH抑制劑(例如美國專利5,807,876,6,498,178,6,344,465,6,054,472、WO 97/40028、WO 98/40381、WO00/56331的化合物，和霉酚酸及其衍生物，包括但不限于VX-497、VX-148和/或VX-944)；或任意以上的組合。
根據以上所述，本發明再一方面提供 ●A藥物組合，包含a)第一活性劑，其是本發明化合物，例如式I化合物或其任意子通式，和b)共同活性劑，例如如上所述的第二藥物活性劑。
●如上所定義的方法，包括共同施用、例如同時或相繼施用治療有效量的本發明化合物，例如式I化合物或其任意子通式和共同活性劑、例如如上所定義的第二藥物活性劑。
本文所用術語“共同施用”或“聯合施用”等意指包括施用所選治療劑于單個患者，意欲包括其中活性劑未必通過相同施用途徑或同時施用的治療方案。固定組合也處于本發明范圍內。本發明藥物組合的施用產生有益的效果，例如與僅應用一種藥學活性成分的單一療法相比的協同作用。
根據本發明組合的每一組分可以分別、一起或以其任意組合施用。如本領域從業人員所認可，干擾素的劑量通常以IU計(例如約4百萬IU至約12百萬IU)。
如果另外的活性劑選自另一種CYP抑制劑，該方法由此將使用兩種或多種CYP抑制劑。每一組分可以在一種或多種劑型中施用。每一劑型可以以任意順序施用于患者。
本發明化合物和任意其他活性劑可以配制在分離的劑型中。作為替代選擇，為減少施用于患者的劑型數量，本發明化合物和任意其他活性劑可以以任意組合配制在一起。例如，本發明的抑制劑化合物可以配制在一種劑型中，另外的活性劑可以一起配制在另一劑型中。任意分離的劑型可以在相同時間和不同時間施用。
作為替代選擇，本發明的組合物包含本文所述的另外的活性劑。每一組分可以存在于分別的組合物、組合組合物或單一組合物中。
本發明的實施方式 本發明還通過以下實施例闡釋，其不應視為進一步的限制。實施例通篇使用的測定法已被接受。在這些測定法中對功效的證明可預期患者中的功效。
實施例和說明書通篇使用了以下縮寫 API-MS大氣壓離子化質譜 CDI 羰基二咪唑 DABCO 1，4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷 DBU 1，8-二氮雜雙環[5.4.0]-十一-7-烯 DIPEA N-乙基二異丙基胺 DMF N，N’-二甲基甲酰胺 DMSO 二甲基亞砜 Grubbs II催化劑 亞芐基[1，3-二(2，4，6-三甲基苯基)-2-亞咪唑烷]二氯(三環己基膦)釕 HBTU O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽 HPLC 高效液相色譜 LC-MS 液相色譜質譜 Rf保留因子 RT室溫 Rt保留時間 Teoc 2-三甲基甲硅烷基乙氧基羰基 THF 四氫呋喃 TLC 薄層色譜 分析方法 LC-MS(方法A) 儀器Agilent系統 色譜柱Waters symmetry，3.5μm，50x2.1mm，5min，20％to 95％CH3CN 溶劑CH3CN(0.1％HCO2H)；H2O(0.1％HCO2H) 梯度0-3.5min20-95％CH3CN，3.5-5min95％CH3CN，5.5-5.55min 95％至20％CH3CN HPLC(方法B) 儀器Kontron，Kroma-System 色譜柱Macherey-Nagel，Lichrosphere 100-5RP 18 溶劑CH3CN(0.1％CF3CO2H)；H2O(0.1％CF3CO2H) 梯度0-5min10-100％CH3CN；5-7.5min100％CH3CN(流速1.5mL/min) HPLC(方法C) 儀器Agilent系統 色譜柱waters symmetry C18，3.5μm，2.1x50mm，流速0.6mL/min 溶劑CH3CN(0.1％CF3CO2H)；H2O(0.1％CF3CO2H) 梯度0-3.5min20-95％CH3CN，3.5-5min95％CH3CN，5.5-5.55min 95％至20％CH3CN MS(方法D) 儀器Agilent 1100系列 檢測API-ES，正/負 制備型HPLC(方法E) 儀器Gilson系統 色譜柱waters C18 ODB，5μm，50x19mm 溶劑CH3CN(0.1％HCO2H)；H2O(0.1％HCO2H) 制備型HPLC(方法F) 儀器Gilson 色譜柱Sun-Fire prep C18 OBD 5μm，柱19x50mm(流速20mL/min) 或柱30x100mm(流速40mL/min) 溶劑CH3CN(0.1％CF3CO2H)和H2O(0.1％CF3CO2H) 梯度0-20min5-100％CH3CN 通用合成方法 酰基-磺酰胺大環化合物
酰基-酰胺大環(其中L1-FG-L2-L3是亞烷基-酰胺-亞烷基殘基的化合物的合成)
酰基-酰胺大環(其中L1-FG-L2-L3是亞芳基-酰胺-亞烷基殘基的化合物的合成)
實施例1 (2S，4R)-1-乙酰基-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2-甲酸((Z)-(5R，7S)-2，2，4，14-四氧代-2λ6-硫雜-3，15-二氮雜-三環[14.4.0.05，7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基)-酰胺
在0℃向28mg(0.069mmol)(Z)-(5R，7S)-5-氨基-2，2-二氧代-2λ6-硫雜-3，15-二氮雜-三環[14.4.0.05.7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-4，14-二酮鹽酸鹽、36mg(0.082mmol)(2S，4R)-1-乙酰基-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2-甲酸和0.048mL(0.28mmol)DIPEA在0.3mL DMF中的溶液加入40mg(0.103mmol)HBTU。使反應混合物溫至室溫，攪拌12小時。加入10mL EtOAc，有機相用1N HCl洗滌一次，用飽和NaHCO3水溶液洗滌兩次。有機層用MgSO4干燥，在真空中濃縮。殘余物經制備型反相HPLC純化(方法E)，得到(2S，4R)-1-乙酰基-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2-甲酸((Z)-(5R，7S)-2，2，4，14-四氧代-2λ6-硫雜-3，15-二氮雜-三環[14.4.0.05，7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基)-酰胺，為白色固體。LC-MS(方法A)Rt＝3.00min；M+H＝752.2。
(2S，4R)-1-乙酰基-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2-甲酸的制備
將6.42g(37mmol)N-乙酰基-L-羥基脯氨酸在100mL DMSO中的溶液用11.44g(102mmol)叔丁醇鈉處理，同時用冰浴保持溫度在室溫。在室溫90分鐘后，加入100mL DMSO，繼而歷經45分鐘分三份加入10g(37mmol)4-氯-7-甲氧基-2-苯基-喹啉。反應完成后，將所得暗色溶液置于水中，用HCl中和，用NaCl飽和。用CH2Cl2萃取，得到粗產物，為油，將其經SiO2色譜處理(洗脫劑CH2Cl2/MeOH 7∶3)。將所得物質研磨，用EtOAc洗滌，干燥，得到(2S，4R)-1-乙酰基-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2-甲酸，為淡棕色粉末。Rt(HPLC；方法B)＝4.49min；MS(方法D)M-1＝405。
(Z)-(5R，7S)-5-氨基-2，2-二氧代-2λ6-硫雜-3，15-二氮雜-三環[14.4.0.05.7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-4，14-二酮鹽酸鹽的制備 步驟1 (2-氨磺酰基-苯基)-氨基甲酸2-三甲基硅烷基-乙基酯
在0℃向27.0g(0.157mol)2-氨基苯磺酰胺和17.0g(0.160mol)Na2CO3在150mL二噁烷和150mL H2O中的溶液加入28.9g(0.160mol)Teoc-Cl在50mL二噁烷中的溶液，將所得混合物在室溫攪拌18小時。加入200mL1N HCl和300mL醚。分離有機相，水相用每次300mL Et2O萃取兩次。將合并的有機相，用MgSO4干燥，在真空中濃縮。殘余物經SiO2色譜處理(洗脫劑己烷/EtOAc 6∶1至己烷/EtOAc 2∶1)，得到(2-氨磺酰基-苯基)-氨基甲酸2-三甲基硅烷基-乙基酯，為白色固體。LC-MS(方法A)Rt＝4.13min；M+Na＝339.0，M-1＝315.1。
步驟2 [2-[((1R，2S)-1-叔丁氧基羰基氨基-2-乙烯基-環丙烷羰基)-氨磺酰基]-苯基]-氨基甲酸2-三甲基硅烷基-乙基酯
向8.6g(37.8mmol)(1R，2S)-1-叔丁氧基羰基氨基-2-乙烯基-環丙烷甲酸在120mL THF中的溶液加入9.69g(56.8mmol)CDI，將混合物在70℃攪拌2小時。使混合物冷卻至室溫，加入12.8g(40.5mmol)(2-氨磺酰基-苯基)-氨基甲酸2-三甲基硅烷基-乙基酯和8.6mL(56.8mmol)DBU。將反應混合物在室溫攪拌12小時。加入400mL EtOAc，將混合物用每次150mL 0.5NHCl洗滌兩次。有機層用MgSO4干燥，在真空中濃縮。殘余物經SiO2色譜處理(己烷/EtOAc 6∶1至EtOAc)，得到[2-[((1R，2S)-1-叔丁氧基羰基氨基-2-乙烯基-環丙烷羰基)-氨磺酰基]-苯基]-氨基甲酸2-三甲基硅烷基-乙基酯，為無色油。LC-MS(方法A)Rt＝4.97min；M+Na＝548.2，M-1＝524.2。
步驟3 [(1R，2S)-1-(2-氨基-苯磺酰基氨基羰基)-2-乙烯基-環丙基]-氨基甲酸叔丁基酯
將10g(19.0mmol)[2-[((1R，2S)-1-叔丁氧基羰基氨基-2-乙烯基-環丙烷羰基)-氨磺酰基]-苯基]-氨基甲酸2-三甲基硅烷基-乙基酯和8.5g(57.1mmol)四乙基氟化銨在150mL乙腈中的混合物在90℃攪拌1.5小時。將反應混合物在真空中濃縮，殘余物經SiO2色譜處理(CH2Cl2/MeOH 98∶2至9∶1)，得到[(1R，2S)-1-(2-氨基-苯磺酰基氨基羰基)-2-乙烯基-環丙基]-氨基甲酸叔丁基酯，為白色固體。LC-MS(方法A)Rt＝3.75min；M+Na＝404.0，M-1＝380.0。
步驟4 [(1R，2S)-1-(2-庚-6-烯酰基氨基-苯磺酰基氨基羰基)-2-乙烯基環丙基]-氨基甲酸叔丁基酯
在0℃向0.45g(1.18mmol)[(1R，2S)-1-(2-氨基-苯磺酰基氨基羰基)-2-乙烯基-環丙基]-氨基甲酸叔丁基酯和0.25g Na2CO3(2.36mmol)在1.5mL二噁烷和1.5mL H2O中的混合物緩慢加入0.18g(1.20mmol)6-庚烯酸氯。使溶液溫至室溫，攪拌12小時。為了使反應完全，加入0.18g(1.20mmol)6-庚烯酰氯，再將溶液攪拌4小時。加入20mL EtOAc，將混合物用10mL1N HCl洗滌。有機層經MgSO4干燥，在真空中濃縮。殘余物經SiO2色譜處理(洗脫劑己烷/EtOAc 100∶0至己烷/EtOAc 0∶100)，得到[(1R，2S)-1-(2-庚-6-烯酰基氨基-苯磺酰基氨基羰基)-2-乙烯基環丙基]-氨基甲酸叔丁基酯.LC-MS(方法A)Rt＝4.49min；M-H＝490.1。
步驟5 ((Z)-(5R，7S)-2，2，4，14-四氧代-2λ6-硫雜-3，15-二氮雜-三環[14.4.0.05.7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基)-氨基甲酸叔丁基酯/((E)-(5R，7S)-2，2，4，14-四氧代-2λ6-硫雜-3，15-二氮雜-三環[14.4.0.05.7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基)-氨基甲酸叔丁基酯
將450mg(0.92mmol)[(1R，2S)-1-(2-庚-6-烯酰基氨基-苯磺酰基氨基羰基)-2-乙烯基環丙基]-氨基甲酸叔丁基酯和0.12g(0.18mmol)Grubbs II催化劑在270mL CH2Cl2中的溶液加熱至回流達12小時。將反應混合物在真空中濃縮，殘余物經制備型反相HPLC純化(方法E)，得到((Z)-(5R，7S)-2，2，4，14-四氧代-2λ6-硫雜-3，15-二氮雜-三環[14.4.0.05.7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基)-氨基甲酸叔丁基酯和((E)-(5R，7S)-2，2，4，14-四氧代-2λ6-硫雜-3，15-二氮雜-三環[14.4.0.05.7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基)-氨基甲酸叔丁基酯，均為白色粉末。(Z)異構體LC-MS(方法A)Rt＝4.17min；M-H＝462.1；(E)異構體LC-MS(方法A)Rt＝3.99min；M-H＝462.1。
步驟6 (Z)-(5R，7S)-5-氨基-2，2-二氧代-2λ6-硫雜-3，15-二氮雜-三環[14.4.0.05.7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-4，14-二酮鹽酸鹽
向39mg(0.084mmol)((Z)-(5R，7S)-2，2，4，14-四氧代-2λ6-硫雜-3，15-二氮雜-三環[14.4.0.05.7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基)-氨基甲酸叔丁基酯在0.21mL二噁烷中的溶液加入0.21mL HCl的二噁烷溶液(4N)，將混合物在室溫攪拌1小時。將反應混合物在真空中濃縮，得到(Z)-(5R，7S)-5-氨基-2，2-二氧代-2λ6-硫雜-3，15-二氮雜-三環[14.4.0.05.7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-4，14-二酮鹽酸鹽。HPLC(方法C)Rt＝0.63min；LC-MS(方法A)M+H＝364.1。
實施例2 (2S，4R)-1-乙酰基-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2-甲酸((E)-(5R，7S)-2，2，4，14-四氧代-2λ6-硫雜-3，15-二氮雜-三環[14.4.0.05，7]二十-1(16)8，17，19-四烯-5-基)-酰胺
在0℃向180mg(0.44mmol)(E)-(5R，7S)-5-氨基-2，2-二氧代-2λ6-硫雜-3，15-二氮雜-三環[14.4.0.05.7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-4，14-二酮鹽酸鹽、213mg(0.53mmol)(2S，4R)-1乙酰基-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2-甲酸和0.309mL(1.77mmol)DIPEA在1.4mL DMF中的溶液加入257mg(0.53mmol)HBTU。使反應混合物溫至室溫，攪拌12小時。加入20mL EtOAc，將有機相用1N HCl洗滌一次，用飽和NaHCO3水溶液洗滌兩次。有機層經MgSO4干燥，在真空中濃縮。殘余物經制備型反相HPLC純化(方法E)，得到(2S，4R)-1-乙酰基-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2-甲酸((E)-(5R，7S)-2，2，4，14-四氧代-2λ6-硫雜-3，15-二氮雜-三環[14.4.0.05，7]二十-1(16)8，17，19-四烯-5-基)-酰胺，為白色固體。LC-MS(方法A)Rt＝3.03min；M+H＝752.2. (E)-(5R，7S)-5-氨基-2，2-二氧代-2λ6-硫雜-3，15-二氮雜-三環[14.4.0.05.7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-4，14-二酮鹽酸鹽的制備
向205mg(0.44mmol)((E)-(5R，7S)-2，2，4，14-四氧代-2λ6-硫雜-3，15-二氮雜-三環[14.4.0.05.7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基)-氨基甲酸叔丁基酯(實施例1步驟5)在1.1mL二噁烷中的溶液加入1.1mL HCl的二噁烷溶液(4N)，將混合物在室溫攪拌1小時。將反應混合物在真空中濃縮，得到(E)-(5R，7S)-5-氨基-2，2-二氧代-2λ6-硫雜-3，15-二氮雜-三環[14.4.0.05.7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-4，14-二酮鹽酸鹽。LC-MS(方法A)M+H＝364.1。
實施例3 (2S，4R)-1-乙酰基-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2-甲酸((5R，7R)-2，2，4，14，-四氧代-2λ6-硫雜-3，15-二氮雜-三環[14.4.0.05，7]二十-1(16)，17，19-三烯-5-基)-酰胺
向50mg(0.067mmol)(2S，4R)-1-乙酰基-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2-甲酸((E)-(5R，7S)-2，2，4，14-四氧代-2λ6-硫雜-3，15-二氮雜-三環[14.4.0.05，7]二十-1(16)8，17，19-四烯-5-基)-酰胺和310mg(1.60mmol)重氮二甲酸鉀在6mL CH2Cl2中的混合物加入1.7mL AcOH(0.5M在CH2Cl2中)，將反應物在45℃攪拌96小時。加入CH2Cl2，將反應混合物用1N HCl洗滌，經Na2SO4干燥，在真空中濃縮。殘余物經制備型反相HPLC純化(方法E)，得到(2S，4R)-1-乙酰基-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2-甲酸((5R，7R)-2，2，4，14，-四氧代-2λ6-硫雜-3，15-二氮雜-三環[14.4.0.05，7]二十-1(16)，17，19-三烯-5-基)-酰胺，為白色固體。LC-MS(方法A)Rt＝3.04min；M+H＝754.3。
實施例4 (2S，4R)-1-乙酰基-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2-甲酸((Z)-(5R，7S)-2，2，4-三氧代-2λ6-硫雜-3，15-二氮雜-三環[14.4.0.05.7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基)-酰胺
在0℃向35mg(0.091mmol)(Z)-(5R，7S)-5-氨基-2，2-二氧代-2λ6-硫雜-3，15-二氮雜-三環[14.4.0.05.7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-4-酮鹽酸鹽、40mg(0.098mmol)(2S，4R)-1-乙酰基-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2-甲酸和0.052mL(0.30mmol)DIPEA在0.5mL DMF中的溶液加入45mg(0.118mmol)HBTU。使反應混合物溫至室溫，攪拌12小時。然后將其在真空中濃縮，置于10mL EtOAc和10mL 1N HCl中。分離各相，水層用10mL EtOAc萃取。合并的有機相用5％NaHCO3水溶液和鹽水洗滌，經Na2SO4干燥，在真空中濃縮。殘余物經制備型反相HPLC純化(方法E)，得到(2S，4R)-1-乙酰基-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2-甲酸((Z)-(5R，7S)-2，2，4-三氧代-2λ6-硫雜-3，15-二氮雜-三環[14.4.0.05.7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基)-酰胺，為白色固體。LC-MS(方法A)Rt＝3.22min；M+H＝738.2。
(Z)-(5R，7S)-5-氨基-2，2-二氧代-2λ6-硫雜-3，15-二氮雜-三環[14.4.0.05.7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-4-酮鹽酸鹽的制備 步驟1 [(1R，2S)-1-(2-庚-6-烯基氨基-苯磺酰基氨基羰基)-2-乙烯基-環丙基]-氨基甲酸叔丁基酯
向300mg(0.79mmol)[(1R，2S)-1-(2-氨基-苯磺酰基氨基羰基)-2-乙烯基-環丙基]-氨基甲酸叔丁基酯和109mg(0.79mmol)K2CO3在0.8mL DMF中的懸液加入0.24mL(1.57mmol)7-溴庚-1-烯，將反應混合物在50℃攪拌18小時。將反應混合物在真空中濃縮，殘余物經SiO2色譜處理(洗脫劑己烷/EtOAc 100∶0至己烷/EtOAc 0∶100)，得到[(1R，2S)-1-(2-庚-6-烯基氨基-苯磺酰基氨基羰基)-2-乙烯基-環丙基]-氨基甲酸叔丁基酯，為米色固體。
LC-MS(方法A)Rt＝4.79min；M+H＝478.1。
步驟2 ((Z)-(5R，7S)-2，2，4-三氧代-2λ6-硫雜-3，15-二氮雜-三環[14.4.0.05.7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基)-氨基甲酸叔丁基酯/((E)-(5R，7S)-2，2，4-三氧代-2λ6-硫雜-3，15-二氮雜-三環[14.4.0.05.7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基)-氨基甲酸叔丁基酯
將250mg(0.52mmol)[(1R，2S)-1-(2-庚-6-烯基氨基-苯磺酰基氨基羰基)-2-乙烯基-環丙基]-氨基甲酸叔丁基酯和89mg(20mol-％)Grubbs II催化劑在150mL CH2Cl2中的溶液加熱至回流達12小時。將反應物在真空中濃縮，殘余物經制備型反相HPLC純化(方法E)，得到((Z)-(5R，7S)-2，2，4-三氧代-2λ6-硫雜-3，15-二氮雜-三環[14.4.0.05.7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基)-氨基甲酸叔丁基酯和((E)-(5R，7S)-2，2，4-三氧代-2λ6-硫雜-3，15-二氮雜-三環[14.4.0.05.7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基)-氨基甲酸叔丁基酯，均為白色粉末。(Z)異構體LC-MS(方法A)Rt＝4.20min；M+H＝450.0，M+Na＝472.1，M-H＝448.1；(E)異構體LC-MS(方法A)Rt＝4.40min；M+H＝450.0，M-H＝448.1。
步驟3 (Z)-(5R，7S)-5-氨基-2，2-二氧代-2λ6-硫雜-3，15-二氮雜-三環[14.4.0.05.7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-4-酮鹽酸鹽
向30mg(0.067mmol)((Z)-(5R，7S)-2，2，4-三氧代-2λ6-硫雜-3，15-二氮雜-三環[14.4.0.05.7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基)-氨基甲酸叔丁基酯在0.5mL二噁烷中的溶液加入0.24mL HCl的二噁烷溶液(4N)，將混合物在室溫攪拌6小時。將反應混合物在真空中濃縮，得到(Z)-(5R，7S)-5-氨基-2，2-二氧代-2λ6-硫雜-3，15-二氮雜-三環[14.4.0.05.7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-4-酮鹽酸鹽。LC-MS(方法A)Rt＝2.56min；M+H＝350.0。
實施例5 (2S，4R)-1-乙酰基-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2-甲酸((E)-(5R，7S)-2，2，4-三氧代-2λ6-硫雜-3，15-二氮雜-三環[14.4.0.05.7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基)-酰胺
在0℃向115mg(0.30mmol)(E)-(5R，7S)-5-氨基-2，2-二氧代-2λ6-硫雜-3，15-二氮雜-三環[14.4.0.05.7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-4-酮鹽酸鹽(實施例4步驟2)、100mg(0.25mmol)(2S，4R)-1-乙酰基-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2-甲酸和0.129mL(0.74mmol)DIPEA在3mL DMF中的溶液加入112mg(0.30mmol)HBTU。使反應混合物溫至室溫，攪拌12小時。然后將其在真空中濃縮，置于10mL EtOAc和10mL 1N HCl中。分離各相，水相用10mL EtOAc萃取。合并的有機相用5％NaHCO3水溶液和鹽水洗滌，經Na2SO4干燥，在真空中濃縮。殘余物經制備型反相HPLC純化(方法E)，得到(2S，4R)-1-乙酰基-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2-甲酸((E)-(5R，7S)-2，2，4-三氧代-2λ6-硫雜-3，15-二氮雜-三環[14.4.0.05.7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基)-酰胺，為白色固體。LC-MS(方法A)Rt＝3.31min；M+H＝738.2。
(E)-(5R，7S)-5-氨基-2，2-二氧代-2λ6-硫雜-3，15-二氮雜-三環[14.4.0.05.7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-4-酮鹽酸鹽的制備
向135mg(0.29mmol)((E)-(5R，7S)-2，2，4-三氧代-2λ6-硫雜-3，15-二氮雜-三環[14.4.0.05.7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基)-氨基甲酸叔丁基酯在2.2mL二噁烷中的溶液加入1.1mL HCl的二噁烷溶液(4N)，將混合物在室溫攪拌6小時。將反應物在真空中濃縮，得到(E)-(5R，7S)-5-氨基-2，2-二氧代-2λ6-硫雜-3，15-二氮雜-三環[14.4.0.05.7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-4-酮鹽酸鹽。LC-MS(方法A)Rt＝2.81min；M+H＝350.1。
實施例6 (2S，4R)-1-乙酰基-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2-甲酸((5R，7R)-2，2，4-三氧代-2λ6-硫雜-3，15-二氮雜-三環[14.4.0.05，7]二十-1(16)，17，19-三烯-5-基)-酰胺
將20mg(0.027mmol)(2S，4R)-1-乙酰基-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2-甲酸((Z)-(5R，7S)-2，2，4-三氧代-2λ6-硫雜-3，15-二氮雜-三環[14.4.0.05.7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基)酰胺和0.5mg Pd/C(10％)在4mLEtOH中的混合物在H2-氣氛下攪拌12小時。將混合物經硅藻土過濾，在真空中濃縮。殘余物經制備型反相HPLC純化(方法E)，得到(2S，4R)-1-乙酰基-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2-甲酸((5R，7R)-2，2，4-三氧代-2λ6-硫雜-3，15-二氮雜-三環[14.4.0.05，7]二十-1(16)，17，19-三烯-5-基)-酰胺，為白色固體。LC-MS(方法A)Rt＝3.17min；M+H＝740.2。
實施例7 按照實施例1-6所述相同的工藝，制備以下化合物。
(2S，4R)-1-乙酰基-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2-甲酸((E)-(5R，7S)-2，2，4，15-四氧代-2λ6-硫雜-3，16-二氮雜-三環[15.4.0.05，7]二十一-1(17)，8，18，20-四烯-5-基)-酰胺
HPLC(方法C)Rt＝3.22min；LC-MS(方法A)M+H＝766.3；M-H＝764.0。(2S，4R)-1-乙酰基-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2-甲酸((5R，7R)-2，2，4，15-四氧代-2λ6-硫雜-3，16-二氮雜-三環[15.4.0.05，7]二十一-1(17)，18，20-三烯-5-基)-酰胺
HPLC(方法C)Rt＝3.22min；LC-MS(方法A)M+H＝767.9M-H＝765.8。(2S，4R)-1-乙酰基-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2-甲酸((Z)-(5R，7S)-2，2，4-三氧代-2λ6-硫雜-3，16-二氮雜-三環[15.4.0.05，7]二十一-1(17)，8，18，20-四烯-5-基)-酰胺
HPLC(方法C)Rt＝3.46min；LC-MS(方法A)M+H＝752.2；M-H＝750.0。(2S，4R)-1-乙酰基-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2-甲酸((E)-(5R，7S)-2，2，4-三氧代-2λ6-硫雜-3，16-二氮雜-三環[15.4.0.05，7]二十一-1(17)，8，18，20-四烯-5-基)-酰胺
HPLC(方法C)Rt＝3.52min；LC-MS(方法A)M+H＝752.2；M-H＝750.0。(2S，4R)-1-乙酰基-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2-甲酸((5R，7R)-2，2，4-三氧代-2λ6-硫雜-3，16-二氮雜-三環[15.4.0.05，7]二十一-1(17)，18，20-三烯-5-基)-酰胺
HPLC(方法C)Rt＝3.55min；LC-MS(方法A)M+H＝754.2；M-H＝752.0。(2S，4R)-1-乙酰基-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2-甲酸((Z)-(5R，7S)-2，2，4，13-四氧代-2λ6-硫雜-3，14-二氮雜-三環[13.4.0.05，7]十九-1(15)，8，16，18-四烯-5-基)-酰胺
HPLC(方法C)Rt＝2.91min；LC-MS(方法A)M+H＝738.3；M-H＝736.0。(2S，4R)-1-乙酰基-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2-甲酸((E)-(5R，7S)-2，2，4，13-四氧代-2λ6-硫雜-3，14-二氮雜-三環[13.4.0.05，7]十九-1(15)，8，16，18-四烯-5-基)-酰胺
HPLC(方法C)Rt＝3.00min；LC-MS(方法A)M+H＝738.3；M-H＝736.0。(2S，4R)-1-乙酰基-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2-甲酸((5R，7R)-2，2，4，13-四氧代-2λ6-硫雜-3，14-二氮雜-三環[13.4.0.05，7]十九-1(15)，16，18-三烯-5-基)-酰胺
HPLC(方法C)Rt＝2.89min；LC-MS(方法A)M+H＝739.8；M-H＝737.8。(2S，4R)-1-乙酰基-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2-甲酸((Z)-(5R，7S)-2，2，4-三氧代-2λ6-硫雜-3，14-二氮雜-三環[13.4.0.05，7]十九-1(15)，8，16，18-四烯-5-基)-酰胺
HPLC(方法C)Rt＝3.15min；LC-MS(方法A)M+H＝724.2；M-H＝722.0。(2S，4R)-1-乙酰基-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2-甲酸((E)-(5R，7S)-2，2，4-三氧代-2λ6-硫雜-3，14-二氮雜-三環[13.4.0.05，7]十九-1(15)，8，16，18-四烯-5-基)-酰胺
HPLC(方法C)Rt＝3.22min；LC-MS(方法A)M+H＝724.2；M-H＝722.0。(2S，4R)-1-乙酰基-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2-甲酸((5R，7R)-2，2，4-三氧代-2λ6-硫雜-3，14-二氮雜-三環[13.4.0.05，7]十九-1(15)，16，18-三烯-5-基)-酰胺
HPLC(方法C)Rt＝3.22min；LC-MS(方法A)M+H＝726；M-H＝724 實施例8 {(S)-1-[(2S，4R)-4-[2-(2-異丙基氨基-噻唑-4-基)-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-2-((E)-(5R，7S)-2，2，4，14-四氧代-2λ6-硫雜-3，15-二氮雜-三環[14.4.0.05，7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基}-氨基甲酸叔丁基酯
將40mg(2S，4R)-1-((S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-4-[2-(2-異丙基氨基-噻唑-4-基)-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-吡咯烷-2-甲酸(0.064mmol)在0.5mL DMF中的溶液用28mg(E)-(5R，7S)-5-氨基-2，2-二氧代-2λ6-硫雜-3，15-二氮雜-三環[14.4.0.05.7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-4，14-二酮鹽酸鹽(0.070mmol)和0.044mL DIPEA(0.26mmol)處理，冷卻至0℃，用30mg HBTU(0.08mmol)處理。在0℃1小時后，將反應混合物在室溫攪拌16小時，用飽和Na2CO3水溶液、水洗滌兩次，經Na2SO4干燥，在真空中濃縮。殘余物經制備型反相HPLC純化(方法F)，繼而用NaHCO3堿性淬滅，用乙酸乙酯萃取，凍干，得到{(S)-1-[(2S，4R)-4-[2-(2-異丙基氨基-噻唑-4-基)-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-2-((E)-(5R，7S)-2，2，4，14-四氧代-2λ6-硫雜-3，15-二氮雜-三環[14.4.0.05，7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基}-氨基甲酸叔丁基酯，為固體。HPLC(方法B)Rt＝5.52min；MS(方法D)M+H＝974。
(2S，4R)-1-((S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-4-[2-(2-異丙基氨基-噻唑-4-基)-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-吡咯烷-2-甲酸的制備 步驟1 (2S，4S)-1-((S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-4-羥基-吡咯烷-2-甲酸甲基酯
將2g順-羥基脯氨酸甲酯鹽酸鹽(11.01mmol)在20mL DMF中的溶液用2.632g Boc-L-纈氨酸(12.11mmol)和7.54mL DIPEA(44.05mmol)處理。將反應混合物用5.221g HBTU(13.66mmol)在0℃處理，攪拌1小時，在室溫攪拌16小時。將反應混合物置于EtOAc中，用NaHCO3、0.1N HCl洗滌，濃縮。殘余物經SiO2色譜處理(洗脫劑己烷/EtOAc 1∶1至EtOAc)，得到(2S，4S)-1-((S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-4-羥基-吡咯烷-2-甲酸甲酯，為泡沫。TLC(EtOAc)Rf 0.40；MS(方法D)M+1＝345。
步驟2 (2S，4S)-4-(4-溴-苯磺酰基氧基)-1-((S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲基酯
將1g(2S，4S)-1-((S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-4-羥基-吡咯烷-2-甲酸甲酯(2.904mmol)在8mL甲苯中的溶液用0.521g DABCO(4.646mmol)、繼而用1.039g 4-溴苯磺酰氯(4.066mmol)在6mL甲苯中處理，同時用冰浴冷卻。將所得懸液在室溫攪拌2小時。將反應混合物置于EtOAc中，用半飽和的Na2CO3水溶液和0.5N HCl洗滌，經Na2SO4干燥，濃縮，得到(2S，4S)-4-(4-溴-苯磺酰基氧基)-1-((S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯，為泡沫。HPLC(方法B)Rt＝3.54min；MS(方法D)M+1＝563。
步驟3 (2S，4R)-1-((S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-4-[2-(2-異丙基氨基-噻唑-4-基)-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-吡咯烷-2-甲酸甲基酯
將l.008g(2S，4S)-4-(4-溴-苯磺酰基氧基)-1-((S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯(1.789mmol)、0.564g 2-(2-異丙基氨基-噻唑-4-基)-7-甲氧基-喹啉-4-醇(1.789mmol)和0.583g Cs2CO3(1.789mmol)在20mL N-甲基-吡咯烷酮中的混合物在90℃攪拌9小時。將反應混合物置于EtOAc中，用1N NaCO3、水洗滌，經Na2SO4干燥。濃縮后，殘余物經SiO2色譜處理(洗脫劑CH2Cl2/EtOH 95∶5，含0.1％NH4OH)，得到(2S，4R)-1-((S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-4-[2-(2-異丙基氨基-噻唑-4-基)-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-吡咯烷-2-甲酸甲酯，為泡沫。TLC(CH2Cl2/EtOH 95∶5，含0.1％NH4OH)Rf 0.20；MS(方法D)M+1＝642。
步驟4 (2S，4R)-1-((S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-4-[2-(2-異丙基氨基-噻唑-4-基)-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-吡咯烷-2-甲酸
將0.46g(2S，4R)-1-((S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-4-[2-(2-異丙基氨基-噻唑-4基)-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-吡咯烷-2-甲酸甲酯(0.717mmol)在5mL THF中的溶液用5mL MeOH/水(1∶1vol)和0.12gLiOH.H2O(2.868mmol)處理。將反應混合物在室溫攪拌16小時，用檸檬酸淬滅至pH6-7，置于CH2Cl2中，經Na2SO4干燥。在真空中濃縮，得到(2S，4R)-1-((S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-4-[2-(2-異丙基氨基-噻唑-4-基)-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-吡咯烷-2-甲酸，為泡沫。HPLC(方法B)Rt＝4.39min；MS(方法D)M+1＝628。
實施例9 按照與實施例8所述相同的工藝，制備以下化合物。
((S)-1-[(2S，4R)-4-[2-(2-異丙基氨基-噻唑-4-基)-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-2-((Z)-(5R，7S)-2，2，4-三氧代-2λ6-硫雜-3，15-二氮雜-三環[14.4.0.05，7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基)-氨基甲酸叔丁基酯
HPLC(方法B)Rt＝3.73min；MS(方法D)M-H＝958.8。
實施例10 (2S，4R)-4-[2-(2-異丙基氨基-噻唑-4-基)-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-2-((E)-(5R，7S)-2，2，4，14-四氧代-2λ6-硫雜-3，15-二氮雜-三環[14.4.0.05，7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
將40mmg(2S，4R)-4-[2-(2-異丙基氨基-噻唑-4-基)-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁基酯(0.076mmol)在0.5mL DMF中的溶液用34mg(E)-(5R，7S)-5-氨基-2，2-二氧代-2λ6-硫雜-3，15-二氮雜-三環[14.4.0.05.7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-4，14-二酮鹽酸鹽(0.095mmol)和0.052mL DIPEA(0.304mmol)處理，冷卻至0℃，用36mg HBTU(0.08mmol)處理。在0℃1小時后，將反應混合物在室溫攪拌16小時，用飽和Na2CO3水溶液、水洗滌兩次，經Na2SO4干燥，在真空中濃縮。殘余物經制備型反相HPLC純化(方法F)，繼而用NaHCO3堿性淬滅，用EtOAc萃取，凍干，得到(2S，4R)-4-[2-(2-異丙基氨基-噻唑-4-基)-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-2-((E)-(5R，7S)-2，2，4，14-四氧代-2λ6-硫雜-3，15-二氮雜-三環[14.4.0.05，7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯，為固體。HPLC(方法B)Rt＝5.44min；M+H＝875。
按照實施例8所述工藝，制備(2S，4R)-4-[2-(2-異丙基氨基-噻唑-4-基)-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁基酯。
步驟1 (2S，4S)-4-(4-溴-苯磺酰基氧基)-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁基酯2-甲基酯
HPLC(方法B)Rt＝4.76min；MS(方法D)M+1＝464。
步驟2 (2S，4R)-4-[2-(2-異丙基氨基-噻唑-4-基)-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁基酯2-甲基酯
HPLC(方法B)Rt＝6.05min；MS(方法D)；M+1＝543。
步驟3 (2S，4R)-4-[2-(2-異丙基氨基-噻唑-4-基)-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁基酯
HPLC(方法B)Rt＝4.28min；MS(方法D)M+1＝529。
以類似方式制備以下化合物 (2S，4R)-4-[2-(2-異丙基氨基-噻唑-4-基)-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-2-((Z)-(5R，7S)-2，2，4-三氧代-2λ6-硫雜-3，15-二氮雜-三環[14.4.0.05，7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
HPLC(方法C)Rt＝3.79min；LC-MS(方法A)M-H＝858.5。
實施例11 按照與實施例10所述相同的工藝，由(2S，4R)-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁基酯制備以下化合物。
(2S，4R)-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-2-((Z)-(5R，7S)-2，2，4-三氧代-2λ6-硫雜-3，15-二氮雜-三環[14.4.0.05，7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
LC-MS(方法A)Rt＝3.60min；M+H＝796.0；M-H＝793.9。
按照實施例1所述工藝，制備(2S，4R)-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁基酯。

HPLC(方法C)Rt＝2.48min；LC-MS(方法A)M-H＝463.3。
實施例12 按照與實施例8所述相同的工藝，由(2S，4R)-1-((S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2-甲酸(WO2002060926A2)制備以下化合物。
((S)-1-[(2S，4R)-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-2-((Z)-(5R，7S)-2，2，4-三氧代-2λ6-硫雜-3，15-二氮雜-三環[14.4.0.05，7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基)-氨基甲酸叔丁基酯
HPLC(方法C)Rt＝3.60min；LC-MS(方法A)M-H＝894.8。
實施例13 (2S，4R)-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-1-苯基乙酰基-吡咯烷-2-甲酸((Z)-(5R，7S)-2，2，4-三氧代-2λ6-硫雜-3，15-二氮雜-三環[14.4.0.05，7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基)-酰胺
在0℃向17mg(0.023mmol)(2S，4R)-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2-甲酸((Z)-(5R，7S)-2，2，4-三氧代-2λ6-硫雜-3，15-二氮雜-三環[14.4.0.05，7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基)-酰胺鹽酸鹽、3.8mg(0.028mmol)苯基乙酸和0.0122mL(0.070mmol)DIPEA在0.5mL DMF中的溶液加入10.6mg(0.028mmol)HBTU。使反應混合物溫至室溫，攪拌12小時。然后將其在真空中濃縮，置于5mL EtOAc和5mL 1N HCl中。分離各相，水相用5mL EtOAc萃取。合并的有機相用5％NaHCO3水溶液和鹽水洗滌，經Na2SO4干燥，在真空中濃縮。殘余物經制備型反相HPLC純化(方法E)，得到(2S，4R)-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-1-苯基乙酰基-吡咯烷-2-甲酸((Z)-(5R，7S)-2，2，4-三氧代-2λ6-硫雜-3，15-二氮雜-三環[14.4.0.05，7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基)-酰胺，為白色固體。HPLC(方法C)Rt＝3.48min；LC-MS(方法A)813.0。
(2S，4R)-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2-甲酸((Z)-(5R，7S)-2，2，4-三氧代-2λ6-硫雜-3，15-二氮雜-三環[14.4.0.05，7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基)-酰胺鹽酸鹽的制備
向50mg(2S，4R)-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-2-((Z)-(5R，7S)-2，2，4-三氧代-2λ6-硫雜-3，15-二氮雜-三環[14.4.0.05，7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(0.063mmol)在0.5mL二噁烷中的溶液加入0.25mL HCl的二噁烷溶液(4N)，將混合物在室溫攪拌18小時。將反應物在真空中濃縮，得到(2S，4R)-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2-甲酸((Z)-(5R，7S)-2，2，4-三氧代-2λ6-硫雜-3，15-二氮雜-三環[14.4.0.05，7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基)-酰胺鹽酸鹽。
LC-MS(方法A)Rt 3.50min；M+H＝695.9，M-H＝693.8。
實施例14 (2S，4R)-1-甲磺酰基-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2-甲酸((Z)-(5R，7S)-2，2，4-三氧代-2λ6-硫雜-3，15-二氮雜-三環[14.4.0.05，7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基)-酰胺
在0℃向17mg(0.023mmol)(2S，4R)-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2-甲酸((Z)-(5R，7S)-2，2，4-三氧代-2λ6-硫雜-3，15-二氮雜-三環[14.4.0.05，7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基)-酰胺鹽酸鹽、0.0065mL(0.046mmol)三乙胺在0.25mL CH2Cl2中的溶液加入0.002.0mL(0.028mmol)甲磺酰氯。使反應混合物溫至室溫，攪拌12小時。加入5mLEtOAc和5mL 1N HCl，分離各相。水相用5mL EtOAc萃取。合并的有機相用5％NaHCO3水溶液和鹽水洗滌，經Na2SO4干燥，在真空中濃縮。殘余物經制備型反相HPLC純化(方法E)，得到(2S，4R)-1-甲磺酰基-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2-甲酸((Z)-(5R，7S)-2，2，4-三氧代-2λ6-硫雜-3，15-二氮雜-三環[14.4.0.05，7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基)-酰胺，為白色固體。HPLC(方法C)Rt＝3.48min；LC-MS(方法A)M+H＝774.8；M-H＝772.9。
實施例15 (2S，4R)1-乙酰基-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2-甲酸((E)-(5R，7S)-2，2，4-三氧代-16-氧雜-2λ6-硫雜-3-氮雜-三環[15.3.1.05，7]二十一-1(20)，8，17(21)，18-四烯-5-基)-酰胺
在0℃向65mg(0.16mmol)(E)-(5R，7S)-5-氨基-2，2-二氧代-16-氧雜-2λ6-硫雜-3-氮雜-三環[15.3.1.05，7]二十一-1(20)，8，17(21)，18-四烯-4-酮鹽酸鹽、60mg(0.15mmol)(2S，4R)-1-乙酰基-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2-甲酸和0.08mL(0.44mmol)DIPEA在3mL DMF中的溶液加入67mg(0.18mmol)HBTU。使反應混合物溫至室溫，攪拌12小時。然后將其在真空中濃縮，置于10mL EtOAc和10mL 1N HCl中。分離各相，水相用10mL EtOAc萃取。合并的有機相用5％NaHCO3水溶液和鹽水洗滌，經Na2SO4干燥，在真空中濃縮。殘余物經制備型反相HPLC純化(方法E)，得到(2S，4R)-1-乙酰基-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2-甲酸((E)-(5R，7S)-2，2，4-三氧代-16-氧雜-2λ6-硫雜-3-氮雜-三環[15.3.1.05，7]二十一-1(20)，8，17(21)，18-四烯-5-基)-酰胺，為白色固體。LC-MS(方法A)＝3.38min；M+H＝754.0，M-H＝751.9。
(E)-(5R，7S)-5-氨基-2，2-二氧代-16-氧雜-2λ6-硫雜-3-氮雜-三環[15.3.1.05，7]二十一-1(20)，8，17(21)，18-四烯-4-酮鹽酸鹽的制備 步驟1 3-辛-7-烯基氧基-苯磺酰胺
將50mg(2.89mmol)3-羥基苯磺酰胺、0.58mL(3.46mmol)8-溴-1-辛烯和524mg(3.75mmol)K2CO3在4mL DMF中的混合物加熱至55℃達12小時。將反應混合物在真空中濃縮，殘余物用20mL EtOAc和10mL 1N HCl處理。分離各相，水相用EtOAc萃取。合并的有機層經MgSO4干燥，在真空中濃縮，殘余物經SiO2色譜處理(己烷/EtOAc 100∶0至0∶100)，得到3-辛-7-烯基氧基-苯磺酰胺，為白色固體。LC-MS(方法A)Rt＝4.05min；M+Na＝305.9。
步驟2 ((1R，2S)-1-(3-辛-7-烯基氧基-苯磺酰基氨基羰基)-2-乙烯基-環丙基)-氨基甲酸叔丁基酯
向300mg(1.32mmol)(1R，2S)-1-叔丁氧基羰基氨基-2-乙烯基-環丙烷甲酸在3mL THF中的溶液加入338mg(1.98mmol)CDI，將混合物在70℃攪拌2小時。使混合物冷卻至室溫，加入449mg(1.58mmol)3-辛-7-烯基氧基-苯磺酰胺和0.30mL(1.98mmol)DBU。將反應物在室溫攪拌12小時。加入10mL EtOAc，將混合物用5mL 1N HCl洗滌。有機層經MgSO4干燥，在真空中濃縮。殘余物經制備型反相HPLC純化(方法E)，得到((1R，2S)-1-(3-辛-7-烯基氧基-苯磺酰基氨基羰基)-2-乙烯基-環丙基)-氨基甲酸叔丁基酯，為米色固體。HPLC(方法C)Rt＝4.42min；LC-MS(方法A)M-H＝491.5。
步驟3 ((E)-(5R，7S)-2，2，4-三氧代-16-氧雜-2λ6-硫雜-3-氮雜-三環[15.3.1.05，7]二十一-1(20)，8，17(21)，18-四烯-5-基)-氨基甲酸叔丁基酯
將290mg(0.59mmol)((1R，2S)-1-(3-辛-7-烯基氧基-苯磺酰基氨基羰基)-2-乙烯基-環丙基)-氨基甲酸叔丁基酯和74mg(20mol-％)Grubbs II催化劑在160mL CH2Cl2中的溶液回流12小時。將反應物在真空中濃縮，殘余物經制備型反相HPLC純化(方法E)，得到((E)-(5R，7S)-2，2，4-三氧代-16-氧雜-2λ6-硫雜-3-氮雜-三環[15.3.1.05，7]二十一-1(20)，8，17(21)，18-四烯-5-基)-氨基甲酸叔丁基酯，為米色固體。LC-MS(方法A)Rt＝3.83min；M-H＝463.1。
步驟4 (E)-(5R，7S)-5-氨基-2，2-二氧代-16-氧雜-2λ6-硫雜-3-氮雜-三環[15.3.1.05，7]二十一-1(20)，8，17(21)，18-四烯-4-酮鹽酸鹽
向200mg(0.43mmol)((E)-(5R，7S)-2，2，4-三氧代-16-氧雜-2λ6-硫雜-3-氮雜-三環[15.3.1.05，7]二十一-1(20)，8，17(21)，18-四烯-5-基)-氨基甲酸叔丁基酯在2mL二噁烷中的溶液加入1.6mL HCl的二噁烷溶液(4M)，將混合物在室溫攪拌2小時。將反應物在真空中濃縮，得到(E)-(5R，7S)-5-氨基-2，2-二氧代-16-氧雜-2λ6-硫雜-3-氮雜-三環[15.3.1.05，7]二十一-1(20)，8，17(21)，18-四烯-4-酮鹽酸鹽。LC-MS(方法A)Rt＝2.77min；M+H＝365.0，M-H＝363.0。
按照與上述相同的工藝制備以下兩種化合物。
(2S，4R)-1-乙酰基-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2-甲酸((Z)-(5R，7S)-2，2，4-三氧代-15-氧雜-2λ6-硫雜-3-氮雜-三環[14.3.1.05，7]二十-1(20)，8，16，18-四烯-5-基)-酰胺
HPLC(方法C)Rt＝3.29min；LC-MS(方法A)M-H＝738.0。
(2S，4R)-1-乙酰基-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2-甲酸((E)-(5R，7S)-2，2，4-三氧代-15-氧雜-2λ6-硫雜-3-氮雜-三環[14.3.1.05，7]二十-1(20)，8，16，18-四烯-5-基)-酰胺
HPLC(方法C)Rt＝3.31min；LC-MS(方法A)M-H＝738.0。
實施例16 按照與實施例3所述的相同工藝，從(2S，4R)-1-乙酰基-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2-甲酸((E)-(5R，7S)-2，2，4-三氧代-16-氧雜-2λ6-硫雜-3-氮雜-三環[15.3.1.05，7]二十一-1(20)，8，17(21)，18-四烯-5-基)-酰胺開始，制備以下化合物。
2S，4R)-1-乙酰基-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2-甲酸((5R，7R)-2，2，4-三氧代-16-氧雜-2λ6-硫雜-3-氮雜-三環[15.3.1.05.7]二十一-1(20)，17(21)，18-三烯-5-基)-酰胺
HPLC(方法C)Rt＝3.46min；LC-MS(方法A)M-H＝753.8。
實施例17 (2S，4R)-1-乙酰基-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2-甲酸((Z)-(5R，7S)-2，2，4-三氧代-15-氧雜-2λ6-硫雜-3-氮雜-三環[14.4.0.05.7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基)-酰胺
在0℃向86mmg(0.22mmol)(Z)-(5R，7S)-5-氨基-2，2-二氧代-15-氧雜-2λ6-硫雜-3-氮雜-三環[14.4.0.05.7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-4-酮鹽酸鹽、90mg(0.22mmol)(2S，4R)-1-乙酰基-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2-甲酸和0.1mL(0.66mmol)DIPEA在6mL DMF中的溶液加入101mg(0.27mmol)HBTU。使反應混合物溫至室溫，攪拌48小時，在真空中濃縮。將殘余物置于1N HCl中，用EtOAc萃取兩次。合并的有機層用飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗滌，經Na2SO4干燥，在真空中濃縮。殘余物經制備型反相HPLC純化(方法E)，得到(2S，4R)-1-乙酰基-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2-甲酸((Z)-(5R，7S)-2，2，4-三氧代-15-氧雜-2λ6-硫雜-3-氮雜-三環[14.4.0.05.7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基)-酰胺，為米色固體。HPLC(方法C)Rt＝3.07min；LC-MS(方法A)M+H＝739.5。
(Z)-(5R，7S)-5-氨基-2，2-二氧代-15-氧雜-2λ6-硫雜-3-氮雜-三環[14.4.0.05.7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-4-酮鹽酸鹽的制備 步驟1 [(1R，2S)-1-(2-庚-6-烯基氧基-苯磺酰基氨基羰基)-2-乙烯基-環丙基]-氨基甲酸叔丁基酯
向1.1g(4.8mmol)(1R，2S)-1-叔丁氧基羰基氨基-2-乙烯基-環丙烷甲酸在10mL THF中的溶液加入1.24g(7.3mmol)CDI，將混合物在65℃攪拌1小時。使混合物冷卻至室溫，加入1.43g(5.3mmol)2-庚-6-烯基氧基-苯磺酰胺(按照實施例15步驟1相同的工藝制備)和1.1mL(7.3mmol)DBU。將反應物在室溫攪拌5天。加入1N HCl，將混合物用EtOAc萃取兩次。有機層用水洗滌，經Na2SO4干燥，在真空中濃縮。殘余物經制備型反相HPLC純化(方法E)，得到[(1R，2S)-1-(2-庚-6-烯基氧基-苯磺酰基氨基羰基)-2-乙烯基-環丙基]-氨基甲酸叔丁基酯，為橙色油。HPLC(方法C)Rt＝4.21min；LC-MS(方法A)M-H＝477.0。
步驟2 ((Z)-(5R，7S)-2，2，4-三氧代-15-氧雜-2λ6-硫雜-3-氮雜-三環[14.4.0.05.7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基)-氨基甲酸叔丁基酯
將1.46g(3.05mmol)[(1R，2S)-1-(2-庚-6-烯基氧基-苯磺酰基-氨基羰基)-2-乙烯基-環丙基]-氨基甲酸叔丁基酯和382mg(20mol-％)Grubbs II催化劑在800mL CH2Cl2中的溶液回流12小時。將反應物在真空中濃縮，殘余物經制備型反相HPLC純化(方法E)，得到((Z)-(5R，7S)-2，2，4-三氧代-15-氧雜-2λ6-硫雜-3-氮雜-三環[14.4.0.05.7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基)-氨基甲酸叔丁基酯和((E)-(5R，7S)-2，2，4-三氧代-15-氧雜-2λ6-硫雜-3-氮雜-三環[14.4.0.05.7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基)-氨基甲酸叔丁基酯。(Z)異構體LC-MS(方法A)Rt＝3.59min；M-H＝448.9；(E)異構體LC-MS(方法A)Rt＝3.73min；M-H＝448.9。
步驟3 (Z)-(5R，7S)-5-氨基-2，2-二氧代-15-氧雜-2λ6-硫雜-3-氮雜-三環[14.4.0.05，7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-4-酮鹽酸鹽
在40℃向100mg(0.22mmol)((Z)-(5R，7S)-2，2，4-三氧代-15-氧雜-2λ6-硫雜-3-氮雜-三環[14.4.0.05，7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基)-氨基甲酸叔丁基酯在1.7mL二噁烷中的溶液加入0.8mL HCl的二噁烷溶液(4M)，將混合物在該溫度攪拌過夜。將反應物在真空中濃縮，得到(Z)-(5R，7S)-5-氨基-2，2-二氧代-15-氧雜-2λ6-硫雜-3-氮雜-三環[14.4.0.05，7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-4-酮鹽酸鹽.LC-MS(方法A)Rt＝3.94min；M+H＝350.9。
實施例18 按照與實施例17所述的相同工藝，從((E)-(5R，7S)-2，2，4-三氧代-15-氧雜-2λ6-硫雜-3-氮雜-三環[14.4.0.05.7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基)-氨基甲酸叔丁基酯開始，制備以下化合物。
(2S，4R)-1-乙酰基-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2-甲酸((E)-(5R，7S)-2，2，4-三氧代-15-氧雜-2λ6-硫雜-3-氮雜-三環[14.4.0.05.7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基)-酰胺
HPLC(方法C)Rt＝3.09min；LC-MS(方法A)M-H＝738.0，M+H＝740.0。
實施例19 按照與實施例1所述的相同工藝，制備以下化合物。
(2S，4R)-1-乙酰基-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2-甲酸((Z)-(5R，7S)-2，2，4，16-四氧代-2λ6-硫雜-3，15-二氮雜-三環[15.3.1.05，7]二十一-1(20)，8，17(21)，18-四烯-5-基)-酰胺
HPLC(方法C)Rt＝2.97min；LC-MS(方法A)M-H＝763.9，M+H＝766.0。(Z)-(5R，7S)-5-氨基-2，2-二氧代-2λ6-硫雜-3，15-二氮雜-三環[15.3.1.05，7]二十一-1(20)，8，17(21)，18-四烯-4，16-二酮鹽酸鹽的制備 步驟1 N-庚-6-烯基-3-氨磺酰基-苯甲酰胺
在0℃向0.40g(1.99mmol)3-羧基苯磺酰胺、0.50g 1-氨基-6-庚烷三氟乙酸鹽(Hu等人，J.Med.Chem.2003，47，4941)和1.42mL(8.2mmol)DIPEA在10mL DMF中的溶液加入0.98g(2.6mmol)HBTU。使反應混合物溫至室溫，攪拌12小時。然后將其在真空中濃縮，置于10mL EtOAc和10mL 1N HCl中。分離各相，水相用10mL EtOAc萃取。合并的有機相用5％NaHCO3水溶液和鹽水洗滌，經Na2SO4干燥，在真空中濃縮。殘余物經制備型反相HPLC純化(方法E)，得到N-庚-6-烯基-3-氨磺酰基-苯甲酰胺，為白色固體。LC-MS(方法A)Rt＝3.41min；M+H＝311.0，M-H＝309.0。
步驟2 ((1R，2S)-1-(3-庚-6-烯基氨基甲酰基-苯磺酰基氨基羰基)-2-乙烯基-環丙基)-氨基甲酸叔丁基酯
向240mg(1.06mmol)(1R，2S)-1-叔丁氧基羰基氨基-2-乙烯基-環丙烷甲酸在3mL THF中的溶液加入270mg(1.58mmol)CDI，將混合物在70℃攪拌2小時。使混合物冷卻至室溫，加入313mg(1.06mmol)N-庚-6-烯基-3-氨磺酰基-苯甲酰胺和0.24mL(1.58mmol)DBU。將反應物在室溫攪拌12小時。加入10mL EtOAc，將混合物用5mL 1N HCl洗滌。有機層經MgSO4干燥，在真空中濃縮。殘余物經制備型反相HPLC純化(方法E)，得到((1R，2S)-1-(3-庚-6-烯基氨基甲酰基-苯磺酰基氨基羰基)-2-乙烯基-環丙基)-氨基甲酸叔丁基酯，為米色固體。HPLC(方法C)Rt＝3.73min；LC-MS(方法A)M-H＝504.0。
步驟3 ((Z)-(5R，7S)-2，2，4，16-四氧代-2λ6-硫雜-3，15-二氮雜-三環[15.3.1.05，7]二十一-1(20)，8，17(21)，18-四烯-5-基)-氨基甲酸叔丁基酯/((E)-(5R，7S)-2，2，4，16-四氧代-2λ6-硫雜-3，15-二氮雜-三環[15.3.1.05，7]二十一-1(20)，8，17(21)，18-四烯-5-基)-氨基甲酸叔丁基酯
將260mg(0.51mmol)((1R，2S)-1-(3-庚-6-烯基氨基甲酰基-苯磺酰基氨基羰基)-2-乙烯基-環丙基)-氨基甲酸叔丁基酯和64mg(20mol-％)GrubbsII催化劑在140mL CH2Cl2中的溶液回流12小時。將反應物在真空中濃縮，殘余物經制備型反相HPLC純化(方法E)，得到((Z)-(5R，7S)-2，2，4，16-四氧代-2λ6-硫雜-3，15-二氮雜-三環[15.3.1.05，7]二十一-1(20)，8，17(21)，18-四烯-5-基)-氨基甲酸叔丁基酯和((E)-(5R，7S)-2，2，4，16-四氧代-2λ6-硫雜-3，15-二氮雜-三環[15.3.1.05，7]二十一-1(20)，8，17(21)，18-四烯-5-基)-氨基甲酸叔丁基酯，均為米色固體。(Z)異構體LC-MS(方法A)Rt＝3.31min；M-H＝475.9；(E)異構體LC-MS(方法A)Rt＝3.16min；M-H＝475.9。
步驟4 (Z)-(5R，7S)-5-氨基-2，2-二氧代-2λ6-硫雜-3，15-二氮雜-三環[15.3.1.05，7]二十一-1(20)，8，17(21)，18-四烯-4，16-二酮鹽酸鹽
在40℃向31mg(0.07mmol)((Z)-(5R，7S)-2，2，4，16-四氧代-2λ6-硫雜-3，15-二氮雜-三環[15.3.1.05，7]二十一-1(20)，8，17(21)，18-四烯-5-基)-氨基甲酸叔丁基酯在0.5mL二噁烷中的溶液加入0.2mL HCl的二噁烷溶液(4M)，將混合物在該溫度攪拌1小時。將反應物在真空中濃縮，得到(Z)-(5R，7S)-5-氨基-2，2-二氧代-2λ6-硫雜-3，15-二氮雜-三環[15.3.1.05，7]二十一-1(20)，8，17(21)，18-四烯-4，16-二酮鹽酸鹽。LC-MS(方法A)Rt＝3.66min；M-H＝376.0。
實施例20 按照與實施例19所述的相同工藝，制備以下化合物。
(2S，4R)-1-乙酰基-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2-甲酸((E)-(5R，7S)-2，2，4，16-四氧代-2λ6-硫雜-3，15-二氮雜-三環[15.3.1.05，7]二十一-1(20)，8，17(21)，18-四烯-5-基)-酰胺
HPLC(方法C)Rt＝2.89min；LC-MS(方法A)M+H＝766.0。
實施例21 (2S，4R)-1-(N′-乙酰基-N-異丙基-肼基羰基-)-4-[2-(2-異丙基氨基-噻唑-4-基)-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-吡咯烷-2-甲酸((Z)-(5R，7S)-2，2，4-三氧代-2Λ6-硫雜-3，15-二氮雜-三環[14.4.0.05，7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基)-酰胺
在0℃向40mg(0.050mmol)(2S，4R)-4-[2-(2-異丙基氨基-噻唑-4-基)-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-吡咯烷-2-甲酸((Z)-(5R，7S)-2，2，4-三氧代-2λ6-硫雜-3，15-二氮雜-三環[14.4.0.05，7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基)-酰胺鹽酸鹽和14.1μL(0.1mmol)三乙胺在0.3mL二氯甲烷中的溶液加入10.8mg(0.0603mmol)乙酸N′-異丙基-N’-氯羰基酰肼。使反應混合物溫至室溫，攪拌12小時。然后將其在真空中濃縮，置于乙酸乙酯和1N HCl中。干燥有機相，在真空中濃縮。殘余物經制備型反相HPLC純化(方法E)，得到(2S，4R)-1-(N′-乙酰基-N-異丙基-肼基羰基)-4-[2-(2-異丙基氨基-噻唑-4-基)-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-吡咯烷-2-甲酸((Z)-(5R，7S)-2，2，4-三氧代-2λ6-硫雜-3，15-二氮雜-三環[14.4.0.05，7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基)-酰胺，為黃色固體。HPLC(方法C)Rt＝3.66min；LC-MS(方法A)M+H＝902.3。
(2S，4R)-4-[2-(2-異丙基氨基-噻唑-4-基)-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-吡咯烷-2-甲酸((Z)-(5R，7S)-2，2，4-三氧代-2λ6-硫雜-3，15-二氮雜-三環[14.4.0.05，7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基)-酰胺鹽酸鹽的制備
向460mg(0.535mmol)(2S，4R)-4-[2-(2-異丙基氨基-噻唑-4-基)-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-2-((Z)-(5R，7S)-2，2，4-三氧代-2λ6-硫雜-3，15-二氮雜-三環[14.4.0.05，7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯在1.5mL二噁烷中的溶液加入1.3mL HCl的二噁烷溶液(4N)，將混合物在室溫攪拌3小時。將反應物在真空中濃縮，得到(2S，4R)-4-[2-(2-異丙基氨基-噻唑-4-基)-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-吡咯烷-2-甲酸((Z)-(5R，7S)-2，2，4-三氧代-2λ6-硫雜-3，15-二氮雜-三環[14.4.0.05，7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基)-酰胺鹽酸鹽，為黃色固體。LC-MS(方法A)Rt2.620min；M+H＝760.2。
乙酸N′-異丙基-N’-氯羰基酰肼的制備 步驟1 乙酸N′-異丙基-酰肼
向1.5g(13.1mmol)乙酸亞異丙基-酰肼在50mL乙醇中的溶液加入0.5g披鈀碳，將混合物在50℃、H2-氣氛中攪拌56小時。將反應混合物經硅藻土過濾，在真空中濃縮。殘余物經硅膠快速色譜純化(二氯甲烷/甲醇100/0至9/1)，得到乙酸N′-異丙基-酰肼，為白色固體。M+H＝117.1。
步驟2 乙酸N′-異丙基-N’-氯羰基酰肼
在0℃向640μL(1.29mmol)光氣在甲苯中的溶液(20-wt-％)加入50mg(0.43mmol)乙酸N′-異丙基-酰肼在0.3mL甲苯中的溶液。使反應混合物溫至室溫，攪拌12小時，然后講其在真空中濃縮，得到乙酸N′-異丙基-N’-氯代羰基酰肼，為白色固體。
實施例22 (2S，4R)-4-[2-(2-異丙基氨基-噻唑-4-基)-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-1-((S)-3-甲基-2-甲基氨基甲酰基甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-甲酸((Z)-(5R，7S)-2，2，4-三氧代-2λ6-硫雜-3，15-二氮雜-三環[14.4.0.05，7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基)-酰胺
在0℃向40mg(0.0273mmol，純度54％)(2S，4R)-4-[2-(2-異丙基氨基-噻唑-4-基)-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-吡咯烷-2-甲酸((Z)-(5R，7S)-2，2，4-三氧代-2λ6-硫雜-3，15-二氮雜-三環[14.4.0.05，7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基)-酰胺鹽酸鹽、7.16mg(0.0409mmol)(S)-3-甲基-2-甲基氨基甲酰基甲基-丁酸和19.1μL(0.109mmol)DIPEA在0.5mL DMF中的溶液加入15.8mg(0.0409mmol)HBTU。使反應混合物溫至室溫，攪拌12小時。然后將其用乙酸乙酯和1N HCl稀釋。有機相經干燥，在真空中濃縮。殘余物經制備型反相HPLC純化(方法E)，得到(2S，4R)-4-[2-(2-異丙基氨基-噻唑-4-基)-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-1-((S)-3-甲基-2-甲基氨基甲酰基甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-甲酸((Z)-(5R，7S)-2，2，4-三氧代-2λ6-硫雜-3，15-二氮雜-三環[14.4.0.05，7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基)-酰胺，為黃色固體。HPLC(方法C)Rt3.51min；LC-MS(方法A)M+H＝915.3。
(S)-3-甲基-2-甲基氨基甲酰基甲基-丁酸的制備 步驟1 (S)-3-甲基-2-甲基氨基甲酰基甲基-丁酸甲酯
在0℃向100mg(0.574mmol)(S)-2-異丙基琥珀酸-1-甲基酯、46.5mg(0.689mmol)甲基胺鹽酸鹽和401μL(2.3mmol)DIPEA在2mL DMF中的溶液加入333mg(0.0.861mmol)HBTU。使反應混合物溫至室溫，攪拌12小時。然后將其用乙酸乙酯和1N HCl稀釋。有機相經干燥，在真空中濃縮。殘余物經快速硅膠色譜純化(二氯甲烷/甲醇100/0至9/1)，得到(S)-3-甲基-2-甲基氨基甲酰基甲基-丁酸甲酯，為黃色油。LC-MS(方法A’(5％))Rt2.912min；M+H＝188.1。
步驟2 (S)-3-甲基-2-甲基氨基甲酰基甲基-丁酸
向198mg(0.574mmol)(S)-3-甲基-2-甲基氨基甲酰基甲基-丁酸甲酯在2mL THF、1mL MeOH和1mL水中的溶液加入73mg氫氧化鋰水合物(1.72mmol)。將反應混合物在室溫攪拌12小時。然后將其在真空中濃縮，置于乙酸乙酯和1N HCl中。干燥有機相，在真空中濃縮，得到(S)-3-甲基-2-甲基氨基甲酰基甲基-丁酸，為黃色固體。LC-MS(方法A’(5％))Rt1.783min；M+H＝174.1。
實施例23 按照與實施例22所述的相同工藝，制備以下化合物，其中使用L-α-羥基異戊酸代替(S)-3-甲基-2-甲基氨基甲酰基甲基-丁酸。
(2S，4R)-1-(2-羥基-3-甲基-丁酰基)-4-[2-(2-異丙基氨基-噻唑-4-基)-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-吡咯烷-2-甲酸((Z)-(5R，7S)-2，2，4-三氧代-2λ6-硫雜-3，15-二氮雜-三環[14.4.0.05，7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基)-酰胺
HPLC(方法C)Rt 3.53min；LC-MS(方法A)M+H＝861，M-1＝859.3。
實施例24 按照與實施例22所述的相同工藝，制備以下化合物，其中使用3-乙酰基氨基-苯甲酸代替(S)-3-甲基-2-甲基氨基甲酰基甲基-丁酸。
(2S，4R)-1-(3-乙酰基氨基-苯甲酰基)-4-[2-(2-異丙基氨基-噻唑-4-基)-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-吡咯烷-2-甲酸((Z)-(5R，7S)-2，2，4-三氧代-2λ6-硫雜-3，15-二氮雜-三環[14.4.0.05，7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基)-酰胺
HPLC(方法C)Rt 3.44min；LC-MS(方法A)M+H＝922.3。
實施例25 按照與實施例22所述的相同工藝，制備以下化合物，其中使用苯甲酸代替(S)-3-甲基-2-甲基氨基甲酰基甲基-丁酸。
(2S，4R)-1-苯甲酰基-4-[2-(2-異丙基氨基-噻唑-4-基)-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-吡咯烷-2-甲酸((Z)-(5R，7S)-2，2，4-三氧代-2λ6-硫雜-3，15-二氮雜-三環[14.4.0.05，7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基)-酰胺
HPLC(方法C)Rt 3.64min；LC-MS(方法A)M-H＝863.2。
實施例26 按照與實施例22所述的相同工藝，制備以下化合物，其中使用2-乙酰基氨基-苯甲酸代替(S)-3-甲基-2-甲基氨基甲酰基甲基-丁酸。
(2S，4R)-1-(2-乙酰基氨基-苯甲酰基)-4-[2-(2-異丙基氨基-噻唑-4-基)-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-吡咯烷-2-甲酸((Z)-(5R，7S)-2，2，4-三氧代-2λ6-硫雜-3，15-二氮雜-三環[14.4.0.05，7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基)-酰胺
HPLC(方法C)Rt 3.57min；LC-MS(方法A)M+H＝921.3。
實施例27 按照與實施例22所述的相同工藝，制備以下化合物，其中使用2-吡啶甲酸代替(S)-3-甲基-2-甲基氨基甲酰基甲基-丁酸。
(2S，4R)-4-[2-(2-異丙基氨基-噻唑-4-基)-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-1-(吡啶-2-羰基)-吡咯烷-2-甲酸((Z)-(5R，7S)-2，2，4-三氧代-2λ6-硫雜-3，15-二氮雜-三環[14.4.0.05，7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基)-酰胺
HPLC(方法C)Rt 3.52min；LC-MS(方法A)M-H＝864.3。
實施例28 按照與實施例22所述的相同工藝，制備以下化合物，其中使用2H-吡唑-3-甲酸代替(S)-3-甲基-2-甲基氨基甲酰基甲基-丁酸。
(2S，4R)-4-[2-(2-異丙基氨基-噻唑-4-基)-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-1-(2H-吡唑-3-羰基)-吡咯烷-2-甲酸((Z)-(5R，7S)-2，2，4-三氧代-2λ6-硫雜-3，15-二氮雜-三環[14.4.0.05，7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基)-酰胺
HPLC(方法C)Rt 3.45min；LC-MS(方法A)M+H＝855.3。
實施例29 按照與實施例22所述的相同工藝，制備以下化合物，其中使用叔丁基乙酸代替(S)-3-甲基-2-甲基氨基甲酰基甲基-丁酸。
(2S，4R)-1-(3，3-二甲基-丁酰基)-4-[2-(2-異丙基氨基-噻唑-4-基)-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-吡咯烷-2-甲酸((Z)-(5R，7S)-2，2，4-三氧代-2λ6-硫雜-3，15-二氮雜-三環[14.4.0.05，7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基)-酰胺
HPLC(方法C)Rt 3.82min；LC-MS(方法A)M+H＝859.3。
實施例30 按照與實施例22所述的相同工藝，制備以下化合物，其中使用L-焦谷氨酸代替(S)-3-甲基-2-甲基氨基甲酰基甲基-丁酸。
(2S，4R)-4-[2-(2-異丙基氨基-噻唑-4-基)-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-1-((S)-5-氧代-吡咯烷-2-羰基)-吡咯烷-2-甲酸((Z)-(5R，7S)-2，2，4-三氧代-2λ6-硫雜-3，15-二氮雜-三環[14.4.0.05，7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基)-酰胺
HPLC(方法C)Rt 3.27min；LC-MS(方法A)M+H＝872.3。
實施例31 (2S，4R)-4-[2-(2-異丙基氨基-噻唑-4-基)-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-吡咯烷-1，2-甲酸1-酰胺2-[((Z)-(5R，7S)-2，2，4-三氧代-2λ6-硫雜-3，15-二氮雜-三環[14.4.0.05，7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基)-酰胺]
向50mg(0.063mmol)(2S，4R)-4-[2-(2-異丙基氨基-噻唑-4-基)-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-吡咯烷-2-甲酸((Z)-(5R，7S)-2，2，4-三氧代-2λ6-硫雜-3，15-二氮雜-三環[14.4.0.05，7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基)-酰胺鹽酸鹽在0.130mL乙酸中的溶液加入4.08mg(0.063mmol)氰酸鈉。將反應混合物在室溫攪拌3小時。然后將其用乙酸乙酯和1N NaOH稀釋。干燥有機相，在真空中濃縮。殘余物經制備型反相HPLC純化(方法E)，得到(2S，4R)-4-[2-(2-異丙基氨基-噻唑-4-基)-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-吡咯烷-1，2-二甲酸1-酰胺2-[((Z)-(5R，7S)-2，2，4-三氧代-2λ6-硫雜-3，15-二氮雜-三環[14.4.0.05，7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基)-酰胺]，為黃色固體。HPLC(方法C)Rt 3.37min；LC-MS(方法A)M+H＝803.2。
實施例32 按照與實施例22所述的相同工藝，制備以下化合物，其中使用新戊酸代替(S)-3-甲基-2-甲基氨基甲酰基甲基-丁酸。
(2S，4R)-1-(2，2-二甲基-丙酰基)-4-[2-(2-異丙基氨基-噻唑-4-基)-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-吡咯烷-2-甲酸((Z)-(5R，7S)-2，2，4-三氧代-2λ6-硫雜-3，15-二氮雜-三環[14.4.0.05，7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基)-酰胺
HPLC(方法C)Rt 3.74min；LC-MS(方法A)M+H＝845.3。
實施例33 按照與實施例22所述的相同工藝，制備以下化合物，其中使用α-羥基異丁酸代替(S)-3-甲基-2-甲基氨基甲酰基甲基-丁酸。
(2S，4R)-1-(2-羥基-2-甲基-丙酰基)-4-[2-(2-異丙基氨基-噻唑-4-基)-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-吡咯烷-2-甲酸((Z)-(5R，7S)-2，2，4-三氧代-2λ6-硫雜-3，15-二氮雜-三環[14.4.0.05，7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基)-酰胺
HPLC(方法C)Rt 3.52min；LC-MS(方法A)M+H＝847.3。
實施例34 (2S，4R)-4-[2-(2-異丙基氨基-噻唑-4-基)-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁基酰胺2-[((Z)-(5R，7S)-2，2，4-三氧代-2λ6-硫雜-3，15-二氮雜-三環[14.4.0.05，7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基)-酰胺]
在0℃向50mg(0.063mmol)(2S，4R)-4-[2-(2-異丙基氨基-噻唑-4-基)-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-吡咯烷-2-甲酸((Z)-(5R，7S)-2，2，4-三氧代-2λ6-硫雜-3，15-二氮雜-三環[14.4.0.05，7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基)-酰胺鹽酸鹽和26.3μL(0.188mmol)三乙胺在0.3mL二氯甲烷中的溶液加入7.79μL(0.069mmol)異氰酸叔丁酯。將反應混合物溫至室溫，攪拌2小時。然后將其在真空中濃縮。殘余物經制備型反相HPLC純化(方法E)，得到(2S，4R)-4-[2-(2-異丙基氨基-噻唑-4-基)-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁基酰胺2-[((Z)-(5R，7S)-2，2，4-三氧代-2λ6-硫雜-3，15-二氮雜-三環[14.4.0.05，7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基)-酰胺]，為黃色固體。HPLC(方法C)Rt 3.77min；LC-MS(方法A)M+H＝860.3。
實施例35 按照與實施例34所述的相同工藝，制備以下化合物，其中使用異氰酸苯基酯代替異氰酸叔丁基酯。
(2S，4R)-4-[2-(2-異丙基氨基-噻唑-4-基)-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-吡咯烷-1，2-二甲酸1-苯基酰胺2-[((Z)-(5R，7S)-2，2，4-三氧代-2λ6-硫雜-3，15-二氮雜-三環[14.4.0.05，7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基)-酰胺]
HPLC(方法C)Rt 3.73min；LC-MS(方法A)M+H＝879.3。
實施例36 按照與實施例34所述的相同工藝，制備以下化合物，其中使用異氰酸芐基酯代替異氰酸叔丁基酯。
(2S，4R)-4-[2-(2-異丙基氨基-噻唑-4-基)-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-吡咯烷-1，2-二甲酸1-芐基酰胺2-[((Z)-(5R，7S)-2，2，4-三氧代-2λ6-硫雜-3，15-二氮雜-三環[14.4.0.05，7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基)-酰胺]
HPLC(方法C)Rt 3.73min；LC-MS(方法A)M+H＝894.3。
實施例37 按照與實施例22所述的相同工藝，制備以下化合物，其中使用乙酸代替(S)-3-甲基-2-甲基氨基甲酰基甲基-丁酸。
(2S，4R)-1-乙酰基-4-[2-(2-異丙基氨基-噻唑-4-基)-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-吡咯烷-2-甲酸((Z)-(5R，7S)-2，2，4-三氧代-2λ6-硫雜-3，15-二氮雜-三環[14.4.0.05，7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基)-酰胺
HPLC(方法C)Rt 3.47min；LC-MS(方法A)M+H＝802.3。
實施例38 按照與實施例36所述的相同工藝，制備以下化合物，其中使用(2S，4R)-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2-甲酸((Z)-(5R，7S)-2，2，4-三氧代-2λ6-硫雜-3，15-二氮雜-三環[14.4.0.05，7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基)-酰胺鹽酸鹽代替(2S，4R)-4-[2-(2-異丙基氨基-噻唑-4-基)-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-吡咯烷-2-甲酸((Z)-(5R，7S)-2，2，4-三氧代-2λ6-硫雜-3，15-二氮雜-三環[14.4.0.05，7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基)-酰胺鹽酸鹽。
(2S，4R)-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-1，2-二甲酸1-芐基酰胺2-[((Z)-(5R，7S)-2，2，4-三氧代-2λ6-硫雜-3，15-二氮雜-三環[14.4.0.05，7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基)-酰胺]
HPLC(方法C)Rt 3.62min；LC-MS(方法A)M-H＝828.0。
實施例39 按照與實施例22所述的相同工藝，制備以下化合物，其中使用Boc-L-高亮氨酸代替(S)-3-甲基-2-甲基氨基甲酰基甲基-丁酸。
((S)-1-{2-[(2S，4R)-4-[2-(2-異丙基氨基-噻唑-4-基)-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-2-((Z)-(5R，7S)-2，2，4-三氧代-2λ6-硫雜-3，15-二氮雜-三環[14.4.0.05，7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}-3-甲基-丁基)-氨基甲酸叔丁基酯
HPLC(方法C)Rt 3.950min；LC-MS(方法A)M+H＝987.3。
實施例40 (2S，4R)-1-((S)-3-乙酰基氨基-5-甲基-己酰基)-4-[2-(2-異丙基氨基-噻唑-4-基)-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-吡咯烷-2-甲酸((Z)-(5R，7S)-2，2，4-三氧代-2λ6-硫雜-3，15-二氮雜-三環[14.4.0.05，7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基)-酰胺
在0℃向17mg(0.015mmol)(2S，4R)-1-((S)-3-氨基-5-甲基-己酰基)-4-[2-(2-異丙基氨基-噻唑-4-基)-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-吡咯烷-2-甲酸((Z)-(5R，7S)-2，2，4-三氧代-2λ6-硫雜-3，15-二氮雜-三環[14.4.0.05，7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基)-酰胺鹽酸鹽、1.28μL(0.022mmol)乙酸和10.4μL(0.059mmol)DIPEA在0.5mL DMF中的溶液加入8.65mg(0.022mmol)HBTU。使反應混合物溫至室溫，攪拌12小時。然后將其用乙酸乙酯和1NHCl稀釋。有機相經干燥，在真空中濃縮。殘余物經制備型反相HPLC純化(方法E)，得到(2S，4R)-1-((S)-3-乙酰基氨基-5-甲基-己酰基)-4-[2-(2-異丙基氨基-噻唑-4-基)-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-吡咯烷-2-甲酸((Z)-(5R，7S)-2，2，4-三氧代-2λ6-硫雜-3，15-二氮雜-三環[14.4.0.05，7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基)-酰胺，為黃色固體。HPLC(方法C)Rt 3.58min；LC-MS(方法A)M+H＝930.3。
(2S，4R)-1-((S)-3-氨基-5-甲基-己酰基)-4-[2-(2-異丙基氨基-噻唑-4-基)-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-吡咯烷-2-甲酸((Z)-(5R，7S)-2，2，4-三氧代-2λ6-硫雜-3，15-二氮雜-三環[14.4.0.05，7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基)-酰胺鹽酸鹽的制備
向15mg(0.015mmol)((S)-1-{2-[(2S，4R)-4-[2-(2-異丙基氨基-噻唑-4-基)-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-2-((Z)-(5R，7S)-2，2，4-三氧代-2λ6-硫雜-3，15-二氮雜-三環[14.4.0.05，7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}-3-甲基-丁基)-氨基甲酸叔丁基酯在0.5mL二噁烷中的溶液加入0.5mL HCl的二噁烷溶液(4N)，將混合物在室溫攪拌1小時。將反應物在真空中濃縮，得到(2S，4R)-1-((S)-3-氨基-5-甲基-己酰基)-4-[2-(2-異丙基氨基-噻唑-4-基)-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-吡咯烷-2-甲酸((Z)-(5R，7S)-2，2，4-三氧代-2λ6-硫雜-3，15-二氮雜-三環[14.4.0.05，7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基)-酰胺鹽酸鹽，為黃色固體。LC-MS(方法A)Rt2.710min；M+H＝887.3。
實施例41 按照與實施例22所述的相同工藝，制備以下化合物，其中使用Boc-L-β-亮氨酸代替(S)-3-甲基-2-甲基氨基甲酰基甲基-丁酸。
((R)-1-{2-[(2S，4R)-4-[2-(2-異丙基氨基-噻唑-4-基)-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-2-((Z)-(5R，7S)-2，2，4-三氧代-2λ6-硫雜-3，15-二氮雜-三環[14.4.0.05，7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸叔丁基酯
HPLC(方法C)Rt 3.91min；LC-MS(方法A)M-H＝972.4。
實施例42 按照實施例40所述相同的工藝，制備以下化合物，其中使用((R)-1-{2-[(2S，4R)-4-[2-(2-異丙基氨基-噻唑-4-基)-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-2-((Z)-(5R，7S)-2，2，4-三氧代-2λ6-硫雜-3，15-二氮雜-三環[14.4.0.05，7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸叔丁基酯代替((S)-1-{2-[(2S，4R)-4-[2-(2-異丙基氨基-噻唑-4-基)-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-2-((Z)-(5R，7S)-2，2，4-三氧代-2λ6-硫雜-3，15-二氮雜-三環[14.4.0.05，7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}-3-甲基-丁基)-氨基甲酸叔丁基酯。
(2S，4R)-1-((R)-3-乙酰基氨基-4-甲基-戊酰基)-4-[2-(2-異丙基氨基-噻唑-4-基)-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-吡咯烷-2-甲酸((Z)-(5R，7S)-2，2，4-三氧代-2λ6-硫雜-3，15-二氮雜-三環[14.4.0.05，7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基)-酰胺
HPLC(方法C)Rt 3.51min；LC-MS(方法A)M-H＝914.3。
實施例43 按照與實施例22所述的相同工藝，制備以下化合物，其中使用Boc-β-甘氨酸代替(S)-3-甲基-2-甲基氨基甲酰基甲基-丁酸。
{3-[(2S，4R)-4-[2-(2-異丙基氨基-噻唑-4-基)-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-2-((Z)-(5R，7S)-2，2，4-三氧代-2λ6-硫雜-3，15-二氮雜-三環[14.4.0.05，7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-基]-3-氧代-丙基}-氨基甲酸叔丁基酯
HPLC(方法C)Rt 3.60min；LC-MS(方法A)M-H＝930.3。
實施例44 按照實施例40所述相同的工藝，制備以下化合物，其中使用{3-[(2S，4R)-4-[2-(2-異丙基氨基-噻唑-4-基)-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-2-((Z)-(5R，7S)-2，2，4-三氧代-2λ6-硫雜-3，15-二氮雜-三環[14.4.0.05，7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-基]-3-氧代-丙基}-氨基甲酸叔丁基酯代替((S)-1-{2-[(2S，4R)-4-[2-(2-異丙基氨基-噻唑-4-基)-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-2-((Z)-(5R，7S)-2，2，4-三氧代-2λ6-硫雜-3，15-二氮雜-三環[14.4.0.05，7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}-3-甲基-丁基)-氨基甲酸叔丁基酯。
(2S，4R)-1-(3-乙酰基氨基-丙酰基)-4-[2-(2-異丙基氨基-噻唑-4-基)-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-吡咯烷-2-甲酸((Z)-(5R，7S)-2，2，4-三氧代-2λ6-硫雜-3，15-二氮雜-三環[14.4.0.05，7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基)-酰胺
HPLC(方法C)Rt 3.53min；LC-MS(方法A)M-H＝871.3。
實施例45 按照與實施例22所述的相同工藝，制備以下化合物，其中使用琥珀酸單甲酯代替(S)-3-甲基-2-甲基氨基甲酰基甲基-丁酸。
4-[(2S，4R)-4-[2-(2-異丙基氨基-噻唑-4-基)-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-2-((Z)-(5R，7S)-2，2，4-三氧代-2λ6-硫雜-3，15-二氮雜-三環[14.4.0.05，7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-基]-4-氧代-丁酸甲酯
HPLC(方法C)Rt 3.50min；LC-MS(方法A)M+H＝874.3。
實施例46 (2S，4R)-4-[2-(2-異丙基氨基-噻唑-4-基)-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-1-(3-甲基氨基甲酰基-丙酰基)-吡咯烷-2-甲酸((Z)-(5R，7S)-2，2，4-三氧代-2λ6-硫雜-3，15-二氮雜-三環[14.4.0.05，7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基)-酰胺
在0℃向45mg(0.034mmol)4-[(2S，4R)-4-[2-(2-異丙基氨基-噻唑-4-基)-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-2-((Z)-(5R，7S)-2，2，4-三氧代-2λ6-硫雜-3，15-二氮雜-三環[14.4.0.05，7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-基]-4-氧代-丁酸、4.6mg(0.068mmol)甲基胺鹽酸鹽和23.8μL(0.136mmol)DIPEA在0.5mL DMF中的溶液加入26.3mg(0.0682mmol)HBTU。使反應混合物溫至室溫，攪拌12小時。然后將其用乙酸乙酯和1N HCl稀釋。有機相經干燥，在真空中濃縮。殘余物經制備型反相HPLC純化(方法E)，得到(2S，4R)-4-[2-(2-異丙基氨基-噻唑-4-基)-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-1-(3-甲基氨基甲酰基-丙酰基)-吡咯烷-2-甲酸((Z)-(5R，7S)-2，2，4-三氧代-2λ6-硫雜-3，15-二氮雜-三環[14.4.0.05，7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基)-酰胺，為黃色固體。HPLC(方法C)Rt 3.34min；LC-MS(方法A)M+H＝873.3。
4-[(2S，4R)-4-[2-(2-異丙基氨基-噻唑-4-基)-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-2-((Z)-(5R，7S)-2，2，4-三氧代-2λ6-硫雜-3，15-二氮雜-三環[14.4.0.05，7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-基]-4-氧代-丁酸的制備
向30mg(0.034mmol)(4-[(2S，4R)-4-[2-(2-異丙基氨基-噻唑-4-基)-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-2-((Z)-(5R，7S)-2，2，4-三氧代-2λ6-硫雜-3，15-二氮雜-三環[14.4.0.05，7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-基]-4-氧代-丁酸甲酯在0.2mL THF、0.1mL MeOH和0.1mL水中的溶液加入5.8mg(0.137mmol)氫氧化鋰水合物。將反應混合物在室溫攪拌12小時。加入另外5.8mg(0.137mmol)氫氧化鋰水合物，將反應物再攪拌24小時。然后將其在真空中濃縮，置于乙酸乙酯和1N HCl中。有機相經干燥，在真空中濃縮，得到4-[(2S，4R)-4-[2-(2-異丙基氨基-噻唑-4-基)-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-2-((Z)-(5R，7S)-2，2，4-三氧代-2λ6-硫雜-3，15-二氮雜-三環[14.4.0.05，7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-基]-4-氧代-丁酸，為黃色固體。LC-MS(方法A)Rt 3.197min；M+H＝860.2。
實施例47 按照與實施例22所述的相同工藝，制備以下化合物，其中使用(R)-2-異丁基琥珀酸-1-甲基酯代替(S)-3-甲基-2-甲基氨基甲酰基甲基-丁酸。
(R)-2-{2-[(2S，4R)-4-[2-(2-異丙基氨基-噻唑-4-基)-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-2-((Z)-(5R，7S)-2，2，4-三氧代-2λ6-硫雜-3，15-二氮雜-三環[14.4.0.05，7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}-4-甲基-戊酸甲酯
HPLC(方法C)Rt 3.84min；LC-MS(方法A)M+H＝930.4。
實施例48 按照與實施例46所述的相同工藝，制備以下化合物，其中使用(R)-2-{2-[(2S，4R)-4-[2-(2-異丙基氨基-噻唑-4-基)-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-2-((Z)-(5R，7S)-2，2，4-三氧代-2λ6-硫雜-3，15-二氮雜-三環[14.4.0.05，7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}-4-甲基-戊酸甲酯代替4-[(2S，4R)-4-[2-(2-異丙基氨基-噻唑-4-基)-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-2-((Z)-(5R，7S)-2，2，4-三氧代-2λ6-硫雜-3，15-二氮雜-三環[14.4.0.05，7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-基]-4-氧代-丁酸甲酯。
(2S，4R)-4-[2-(2-異丙基氨基-噻唑-4-基)-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-1-((R)-5-甲基-3-甲基氨基甲酰基-己酰基)-吡咯烷-2-甲酸((Z)-(5R，7S)-2，2，4-三氧代-2λ6-硫雜-3，15-二氮雜-三環[14.4.0.05，7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基)-酰胺
HPLC(方法C)Rt 3.61min；LC-MS(方法A)M+H＝929.3。
實施例49 按照與實施例45和46所述相同的工藝，制備以下化合物，其中使用(S)-2-異丁基琥珀酸-1-甲基酯代替琥珀酸單甲酯。
(2S，4R)-4-[2-(2-異丙基氨基-噻唑-4-基)-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-1-((S)-5-甲基-3-甲基氨基甲酰基-己酰基)-吡咯烷-2-甲酸((Z)-(5R，7S)-2，2，4-三氧代-2λ6-硫雜-3，15-二氮雜-三環[14.4.0.05，7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基)-酰胺
HPLC(方法C)Rt 3.68min；LC-MS(方法A)M+H＝929.3。
實施例50 按照與實施例22所述的相同工藝，制備以下化合物，其中使用吲哚-2-甲酸代替(S)-3-甲基-2-甲基氨基甲酰基甲基-丁酸。
(2S，4R)-1-(1H-吲哚-2-羰基)-4-[2-(2-異丙基氨基-噻唑-4-基)-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-吡咯烷-2-甲酸((Z)-(5R，7S)-2，2，4-三氧代-2λ6-硫雜-3，15-二氮雜-三環[14.4.0.05，7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基)-酰胺
HPLC(方法C)Rt 3.78min；LC-MS(方法A)M-H＝902.3。
實施例51 按照與(2S，4R)-4-[2-(2-異丙基氨基-噻唑-4-基)-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-2-((E)-(5R，7S)-2，2，4，14-四氧代-2λ6-硫雜-3，15-二氮雜-三環[14.4.0.05，7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯的制備(實施例10所述)相同的工藝，制備以下化合物，其中使用實施例1所述的(Z)-(5R，7S)-5-氨基-2，2-二氧代-2λ6-硫雜-3，15-二氮雜-三環[14.4.0.05.7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-4，14-二酮鹽酸鹽代替(Z)-(5R，7S)-5-氨基-2，2-二氧代-2λ6-硫雜-3，15-二氮雜-三環[14.4.0.05.7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-4，14-二酮鹽酸鹽。
(2S，4R)-4-[2-(2-異丙基氨基-噻唑-4-基)-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-2-((Z)-(5R，7S)-2，2，4，14-四氧代-2λ6-硫雜-3，15-二氮雜-三環[14.4.0.05，7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
HPLC(方法C)Rt 3.59min；LC-MS(方法A)M+H＝874.3。
實施例52 (2S，4R)-1-乙酰基-4-[2-(2-異丙基氨基-噻唑-4-基)-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-吡咯烷-2-甲酸((Z)-(5R，7S)-2，2，4，14-四氧代-2λ6-硫雜-3，15-二氮雜-三環[14.4.0.05，7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基)-酰胺
在0℃向26mg(0.028mmol)(2S，4R)-4-[2-(2-異丙基氨基-噻唑-4-基)-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-吡咯烷-2-甲酸((Z)-(5R，7S)-2，2，4，14-四氧代-2λ6-硫雜-3，15-二氮雜-三環[14.4.0.05，7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基)-酰胺鹽酸鹽、1.92μL(0.033mmol)乙酸和14.6μL(0.083mmol)DIPEA在0.5mLDMF中的溶液加入16.2mg(0.041mmol)HBTU。使反應混合物溫至室溫，攪拌12小時。然后將其用乙酸乙酯和1N HCl稀釋。有機相經干燥，在真空中濃縮。殘余物經制備型反相HPLC純化(方法E)，得到(2S，4R)-1-乙酰基-4-[2-(2-異丙基氨基-噻唑-4-基)-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-吡咯烷-2-甲酸((Z)-(5R，7S)-2，2，4，14-四氧代-2λ6-硫雜-3，15-二氮雜-三環[14.4.0.05，7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基)-酰胺，為黃色固體。HPLC(方法C)Rt 3.24min；LC-MS(方法A)M+H＝816.3。
(2S，4R)-4-[2-(2-異丙基氨基-噻唑-4-基)-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-吡咯烷-2-甲酸((Z)-(5R，7S)-2，2，4，14-四氧代-2λ6-硫雜-3，15-二氮雜-三環[14.4.0.05，7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基)-酰胺鹽酸鹽的制備
向50mg(0.057mmol)(2S，4R)-4-[2-(2-異丙基氨基-噻唑-4-基)-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-2-((Z)-(5R，7S)-2，2，4，14-四氧代-2λ6-硫雜-3，15-二氮雜-三環[14.4.0.05，7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯在0.2mL二噁烷中的溶液加入0.140mL HCl的二噁烷溶液(4N)，將混合物在室溫攪拌1小時。將反應物在真空中濃縮，得到(2S，4R)-4-[2-(2-異丙基氨基-噻唑-4-基)-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-吡咯烷-2-甲酸((Z)-(5R，7S)-2，2，4，14-四氧代-2λ6-硫雜-3，15-二氮雜-三環[14.4.0.05，7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基)-酰胺鹽酸鹽，為黃色固體。LC-MS(方法A)Rt2.398min；M+H＝774.2。
實施例53 按照與實施例51所述的相同工藝，制備以下化合物，其中使用Boc-L-纈氨酸代替乙酸。
{(S)-1-[(2S，4R)-4-[2-(2-異丙基氨基-噻唑-4-基)-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-2-((Z)-(5R，7S)-2，2，4，14-四氧代-2λ6-硫雜-3，15-二氮雜-三環[14.4.0.05，7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基}-氨基甲酸叔丁基酯
HPLC(方法C)Rt 3.67min；LC-MS(方法A)M+H＝974.3。
實施例54 按照與實施例51所述的相同工藝，制備以下化合物，其中使用乙醇酸代替乙酸，使用(2S，4R)-4-[2-(2-異丙基氨基-噻唑-4-基)-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-2-((E)-(5R，7S)-2，2，4，14-四氧代-2λ6-硫雜-3，15-二氮雜-三環[14.4.0.05，7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(實施例10制備)代替(2S，4R)-4-[2-(2-異丙基氨基-噻唑-4-基)-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-2-((Z)-(5R，7S)-2，2，4，14-四氧代-2λ6-硫雜-3，15-二氮雜-三環[14.4.0.05，7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯 (2S，4R)-1-(2-羥基-乙酰基)-4-[2-(2-異丙基氨基-噻唑-4-基)-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-吡咯烷-2-甲酸((E)-(5R，7S)-2，2，4，14-四氧代-2λ6-硫雜-3，15-二氮雜-三環[14.4.0.05，7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基)-酰胺
HPLC(方法C)Rt 3.83min；LC-MS(方法A)M+H＝832.3。
以下化合物(實施例55-57)按照實施例1和3中所述相同的工藝制備。
實施例55 (2S，4R)-1-乙酰基-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2-甲酸((5R，7R)-2，2，4，15-四氧代-2λ6-硫雜-3，16-二氮雜-三環[15.4.0.05，7]二十一-1(17)，18，20-三烯-5-基)-酰胺
HPLC(方法C)Rt＝3.16min；LC-MS(方法A)M+H＝767.9。
實施例56 (2S，4R)-1-乙酰基-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2-甲酸((E)-(5R，7S)-2，2，4，17-四氧代-2λ6-硫雜-3，16-二氮雜-三環[16.3.1.05，7]二十二-1(22)，8，18，20-四烯-5-基)-酰胺
HPLC(方法C)Rt＝3.00min；LC-MS(方法A)M+H＝781.0。
實施例57 (2S，4R)-1-乙酰基-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2-甲酸((5R，7R)-2，2，4，17-四氧代-2λ6-硫雜-3，16-二氮雜-三環[16.3.1.05，7]二十二-1(22)，18，20-三烯-5-基)-酰胺
HPLC(方法C)Rt＝3.08min；LC-MS(方法A)M+H＝782.2。
以下化合物(實施例58、59)按照實施例15和16所述的相同工藝制備。
實施例58 (2S，4R)-1-乙酰基-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2-甲酸((Z)-(5R，7S)-2，2，4-三氧代-16-氧雜-2λ6-硫雜-3-氮雜-三環[15.4.0.05，7]二十一-1(17)，8，18，20-四烯-5-基)-酰胺
HPLC(方法C)Rt＝3.25min；LC-MS(方法A)M+H＝754，M-H＝751.8。
實施例59 (2S，4R)-1-乙酰基-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2-甲酸((5R，7R)-2，2，4-三氧代-15-氧雜-2λ6-硫雜-3-氮雜-三環[14.4.0.05，7]二十-1(16)，17，19-三烯-5-基)-酰胺
HPLC(方法C)Rt＝3.17min；LC-MS(方法A)M+H＝741.2。
實施例60 4-氟-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸(3R，5S)-1-乙酰基-5-((Z)-(5R，7S)-2，2，4-三氧代-2λ6-硫雜-3，15-二氮雜-三環[14.4.0.05，7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基氨基甲酰基)-吡咯烷-3-基酯
在0℃向28mg(0.073mmol)(Z)-(5R，7S)-5-氨基-2，2-二氧代-2λ6-硫雜-3，15-二氮雜-三環[14.4.0.05.7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-4-酮鹽酸鹽(參見實施例4)、24.4mg(0.073mmol)4-氟-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸(3R，5S)-1-乙酰基-5-羧基-吡咯烷-3-基酯和51μL(0.29mmol)DIPEA在0.7mL DMF中的溶液加入35.7mg(0.094mmol)HBTU。使反應混合物溫至室溫，攪拌12小時。然后將其用乙酸乙酯和1N HCl稀釋。有機相經干燥，在真空中濃縮。殘余物經制備型反相HPLC純化(方法E)，得到4-氟-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸(3R，5S)-1-乙酰基-5-((Z)-(5R，7S)-2，2，4-三氧代-2λ6-硫雜-3，15-二氮雜-三環[14.4.0.05，7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基氨基甲酰基)-吡咯烷-3-基酯，為白色固體。HPLC(方法C)Rt＝3.68min；LC-MS(方法A)M+H＝668.2，M+Na＝690.2，M-H＝666.3。
實施例61 4-氟-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸(3R，5S)-1-叔丁氧基羰基-5-((Z)-(5R，7S)-2，2，4-三氧代-2λ6-硫雜-3，15-二氮雜-三環[14.4.0.05，7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基氨基甲酰基)-吡咯烷-3-基酯
在0℃向115mg(0.298mmol)(Z)-(5R，7S)-5-氨基-2，2-二氧代-2λ6-硫雜-3，15-二氮雜-三環[14.4.0.05.7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-4-酮鹽酸鹽(參見實施例4)、118mg(0.298mmol)(2S，4R)-4-(4-氟-1，3-二氫-異吲哚-2-羰基氧基)-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁基酯和208μL(1.19mmol)DIPEA在2.3mL DMF中的溶液加入147mg(0.387mmol)HBTU。使反應混合物溫至室溫，攪拌12小時。然后將其用乙酸乙酯和1N HCl稀釋。干燥有機相，在真空中濃縮。殘余物經制備型反相HPLC純化(方法E)，得到4-氟-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸(3R，5S)-1-叔丁氧基羰基-5-((Z)-(5R，7S)-2，2，4-三氧代-2λ6-硫雜-3，15-二氮雜-三環[14.4.0.05，7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基氨基甲酰基)-吡咯烷-3-基酯，為白色固體。LC-MS(方法A)Rt＝4.48min；M+H＝726.2，M-H＝724.2。
實施例62 4-氟-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-甲酸(3R，5S)-1-(叔丁氧基羰基)-5-{[(1R，13E，15S)-4，4-二氧代-2-氧代-4-硫雜-3-氮雜螺[雙環[13.1.0]十六烷-5，1′-環丙烷]-13-烯-1-基]氨基甲酰基}吡咯烷-3-基酯
將48mg(0.1mmol)(2S，4R)-4-(4-氟-1，3-二氫-異吲哚-2-羰基氧基)-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁基酯、0.06mL(0.1mmol)DIPEA和51mg(0.1mmol)HBTU在2mL DMF中的混合物在室溫攪拌30分鐘。加入40mg(0.1mmol)(1R，13E，15S)-1-氨基-4-硫雜-3-氮雜螺[雙環[13.1.0]十六烷-5，1′-環丙烷]-13-烯-2-酮4，4-二氧化物，將混合物在室溫攪拌5小時，然后使其在DCM和K2CO3水溶液之間分配。水層用DCM萃取，合并的有機層用10％KHSO4水溶液和鹽水洗滌，經Na2SO4干燥，在減壓下濃縮。粗品經制備型HPLC純化(方法E)，得到所需產物。LC-MS(方法A)Rt＝4.67min，M+H＝703.2。
步驟1 環丙烷磺酸酰胺
將2.9g(20mmol)環丙烷磺酰氯和100mL氨的二噁烷溶液(0.5M)的混合物在室溫攪拌過夜。濾出所形成的固體，在真空中濃縮濾液。殘余物用DCM研磨，得到所需產物，為固體。
步驟2 (環丙基磺酰基)氨基甲酸叔丁基酯
將1.3g(11mmol)環丙烷磺酸酰胺、2.8g(13mmol)Boc2O、2.2mL(16mmol)三乙胺和66mg(0.5mmol)DMAP在15mL DCM中的混合物在室溫攪拌72小時。將混合物在真空中濃縮，將殘余物置于EtOAc中，用1N HCl和鹽水洗滌。有機層經Na2SO4干燥，濃縮，得到產物。
步驟3 [(1-壬-8-烯-1-基環丙基)磺酰基]氨基甲酸叔丁基酯
將3mL(22mmol)DIPEA在30mL THF中的溶液冷卻至0℃，加入13mL(21mmol)nBuLi的己烷溶液(1.6M)。1小時后，將混合物冷卻至-78℃，加入1.8g(8mmol)(環丙基磺酰基)氨基甲酸叔丁基酯在5mL THF中的溶液。1小時后，加入2.3g(9mmol)9-碘-壬-1-烯，使混合物達到室溫過夜。加入飽和NH4Cl水溶液，水層用EtOAc萃取。合并有機層，經Na2SO4干燥，在減壓下濃縮。經硅膠色譜(己烷/EtOAc 7/3)，得到所需產物。
步驟4 1-壬-8-烯基-環丙烷磺酸酰胺
將1.7g(5mmol)[(1-壬-8-烯-1-基環丙基)磺酰基]氨基甲酸叔丁基酯和9mL HCl的二噁烷溶液(4M)在92mL二噁烷中的混合物在室溫攪拌12小時。將混合物濃縮，用DCM共蒸發，得到所需產物。LC-MS(方法A)Rt＝3.70min，M+H＝246.3。
步驟5 [(1R，2S)-1-{[(1-壬-8-烯-1-基環丙基)磺酰基]氨基甲酰基}-2-乙烯基環丙基]氨基甲酸叔丁基酯
將1.3g(5.6mmol)(1R，2S)-1-叔丁氧基羰基氨基-2-乙烯基-環丙烷-甲酸和1.4g(8.4mmol)CDI在40mL THF中的混合物在回流下加熱1小時。冷卻至室溫后，加入1.3mL(8.4mmol)DBU和1.4g(5.8mmol)1-壬-8-烯基-環丙烷磺酸酰胺在5mL THF中的溶液，將混合物在室溫攪拌過夜。在減壓下濃縮后，將殘余物在EtOAc和1N HCl之間分配。水層用EtOAc萃取，合并有機層，經Na2SO4干燥，濃縮。粗品經快速色譜純化(硅膠，DCM/MeOH 98∶2)，得到標題化合物。LC-MS(方法A)Rt＝4.99min，M+H＝455.2。
步驟6 [(1R，2S)-1-(1-壬-8-烯基-環丙烷磺酰基氨基羰基)-2-乙烯基-環丙基]-氨基甲酸叔丁基酯
將510mg(1.1mmol)[(1R，2S)-1-{[(1-壬-8-烯-1-基環丙基)-磺酰基]氨基甲酰基}-2-乙烯基環丙基]氨基甲酸叔丁基酯和141mg(0.2mmol)Hoveyda-Grubbs II催化劑在370mL DCM中的混合物加熱至40℃過夜。將混合物在減壓下濃縮，粗品經制備型HPLC純化(方法E)，得到所需產物。LC-MS(方法A)Rt＝4.16min，M+H＝427.1。
步驟7 (1R，13E，15S)-1-氨基-4-硫雜-3-氮雜螺[雙環[13.1.0]十六烷-5，1′-環丙烷]-13-烯-2-酮4，4-二氧化物
將155mg(0.4mmol)[(1R，2S)-1-(1-壬-8-烯基-環丙烷磺酰基氨基-羰基)-2-乙烯基-環丙基]-氨基甲酸叔丁基酯、2mL HCl的二噁烷溶液(4M)和2mL二噁烷的混合物在室溫攪拌2小時。將混合物在減壓下濃縮，用DCM共蒸發，得到所需產物，為鹽酸鹽。LC-MS(方法A)Rt＝2.71min，M+H＝363.3。
實施例63 N-(叔丁氧基羰基)-L-纈氨酰-(4R)-N-[(1R，13E，15S)-4，4-二氧代-2-氧代-4-硫雜-3-氮雜螺[雙環[13.1.0]十六烷-5，1′-環丙烷]-13-烯-1-基]-4-{[(4-氟-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)羰基]氧基}-L-脯氨酰胺
將13mg(0.06mmol)(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁酸、0.02mL(0.06mmol)DIPEA和22mg(0.06mmol)HBTU在2mL DMF中的混合物在室溫攪拌30分鐘，然后加入33mg(0.05mmol)4-氟-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-甲酸(3R，5S)-5-{[(1R，13E，15S)-4，4-二氧代-2-氧代-4-硫雜-3-氮雜螺[雙環[13.1.0]十六烷-5，1′-環丙烷]-13-烯-1-基]氨基甲酰基}吡咯烷-3-基酯。5小時后，將混合物在DCM和K2CO3水溶液之間分配，水層用DCM萃取。合并有機層，用10％KHSO4水溶液和鹽水洗滌，經Na2SO4干燥，在減壓下濃縮。粗品經制備型HPLC純化(方法E)，得到所需產物。LC-MS(方法A)Rt＝4.36min，M+H＝802.2。
4-氟-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-甲酸(3R，5S)-5-{[(1R，13E，15S)-4，4-二氧代-2-氧代-4-硫雜-3-氮雜螺[雙環[13.1.0]十六烷-5，1′-環丙烷]-13-烯-1-基]氨基甲酰基}吡咯烷-3-基酯的制備
將38mg(0.05mmol)4-氟-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-甲酸(3R，5S)-1-(叔丁氧基羰基)-5-{[(1R，13E，15S)-4，4-二氧代-2-氧代-4-硫雜-3-氮雜螺[雙環[13.1.0]十六烷-5，1′-環丙烷]-13-烯-1-基]氨基甲酰基}吡咯烷-3-基酯和2mLHCl的二噁烷溶液(4M)在2mL二噁烷中的混合物在室溫攪拌2小時。將混合物濃縮，用DCM共蒸發，得到所需產物，為鹽酸鹽。LC-MS(方法A)Rt＝2.88min，M+H＝693.2。
實施例64 N-[(環戊基氧基)羰基]-L-纈氨酰-(4R)-N-[(1R，13E，15S)-4，4-二氧代-2-氧代-4-硫雜-3-氮雜螺[雙環[13.1.0]十六烷-5，1′-環丙烷]-13-烯-1-基]-4-{[(4-氟-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)羰基]氧基}-L-脯氨酰胺
將73mg(0.27mmol)(S)-2-環戊基氧基羰基氨基-3-甲基-丁酸、0.14mL(0.32mmol)DIPEA和122mg(0.32mmol)HBTU在6mL DMF中的混合物在室溫攪拌30分鐘，然后加入73mg(0.32mmol)4-氟-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-甲酸(3R，5S)-5-{[(1R，13E，15S)-4，4-二氧代-2-氧代-4-硫雜-3-氮雜螺[雙環[13.1.0]十六烷-5，1′-環丙烷]-13-烯-1-基]氨基甲酰基}吡咯烷-3-基酯。12小時后，將混合物在DCM和K2CO3水溶液之間分配，水層用DCM萃取。合并有機層，用10％KHSO4水溶液和鹽水洗滌，經Na2SO4干燥，在減壓下濃縮。粗品經制備型HPLC純化(方法E)，得到所需產物。LC-MS(方法A)Rt＝4.32min，M+H＝836.7。
實施例65 (2S，4R)-2-{[(1R，13E，15S)-4，4-二氧代-2-氧代-4-硫雜-3-氮雜螺[雙環[13.1.0]十六烷-5，1′-環丙烷]-13-烯-1-基]氨基甲酰基}-4-({2-[2-(異丙基氨基)-1，3-噻唑-4-基]-7-甲氧基喹啉-4-基}氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
將64mg(0.1mmol)(2S，4R)-4-[2-(2-異丙基氨基-噻唑-4-基)-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁基酯、0.06mL(0.1mmol)DIPEA和51mg(0.1mmol)HBTU在2mL DMF中的混合物在室溫攪拌30分鐘，然后加入40mg(0.1mmol)(1R，13E，15S)-1-氨基-4-硫雜-3-氮雜螺[雙環[13.1.0]十六烷-5，1′-環丙烷]-13-烯-2-酮4，4-二氧化物。12小時后，將混合物在DCM和K2CO3水溶液之間分配，水層用DCM萃取。合并有機層，用10％KHSO4水溶液和鹽水洗滌，經Na2SO4干燥，在減壓下濃縮。粗品經制備型HPLC純化(方法E)，得到所需產物。LC-MS(方法A)Rt＝3.91min，M+H＝838.2。
實施例66 N-(叔丁氧基羰基)-L-纈氨酰-(4R)-N-[(1R，13E，15S)-4，4-二氧代-2-氧代-4-硫雜-3-氮雜螺[雙環[13.1.0]十六烷-5，1′-環丙烷]-13-烯-1-基]-4-({2-[2-(異丙基氨基)-1，3-噻唑-4-基]-7-甲氧基喹啉-4-基}氧基)-L-脯氨酰胺
將14mg(0.07mmol)(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁酸、0.03mL(0.07mmol)DIPEA和25mg(0.07mmol)HBTU在2mL DMF中的混合物在室溫攪拌30分鐘，然后加入43mg(0.06mmol)(4R)-N-[(1R，13E，15S)-4，4-二氧代-2-氧代-4-硫雜-3-氮雜螺[雙環[13.1.0]十六烷-5，1′-環丙烷]-13-烯-1-基]-4-({2-[2-(異丙基氨基)-1，3-噻唑-4-基]-7-甲氧基喹啉-4-基}氧基)-L-脯氨酰胺。12小時后，將混合物在DCM和K2CO3水溶液之間分配，水層用DCM萃取。合并有機層，用10％KHSO4水溶液和鹽水洗滌，經Na2SO4干燥，在減壓下濃縮。粗品經制備型HPLC純化(方法E)，得到所需產物。LC-MS(方法A)Rt＝3.89min，M-H＝935.2。
(4R)-N-[(1R，13E，15S)-4，4-二氧代-2-氧代-4-硫雜-3-氮雜螺[雙環[13.1.0]十六烷-5，1′-環丙烷]-13-烯-1-基]-4-({2-[2-(異丙基氨基)-1，3-噻唑-4-基]-7-甲氧基喹啉-4-基}氧基)-L-脯氨酰胺的制備
將47mg(0.06mmol)(2S，4R)-2-{[(1R，13E，15S)-4，4-二氧代-2-氧代-4-硫雜-3-氮雜螺[雙環[13.1.0]十六烷-5，1′-環丙烷]-13-烯-1-基]氨基甲酰基}-4-({2-[2-(異丙基氨基)-1，3-噻唑-4-基]-7-甲氧基喹啉-4-基}氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯和2mL HCl的二噁烷溶液(4M)在2mL二噁烷中的混合物在室溫攪拌3小時。將混合物濃縮，用DCM共蒸發，得到所需產物，為鹽酸鹽。LC-MS(方法A)Rt＝2.65min，M+H＝773.3。
實施例67 (2S，4R)-2-{[(1R，15R)-4，4-二氧代-2-氧代-4-硫雜-3-氮雜螺[雙環[13.1.0]十六烷-5，1′-環丙烷]-1-基]氨基甲酰基}-4-({2-[2-(異丙基氨基)-1，3-噻唑-4-基]-7-甲氧基喹啉-4-基}氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
將82mg(0.10mmol)(2S，4R)-2-{[(1R，13E，15S)-4，4-二氧代-2-氧代-4-硫雜-3-氮雜螺[雙環[13.1.0]十六烷-5，1′-環丙烷]-13-烯-1-基]氨基甲酰基}-4-({2-[2-(異丙基氨基)-1，3-噻唑-4-基]-7-甲氧基喹啉-4-基}氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯、456mg(2.4mmol)重氮二甲酸鉀和2.4mL乙酸(0.5M在DCM中)在10mL DCM中的混合物在45℃加熱72小時。加入另外456mg重氮二甲酸鉀和1.5mL乙酸(0.5M在DCM中)，將混合物加熱72小時。將混合物用1N HCl洗滌，有機層經Na2SO4干燥，濃縮。粗品用CH3CN研磨，過濾固體產物，干燥。LC-MS(方法A)Rt＝4.00min，M+H＝838.3。
實施例68
將4mg(0.02mmol)(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁酸、0.008mL(0.02mmol)DIPEA和7mg(0.02mmol)HBTU在2mL DMF中的混合物在室溫攪拌30分鐘，然后加入12mg(0.02mmol)(4R)-N-[(1R，15R)-4，4-二氧代-2-氧代-4-硫雜-3-氮雜螺[雙環[13.1.0]十六烷-5，1′-環丙烷]-1-基]-4-({2-[2-(異丙基氨基)-1，3-噻唑-4-基]-7-甲氧基喹啉-4-基}氧基)-L-脯氨酰胺。12小時后，使混合物在DCM和K2CO3水溶液之間分配，水層用DCM萃取。合并的有機層用10％KHSO4水溶液和鹽水洗滌，經Na2SO4干燥，在減壓下濃縮。粗品經制備型HPLC純化(方法E)，得到所需產物。LC-MS(方法A)Rt＝4.00min，M+H＝939.4。
(4R)-N-[(1R，15R)-4，4-二氧代-2-氧代-4-硫雜-3-氮雜螺[雙環[13.1.0]十六烷-5，1′-環丙烷]-1-基]-4-({2-[2-(異丙基氨基)-1，3-噻唑-4-基]-7-甲氧基喹啉-4-基}氧基)-L-脯氨酰胺的制備
將88mg(0.11mmol)(2S，4R)-2-{[(1R，15R)-4，4-二氧代-2-氧代-4-硫雜-3-氮雜螺[雙環[13.1.0]十六烷-5，1′-環丙烷]-1-基]氨基甲酰基}-4-({2-[2-(異丙基氨基)-1，3-噻唑-4-基]-7-甲氧基喹啉-4-基}氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯和1mL HCl的二噁烷溶液(4M)在1mL二噁烷中的混合物在室溫攪拌12小時。將混合物濃縮，與DCM共蒸發，得到所需產物，為鹽酸鹽。LC-MS(方法A)Rt＝2.84min，M+H＝739.3。
表E提供本發明另外的化合物(實施例69-109)，其可通過常規改良以上實施例1-68所述合成工藝而制備。
表E





















生物學活性 實施例110HCV NS3-4A蛋白酶測定法 表A中某些化合物對HCV NS3-4A絲氨酸蛋白酶的抑制活性在均相測定法(homogenous assay)中測定，使用全長NS3-4A蛋白(基因型1a，HCV-1系)和市售可得的自淬滅(internally-quenched)熒光肽底物，如Taliani，M.等.1996 Anal.Biochem.24060-67所述，其在此全體引入作為參考。
實施例111基于熒光素酶的HCV復制子測定法 表A中某些化合物的抗病毒活活性和細胞毒性使用含有熒光素酶報道基因的亞基因組基因型1b HCV復制子細胞系(Huh-Luc/neo-ET)測定，所述基因的表達在HCV RNA復制和翻譯的控制下。簡言之，將5,000復制子細胞接種于96-孔組織培養板的每孔，使得在不含G418的完全培養基中貼壁過夜。次日，將培養基用含有系列稀釋表A化合物、存在10％FBS和0.5％DMSO的培養基替換。用表A化合物處理48-小時后，使用BriteLite試劑(Perkin Elmer，Wellesley，Massachusetts)、用LmaxII平板讀數儀(Molecular Probe，Invitrogen)測定細胞中剩余的熒光素酶活性。每一數據點代表重復四份細胞培養基的平均值。IC50是復制子細胞中熒光素酶活性被降低50％的化合物濃度。表A化合物的細胞毒性使用基于MTS的細胞存活力測定法評價。
以上表A化合物已經在實施例110的蛋白酶測定法或實施例111的復制子測定法至少之一中測定，在至少一種實施例110和111的測定法中顯示IC50小于約10μM或更低。
等同方式 使用不超過常規的試驗，本領域技術人員將認識到或能夠確定許多本文所述具體實施方案和方法的等同方式。這類等同方式也為所附權利要求范圍所涵蓋。
文獻參考 所有專利、公開的專利申請和其他其中引用的文獻的全部內容在此明確全體引入作為參考。各自在2006年4月11日遞交的共同未決的申請U.S.S.N.60/791,318、U.S.S.N.60/791,320、U.S.S.N.60/791,578和U.S.S.N.60/791,611的全部內容各自明確在此全體引入作為參考，如同適用于本發明化合物。
權利要求
1.下式化合物
及其藥學可接受的鹽、對映體、立體異構體、旋轉異構體、互變異構體、非對映體或外消旋物；
其中
大環
包含10至25個環原子；
m、x和z各自獨立地選自0或1；
j、p和y在每次出現時獨立地選自0、1和2；
R1和R2在每次出現時獨立地選自氫或選自下組烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、氰基、烷氧基和環烷基氧基，其中每個是未取代的或被1-6個可以相同或不同且獨立地選自下組的部分取代羥基、氧代、烷基、芳基、烷氧基、芳氧基、硫代、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、雜芳基磺酰氨基、芳基氨基磺酰基、雜芳基氨基磺酰基、單和二烷基氨基磺酰基、羧基、烷氧羰基、酰氨基、甲酰氨基、烷氧基羰基氨基、氨基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、烷基脲基、芳基脲基、鹵素、氰基或硝基；其中每個所述烷基、烷氧基和芳基可以是未取代的或任選獨立地被一個或多個部分取代，所述一個或多個部分可以相同或不同且獨立地選自烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、環烷基-烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、烷基芳基、芳烷基、芳基雜芳基、雜芳基、雜環基氨基、烷基雜芳基和雜芳烷基；
R3選自H和C1-4-烷基；
E是二價殘基，選自NR23、C(O)NR23和NR23S(O)pNR23；
L1和L2是二價殘基，獨立地選自下組亞烷基、(CH2)i-FG-(CH2)k、亞烯基、亞炔基、亞芳基、亞雜芳基、亞環烷基和亞雜環烷基，其中每個被0至4個獨立選擇的X1或X2基團取代；
i和k獨立地選自0至7的整數；
L3不存在或是二價亞乙基或雙亞乙基殘基，其中二價亞乙基被0-2個選自烷基、芳基、雜芳基、單-或二-烷基氨基-C0-C6烷基、羥基烷基或烷氧基烷基的取代基取代；
FG不存在或是選自下組的二價殘基O、S(O)p、NR23、C(O)、C(O)NR23、NR23C(O)、OC(O)NR23、NR23C(O)O、NR23C(O)NR23、S(O)pNR23、NR23S(O)p和NR23S(O)pNR23；
R23在每次出現時獨立地選自氫或下組基團烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、芳基、雜芳基、雜芳烷基和芳烷基，其中每個被0-2個獨立地選自鹵素、烷基和烷氧基的取代基取代；
R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R16、R15、R17、R22和V各自獨立地選自下組H、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、烷基-芳基、雜烷基、雜環基、雜芳基、芳基-雜芳基、烷基-雜芳基、環烷基、烷氧基、烷基-芳氧基、芳氧基、雜芳氧基、雜環氧基、環烷氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、烷基-芳基氨基、芳基氨基、雜芳基氨基、環烷基氨基、羧基烷基氨基、芳烷氧基和雜環基氨基；其中每個可以進一步被獨立地選自X1和X2的取代基取代0至5次；
X1是烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、螺環烷基、環烷基-烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、烷基芳基、芳烷基、芳基雜芳基、雜芳基、雜環基氨基、烷基雜芳基或雜芳烷基；其中X1可以獨立地被一個或多個X2部分取代，所述X2部分可以相同或不同且獨立地選擇；
X2是羥基、氧代、烷基、芳基、雜芳基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、硫代、烷硫基、芳硫基、雜芳硫基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、雜芳基氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、雜芳基磺酰基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、雜芳基磺酰氨基、芳基氨基磺酰基、雜芳基氨基磺酰基、單和二烷基氨基磺酰基、羧基、烷氧羰基、酰氨基、甲酰氨基、烷氧基羰基氨基、氨基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、氨基甲酰基、脲基、烷基脲基、芳基脲基、鹵素、氰基或硝基；其中每個所述烷基、烷氧基和芳基可以是未取代的或任選獨立地被一個或多個部分取代，所述一個或多個部分可以相同或不同且獨立地選自烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、環烷基-烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、烷基芳基、芳烷基、芳基雜芳基、雜芳基、雜環基氨基、烷基雜芳基和雜芳烷基；
R14是C(O)或S(O)p；
V選自-Q1-Q2，其中Q1不存在，C(O)、S(O)p、N(H)、N(C1-4-烷基)、C＝N(CN)、C＝N(SO2CH3)或C＝N-COH，且Q2是H、C1-4-烷基、C＝N-COH-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基、NH2、N(H)-C1-4-烷基、N(C1-4-烷基)2、SO2-芳基、SO2-C1-4-烷基、C3-6-環烷基-C0-4-烷基、芳基、雜芳基和雜環，其中每個可以獨立地被以下基團取代一次或多次鹵素原子、C1-4-烷基、C2-4-鏈烯基、C2-4-炔基、C1-4-烷氧基、C2-4-鏈烯氧基、C2-4-炔基氧基、被一個或多個鹵素原子取代的C1-4-烷基、C3-6-環烷基、羧酸酯、甲酰氨基、單-和二-烷基氨基或單-和二-烷基甲酰氨基；
或R22和R16可以一起形成3、4、5、6或7-元環，且可含有一個或多個雜原子，其中該環可以進一步被取代一次或多次；
或R7和R15可以一起形成3、4、5、6或7-元環，且可以含有一個或多個雜原子，其中該環可以進一步被取代一次或多次；
或R15和R17可以一起形成3、4、5、6或7-元環，且可以含有一個或多個雜原子，其中該環可以進一步被取代一次或多次；
或R15和R16可以一起形成4、5、6或7-元環，且可以含有一個或多個雜原子，其中該環可以進一步被取代一次或多次；
或R15和R16可以一起形成亞芳基或亞雜芳基環，且R7和R22不存在，其中該環可以進一步被取代一次或多次；
或R1和R2可以一起形成3、4、5、6或7-元環，其是飽和的或部分不飽和的，且可以含有一個或多個雜原子，其中該環可以進一步被取代一次或多次；
或R17和R16可以一起形成下式的4、5、6、7或8-元環
其中
n和g各自獨立地是0、1或2；
X是O、S、N、NR5、CR5或CR5R5a；
R4選自H、C1-6-烷基、C3-7-環烷基、芳基、雜環和雜芳基，其中每個可以獨立地被鹵素原子或C1-4-烷基取代一次或多次；
R5選自H、羥基、氧代、C1-8-烷基、C2-8-鏈烯基、C2-8-炔基、C3-8-環烷基-C0-4-烷基、芳基-C0-4-烷基、雜環-C0-4-烷基、雜芳基-C0-4-烷基、C3-8-環烷氧基、芳氧基、NR23COR23、CONR23R23、NR23CONHR23、OCONR23R23、NR23COOR23、OCOR23、COOR23、芳基-C(O)O、芳基-C(O)NR23、雜芳氧基、雜芳基-C(O)O、雜芳基-C(O)NR23，其中每個可以獨立地被以下基團取代一次或多次鹵素原子、芳基、雜芳基、三鹵代甲基、C1-4-烷基或C1-4-烷氧基；
R5a選自H、羥基、C1-8-烷基、C2-8-鏈烯基、C2-8-炔基、C3-8-環烷基-C0-4-烷基、芳基-C0-4-烷基和雜芳基-C0-4-烷基，
或R4和R5可以一起形成稠合二甲基環丙基環、稠合環戊烷環、稠合苯基環或稠合吡啶基環，其中每個可以被鹵素原子、芳基、雜芳基、三鹵代甲基、C1-4-烷氧基或C1-4-烷基取代；
或R5和R5a可以一起形成具有3至7個環原子的螺環，其任選被0-4個選自以下的取代基取代氰基、鹵素、羥基、氨基、硫羥基、C1-8-烷基、C2-8-鏈烯基、C2-8-炔基、C1-8-烷氧化物、C1-8-鹵代烷基、C2-8-鹵代鏈烯基、C2-8-鹵代炔基、C1-8-鹵代烷氧化物、C1-8-烷硫基、C1-8-烷基磺酰基、C1-8-烷基亞砜、C1-8-烷酰基、C1-8-烷氧基羰基、C3-7-環烷基-C0-4-烷基、芳基-C0-4-烷基、雜環基-C0-4-烷基、雜芳基-C0-4-烷基、COOH、C(O)NH2、單-和二-C1-4-烷基-甲酰胺、SO3H、SO2NH2和單-和二-C1-4-烷基磺酰胺，或兩個取代基可以一起形成具有0、1或2個選自N、O和S的環雜原子的稠合或螺環3至7元環，該稠合或螺環具有0至2個獨立選擇的取代基，所述取代基選自鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、單-和二-C1-4-烷基氨基、單-和二-C1-4-烷基-甲酰胺、C1-4-烷氧基羰基和苯基；且
R6和R6a在每次出現時獨立地選自H、C1-4-烷基和(CH2)0-4-C3-6-環烷基；
或R6和R6a可以一起形成具有3至7個環原子的螺環，其任選被0-4個選自以下的取代基取代氰基、鹵素、羥基、氨基、硫羥基、C1-8-烷基、C2-8-鏈烯基、C2-8-炔基、C1-8-烷氧化物、C1-8-鹵代烷基、C2-8-鹵代鏈烯基、C2-8-鹵代炔基、C1-8-鹵代烷氧化物、C1-8-烷硫基、C1-8-烷基磺酰基、C1-8-烷基亞砜、C1-8-烷酰基、C1-8-烷氧基羰基、C3-7-環烷基-C0-4-烷基、芳基-C0-4-烷基、雜環基-C0-4-烷基、雜芳基-C0-4-烷基、COOH、C(O)NH2、單-和二-C1-4-烷基-甲酰胺、SO3H、SO2NH2和單-和二-C1-4-烷基磺酰胺，或兩個取代基可以一起形成具有0、1或2個選自N、O和S的環雜原子的稠合或螺環3至7元環，該稠合或螺環具有0至2個獨立選擇的取代基，所述取代基選自鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、單-和二-C1-4-烷基氨基、單-和二-C1-4-烷基-甲酰胺、C1-4-烷氧基羰基和苯基。
2.權利要求1的化合物，其中R1和R2一起形成3、4、5或6-元飽和碳環，其被0-2個獨立地選自鹵素、烷基、鏈烯基和烷氧基的取代基取代。
3.權利要求1的化合物，其中R1和R2一起形成環丙基環；且E是C(O)NH或NHSO2NH。
4.權利要求1的化合物，其中大環
包含12至22個環原子。
5.權利要求1的化合物，其中大環
包含14至20個環原子。
6.權利要求1的化合物，其中
L1是C1-C6亞烷基、C3-C7亞環烷基、亞芳基或亞雜芳基，其中每個被0-4獨立地選自以下的殘基取代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羥基、氨基、單-和二-C1-C4烷基氨基、鹵素、氰基、C1-C4氟代烷基、C1-C4氟代烷氧基、COOH、甲酰胺(CONH2)、單-和二-C1-C4烷基甲酰胺、芳基、雜芳基和5或6元飽和雜環；
L2選自C1-C6亞烷基和C2-C6亞烯基，其中每個被0-4個獨立地選自以下的殘基取代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羥基、氨基、單-和二-C1-C4烷基氨基、鹵素、氰基、C1-C4氟代烷基、C1-C4氟代烷氧基、COOH、甲酰胺(CONH2)、單-和二-C1-C4烷基甲酰胺、芳基、雜芳基和5或6元飽和雜環；且
L3不存在或是二價亞乙基殘基，其被0至2個獨立選擇的甲基或乙基殘基取代。
7.權利要求6的化合物，其中L1是二價殘基，選自C2-C4亞烷基、1，2-亞丙基、1，3-亞苯基、2，4-亞吡啶基、2，3-亞吡啶基、3，4-亞吡啶基或1，7-亞吲哚基、2，7-亞吲哚基，其中每個被0-3選自以下的殘基取代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羥基、氨基、單-和二-C1-C4烷基氨基、鹵素、氰基、C1-C2氟代烷基、C1-C2氟代烷氧基、COOH、甲酰胺(CONH2)和單-和二-C1-C4烷基甲酰胺。
8.權利要求1的化合物，其中R1和R2一起形成環丙基環，其被0至2個C1-C4烷基殘基取代；且E是C(O)NH。
9.權利要求1的化合物，其中
E是C(O)NH；
R1是H或C1-4烷基；且
R2是H、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C2-C4鏈烯基或C3-C7環烷基C0-2烷基。
10.權利要求1的化合物，其中化合物是式II化合物
及其藥學可接受的鹽、對映體、立體異構體、旋轉異構體、互變異構體、非對映體或外消旋物.
11.權利要求10的化合物，其中
x是0或1；
n是0或1；
R14是C(O)或S(O)p；
R1選自H和C1-4-烷基；
R2選自C1-4-烷基、C(O)C1-4-烷基、C(O)OC1-4-烷基和(CH2)0-4-C3-6-環烷基；
或R1和R2一起形成環丙烷環；
R3選自H和C1-4-烷基；
X是O、NR5或CR5R5a；
R4選自H、C1-4-烷基、C3-6-環烷基、芳基、雜環和雜芳基，其中每個可以獨立地被鹵素原子或C1-4-烷基取代一次或多次；
R5選自H、羥基、氧代、C1-8-烷基、C2-8-鏈烯基、C2-8-炔基、C3-8-環烷基-C0-4-烷基、芳基-C0-4-烷基、芳氧基、雜芳氧基、雜環基-C0-4-烷基和雜芳基-C0-4-烷基，其中每個可以獨立地被以下基團取代一次或多次鹵素原子、芳基、雜芳基、三鹵代甲基、C1-4-烷氧基或C1-4-烷基；
R5a選自H、羥基、C1-8-烷基、C2-8-鏈烯基、C2-8-炔基、C3-8-環烷基-C0-4-烷基、芳基-C0-4-烷基和雜芳基-C0-4-烷基；
或R4和R5可以一起形成稠合二甲基環丙基環、稠合環戊烷環、稠合苯基環或稠合吡啶基環，其中每個可以被鹵素原子、芳基、雜芳基、三鹵代甲基、C1-4-烷氧基或C1-4-烷基取代；
或R5和R5a可以一起形成具有3至6個碳環原子的螺碳環飽和環，其任選被0-2個選自以下的取代基取代鹵素、C1-6-烷基、C2-6-鏈烯基、C2-6-炔基、C1-6-烷氧化物、C3-7-環烷基-C0-4-烷基、苯基-C0-4-烷基、萘基-C0-4-烷基、雜芳基-C0-4-烷基，或兩個取代基一起形成稠合或螺環3至7元碳環，其中每個被0-3個獨立選擇的鹵素原子或C1-4-烷基取代；
R8、R10和R11各自獨立地選自H和C1-4-烷基；
R6和R13是H；
R9和R12各自獨立地選自H、C1-4-烷基和C3-6-環烷基；且
V選自-Q1-Q2，其中Q1不存在，C(O)、N(H)、N(C1-4-烷基)、C＝N(CN)、C＝N(SO2CH3)或C＝N-COH，且Q2是H、C1-4-烷基、C＝N-COH-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基、NH2、N(H)-C1-4-烷基、N(C1-4-烷基)2、SO2-芳基、SO2-C1-4-烷基、C3-6-環烷基-C0-4-烷基、芳基、雜芳基和雜環，其中每個可以獨立地被以下基團取代一次或多次鹵素原子、C1-4-烷基、C1-4烷氧基、C2-C4鏈烯氧基、C2-C4缺氧基、被一個或多個鹵素原子取代的C1-4-烷基，或C3-6-環烷基；
或當x是0時，R10和V可以形成環丙基環，其可進一步被酰胺基團取代。
12.權利要求11的化合物，其中X是CR5R5a，R5a是氫，且R5選自哌啶、苯基、吡啶基、吡啶基氧基和吡啶基甲基，其中苯基和吡啶基可以獨立地被鹵素原子或C1-4-烷基取代一次或多次。
13.權利要求11的化合物，其中X是CR5R5a，R5a是氫，且R5選自
其中R21獨立地選自C1-4-烷基和芳基。
14.權利要求11的化合物，其中X是CR5R5a，R4是氫，且R5和R5a一起形成3至6元螺環碳環，被0-2選自以下的取代基取代鹵素、C1-6-烷基、C2-6-鏈烯基、C2-6-炔基、C1-6-烷氧基、C3-7-環烷基-C0-4-烷基、苯基-C0-4-烷基、萘基-C0-4-烷基、雜芳基-C0-4-烷基，或兩個取代基一起形成稠合或螺環3至7元碳環，其中每個被0-3個獨立選擇的鹵素原子或C1-4-烷基基團取代。
15.權利要求11的化合物，其中二價殘基
選自
其中Re不存在，C(O)或S(O)2；且Rg選自氫或選自下組C1-6烷基、芳基C0-4烷基、雜芳基C0-4烷基、雜環基C0-4烷基和C3-7環烷基C0-4烷基，其中每個被0至4個獨立選擇的取代基取代，所述取代基選自氰基、鹵素、羥基、氨基、硫羥基、C1-8-烷基、C2-8-鏈烯基、C2-8-炔基、C1-8-烷氧基-C0-4烷基、C1-8-鹵代烷基、C2-8-鹵代鏈烯基、C2-8-鹵代炔基、C1-8-鹵代烷氧基、C1-8-烷基硫基、C1-8-烷基磺酰基、C1-8-烷基亞砜、C1-8-烷酰基、C1-8-烷氧基羰基、C3-7-環烷基-C0-4-烷基、芳基-C0-4-烷基、雜芳基-C0-4-烷基、COOH、C(O)NH2、單-和二-C1-4-烷基-甲酰胺、單-和二-C1-4-烷基-氨基-C0-4烷基、SO3H、SO2NH2和單-和二-C1-4-烷基磺酰胺。
16.權利要求10的化合物，其中V是C(O)-N(H)-叔丁基、R20或C(O)-R20，其中R20選自C3-6-環烷基、苯基、吡嗪、苯并噁唑、4，4-二甲基-4，5-二氫-噁唑、苯并咪唑、嘧啶、噻唑、苯并噻唑、苯并噻唑1，1-二氧化物和喹唑啉，其中每個可以進一步獨立地被鹵素原子、CF3、C1-4-烷基、C1-4烷氧基、C2-C4鏈烯氧基、C2-C4炔氧基或C3-6-環烷基取代。
17.權利要求1的化合物，其中化合物是式III化合物
及其藥學可接受的鹽、對映體、立體異構體、旋轉異構體、互變異構體、非對映體或外消旋物。
18.權利要求17的化合物，其中
R3選自H、C1-4-烷基和C3-6-環烷基C0-C4烷基；
R8、R11、R15和R22選自H、烷基-芳基、C1-4-烷基、O-C1-4-烷基、N(H)-C1-4-烷基和C3-6-環烷基C0-C4烷基；
R10和R17各自獨立地選自H、C1-4-烷基和(CH2)0-4-C3-6-環烷基；或
R15和R16可以一起形成3、4、5、6或7-元環，其可包含0至3個另外的雜原子，其中該環可以進一步被0-5取代基取代；或
R16和R17可以一起形成3、4、5、6或7-元環，其可包含0至3個另外的雜原子，其中該環可以進一步被0-5個取代基取代；且
V選自-Q1-Q2，其中Q1不存在，C(O)、N(H)、N(C1-4-烷基)、C＝N(CN)、C＝N(SO2CH3)或C＝N-COH，且Q2是H、C1-4-烷基、C＝N-COH-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基、NH2、N(H)-C1-4-烷基、N(C1-4-烷基)2、SO2-芳基、SO2-C1-4-烷基、C3-6-環烷基-C0-4-烷基、芳基、雜芳基和雜環，其中每個可以獨立地被以下基團取代一次或多次鹵素原子、C1-4-烷基、C1-4烷氧基、C2-C4鏈烯氧基、C2-C4炔氧基、被一個或多個鹵素原子取代的C1-4-烷基或C3-6-環烷基。
19.權利要求17的化合物，其中
R3選自H和C1-4-烷基；
R13是H；
R8、R10和R11各自獨立地選自H、C1-4-烷基和C3-7環烷基C0-4烷基；
R9和R12各自獨立地選自H、C1-4-烷基和(CH2)0-4-C3-6-環烷基；和
V選自-Q1-Q2，其中Q1不存在，C(O)、N(H)、N(C1-4-烷基)、C＝N(CN)、C＝N(SO2CH3)或C＝N-COH，且Q2是H、C1-4-烷基、C＝N-COH-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基、NH2、N(H)-C1-4-烷基、N(C1-4-烷基)2、SO2-芳基、SO2-C1-4-烷基、C3-6-環烷基-C0-4-烷基、芳基、雜芳基和雜環，其中每個可以獨立地被以下基團取代一次或多次鹵素原子、C1-4-烷基、被一個或多個鹵素原子取代的C1-4-烷基、C1-4烷氧基、C2-C4鏈烯氧基、C2-C4炔氧基或C3-6-環烷基。
20.權利要求17的化合物，其中V是R20或C(O)-R20，其中R20選自叔丁基、C3-6-環烷基、苯基、吡嗪、苯并噁唑、4，4-二甲基-4，5-二氫-噁唑、苯并咪唑、嘧啶、噻唑、苯并噻唑、苯并噻唑1，1-二氧化物和喹唑啉，其中每個可以進一步獨立地被0-5個選自以下的取代基取代鹵素原子、CF3、C1-4-烷基、C1-4烷氧基、C2-C4鏈烯氧基、C2-C4炔氧基或C3-6-環烷基。
21.權利要求1的化合物，其中化合物是式IX化合物
及其藥學可接受的鹽、對映體、立體異構體、旋轉異構體、互變異構體、非對映體或外消旋物。
22.權利要求21的化合物，其中
y是0或1；
R3選自H和C1-4-烷基；
R17在每次出現時各自獨立地選自H、C1-4-烷基、C1-6-環烷基、(CH2)0-4-C3-6-環烷基、芳基、烷基-芳基和雜環，其中每個可以獨立地被取代一次或多次；
R8、R10和R11各自獨立地選自H和C1-4-烷基；
R9選自H、C1-4-烷基和C1-6-環烷基；
R12選自H、C1-4-烷基、C1-6-環烷基或芳基，且
V選自-Q1-Q2，其中Q1不存在，C(O)、N(H)、N(C1-4-烷基)、C＝N(CN)、C＝N(SO2CH3)或C＝N-COH，且Q2是H、C1-4-烷基、C＝N-COH-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基、NH2、N(H)-C1-4-烷基、N(C1-4-烷基)2、SO2-芳基、SO2-C1-4-烷基、C3-6-環烷基-C0-4-烷基、芳基、雜芳基和雜環，其中每個可以獨立地被以下基團取代一次或多次鹵素原子、C1-4-烷基、被一個或多個鹵素原子取代的C1-4-烷基，或C3-6-環烷基；
或R11和V形成以下5-元環，其可進一步被取代
23.權利要求21的化合物，其中R17選自H、環丙基C0-C2烷基、環戊基C0-C2烷基、苯基C1-C2烷基和萘基C1-C2烷基。
24.權利要求21的化合物，其中V是C(O)-N(H)-叔丁基、R20或C(O)-R20，其中R20選自C3-6-環烷基、苯基、吡嗪、苯并噁唑、4，4-二甲基-4，5-二氫-噁唑、苯并咪唑、嘧啶、噻唑、苯并噻唑、苯并噻唑1，1-二氧化物和喹唑啉，其中每個可以進一步獨立地被鹵素原子、CF3、C1-4-烷基、C1-4烷氧基、C2-4鏈烯氧基、C2-C4炔氧基或C3-6-環烷基取代。
25.下式化合物
及其藥學可接受的鹽、對映體、立體異構體、旋轉異構體、互變異構體、非對映體或外消旋物；
其中
大環
包含10至25個環原子；
m、x和z各自獨立地選自0或1；
j、p和y在每次出現時獨立地選自0、1和2；
R1和R2在每次出現時獨立地選自氫或選自下組烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、氰基、烷氧基和環烷基氧基，其中每個是未取代的或被可以相同或不同且獨立地選擇的1-6個部分取代；其中X2是羥基、氧代、烷基、芳基、烷氧基、芳氧基、硫代、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、雜芳基磺酰氨基、芳基氨基磺酰基、雜芳基氨基磺酰基、單和二烷基氨基磺酰基、羧基、烷氧羰基、酰氨基、甲酰氨基、烷氧基羰基氨基、氨基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、烷基脲基、芳基脲基、鹵素、氰基或硝基；其中每個所述烷基、烷氧基和芳基可以是未取代的或任選獨立地被一個或多個部分取代，所述一個或多個部分可以相同或不同且獨立地選自烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、環烷基-烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、烷基芳基、芳烷基、芳基雜芳基、雜芳基、雜環基氨基、烷基雜芳基和雜芳烷基；
R3選自H和C1-4-烷基；
E是二價殘基，選自NR23、C(O)NR23、NR23S(O)p、NR23S(O)pNR23；
L1和L2是二價殘基，獨立地選自亞烷基、(CH2)i-FG-(CH2)k、亞芳基、亞雜芳基、亞環烷基和亞雜環烷基，其中每個被0至4個獨立選擇的X1或X2基團取代；
i和k獨立地選自0至7的整數；
L3不存在或是二價亞乙基或雙亞乙基殘基，其中二價亞乙基被0-2個選自烷基、芳基、雜芳基、單-或二-烷基氨基-C0-C6烷基、羥基烷基或烷氧基烷基的取代基取代；
FG是二價殘基，選自O、S(O)p、NR23、C(O)、C(O)NR23、NR23C(O)、OC(O)NR23、NR23C(O)O、NR23C(O)NR23、S(O)pNR23、NR23S(O)p和NR23S(O)pNR23；
R23在每次出現時獨立地選自氫或下組基團烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、芳基、雜芳基、雜芳烷基和芳烷基，其中每個被0-2個獨立地選自鹵素、烷基和烷氧基的取代基取代；
R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R16、R15、R17、R22和V各自獨立地選自下組H、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、烷基-芳基、雜烷基、雜環基、雜芳基、芳基-雜芳基、烷基-雜芳基、環烷基、烷氧基、烷基-芳氧基、芳氧基、雜芳氧基、雜環氧基、環烷氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、烷基-芳基氨基、芳基氨基、雜芳基氨基、環烷基氨基、羧基烷基氨基、芳烷氧基和雜環基氨基；其中每個可以進一步獨立地被X1和X2取代一次或多次；
X1是烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、螺環烷基、環烷基-烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、烷基芳基、芳烷基、芳基雜芳基、雜芳基、雜環基氨基、烷基雜芳基或雜芳烷基；其中X1可以獨立地被一個或多個X2部分取代，所述X2部分可以相同或不同且獨立地選擇；
X2是羥基、氧代、烷基、芳基、雜芳基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、硫代、烷硫基、芳硫基、雜芳硫基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、雜芳基氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、雜芳基磺酰基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、雜芳基磺酰氨基、芳基氨基磺酰基、雜芳基氨基磺酰基、單-和二-烷基氨基、羧基、烷氧羰基、酰氨基、甲酰氨基、烷氧基羰基氨基、氨基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、氨基甲酰基、脲基、烷基脲基、芳基脲基、鹵素、氰基或硝基；其中每個所述烷基、烷氧基和芳基可以是未取代的或任選獨立地被一個或多個部分取代，所述一個或多個部分可以相同或不同且獨立地選自烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、環烷基-烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、烷基芳基、芳烷基、芳基雜芳基、雜芳基、雜環基氨基、烷基雜芳基和雜芳烷基；
R14是C(O)或S(O)p；
V選自-Q1-Q2，其中Q1不存在，C(O)、S(O)p、N(H)、N(C1-4-烷基)、C＝N(CN)、C＝N(SO2CH3)或C＝N-COH，且Q2是H、C1-4-烷基、C＝N-COH-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基、NH2、N(H)-C1-4-烷基、N(C1-4-烷基)2、SO2-芳基、SO2-C1-4-烷基、C3-6-環烷基-C0-4-烷基、芳基、雜芳基和雜環，其中每個可以獨立地被以下基團取代一次或多次鹵素原子、C1-4-烷基、C2-4-鏈烯基、C2-4-炔基、C1-4-烷氧基、C2-4-鏈烯氧基、C2-4-炔基氧基、被一個或多個鹵素原子取代的C1-4-烷基、C3-6-環烷基、羧酸酯、甲酰氨基、單-和二-烷基氨基或單-和二-烷基甲酰氨基；
或R22和R16可以一起形成3、4、5、6或7-元環，且可含有一個或多個雜原子，其中該環可以進一步被取代一次或多次；
或R7和R15可以一起形成3、4、5、6或7-元環，且可以含有一個或多個雜原子，其中該環可以進一步被取代一次或多次；
或R15和R17可以一起形成3、4、5、6或7-元環，且可以含有一個或多個雜原子，其中該環可以進一步被取代一次或多次；
或R15和R16可以一起形成4、5、6或7-元環，且可以含有一個或多個雜原子，其中該環可以進一步被取代一次或多次；
或R15和R16可以一起形成亞芳基或亞雜芳基環，且R7和R22不存在，其中該環可以進一步被取代一次或多次；
或R1和R2可以一起形成3、4、5、6或7-元環，其是飽和的或部分不飽和的，且可以含有一個或多個雜原子，其中該環可以進一步被取代一次或多次；
或R17和R16可以一起形成下式的4、5、6、7或8-元環
其中
n和g各自獨立地是0、1或2；
X是O、S、N、NR5、CR5或CR5R5a；
R4選自H、C1-6-烷基、C3-7-環烷基、芳基、雜環和雜芳基，其中每個可以獨立地被鹵素原子或C1-4-烷基取代一次或多次；
R5選自H、羥基、氧代、C1-8-烷基、C2-8-鏈烯基、C2-8-炔基、C3-8-環烷基-C0-4-烷基、芳基-C0-4-烷基、雜環-C0-4-烷基、雜芳基-C0-4-烷基、C3-8-環烷氧基、芳氧基、NR23COR23、CONR23R23、NR23CONHR23、OCONR23R23、NR23COOR23、OCOR23、COOR23、芳基-C(O)O、芳基-C(O)NR23、雜芳氧基、雜芳基-C(O)O、雜芳基-C(O)NR23，其中每個可以獨立地被以下基團取代一次或多次鹵素原子、芳基、雜芳基、三鹵代甲基、C1-4-烷基或C1-4-烷氧基；
R5a選自H、羥基、C1-8-烷基、C2-8-鏈烯基、C2-8-炔基、C3-8-環烷基-C0-4-烷基、芳基-C0-4-烷基和雜芳基-C0-4-烷基；
或R4和R5可以一起形成稠合二甲基環丙基環、稠合環戊烷環、稠合苯基環或稠合吡啶基環，其中每個可以被鹵素原子、芳基、雜芳基、三鹵代甲基、C1-4-烷氧基或C1-4-烷基取代；
或R5和R5a可以一起形成具有3至7個環原子的螺環，其任選被0-4個選自以下的取代基取代氰基、鹵素、羥基、氨基、硫羥基、C1-8-烷基、C2-8-鏈烯基、C2-8-炔基、C1-8-烷氧化物、C1-8-鹵代烷基、C2-8-鹵代鏈烯基、C2-8-鹵代炔基、C1-8-鹵代烷氧化物、C1-8-烷硫基、C1-8-烷基磺酰基、C1-8-烷基亞砜、C1-8-烷酰基、C1-8-烷氧基羰基、C3-7-環烷基-C0-4-烷基、芳基-C0-4-烷基、雜環基-C0-4-烷基、雜芳基-C0-4-烷基、COOH、C(O)NH2、單-和二-C1-4-烷基-甲酰胺、SO3H、SO2NH2和單-和二-C1-4-烷基磺酰胺，或兩個取代基一起形成具有0、1或2個選自N、O和S的環雜原子的稠合或螺環3至7元環，該稠合或螺環具有0至2個獨立選擇的取代基，所述取代基選自鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、單-和二-C1-4-烷基氨基、單-和二-C1-4-烷基-甲酰胺、C1-4-烷氧基羰基和苯基；且
R6和R6a在每次出現時獨立地選自H、C1-4-烷基和(CH2)0-4-C3-6-環烷基；
或R6和R6a可以一起形成具有3至7個環原子的螺環，其任選被0-4個選自以下的取代基取代氰基、鹵素、羥基、氨基、硫羥基、C1-8-烷基、C2-8-鏈烯基、C2-8-炔基、C1-8-烷氧化物、C1-8-鹵代烷基、C2-8-鹵代鏈烯基、C2-8-鹵代炔基、C1-8-鹵代烷氧化物、C1-8-烷硫基、C1-8-烷基磺酰基、C1-8-烷基亞砜、C1-8-烷酰基、C1-8-烷氧基羰基、C3-7-環烷基-C0-4-烷基、芳基-C0-4-烷基、雜環基-C0-4-烷基、雜芳基-C0-4-烷基、COOH、C(O)NH2、單-和二-C1-4-烷基-甲酰胺、SO3H、SO2NH2和單-和二-C1-4-烷基磺酰胺，或兩個取代基一起形成具有0、1或2個選自N、O和S的環雜原子的稠合或螺環3至7元環，該稠合或螺環具有0至2個獨立選擇的取代基，所述取代基選自鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、單-和二-C1-4-烷基氨基、單-和二-C1-4-烷基-甲酰胺、C1-4-烷氧基羰基和苯基。
26.權利要求25的化合物，其中R1和R2一起形成3、4、5或6-元飽和碳環，其被0-2個獨立地選自鹵素、烷基、鏈烯基和烷氧基的取代基取代。
27.權利要求25的化合物，其中R1和R2一起形成環丙基環；且
E是C(O)NH、NHSO2或NHSO2NH。
28.權利要求25的化合物，其中大環
包含12至22個環原子。
29.權利要求25的化合物，其中大環
包含14至20個環原子。
30.權利要求25的化合物，其中
L1是C1-C6亞烷基、C3-C7亞環烷基、亞芳基或亞雜芳基，其中每個被0-4個獨立地選自以下的殘基取代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羥基、氨基、單-和二-C1-C4烷基氨基、鹵素、氰基、C1-C4氟代烷基、C1-C4氟代烷氧基、COOH、甲酰胺(CONH2)、單-和二-C1-C4烷基甲酰胺、芳基、雜芳基和5或6元飽和雜環；
L2選自C1-C6亞烷基和C2-C6亞烯基，其中每個被0-4個獨立地選自以下的殘基取代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羥基、氨基、單-和二-C1-C4烷基氨基、鹵素、氰基、C1-C4氟代烷基、C1-C4氟代烷氧基、COOH、甲酰胺(CONH2)、單-和二-C1-C4烷基甲酰胺、芳基、雜芳基和5或6元飽和雜環；且
L3不存在或是二價亞乙基殘基，其被0至2個獨立選擇的甲基或乙基殘基取代。
31.權利要求30的化合物，其中L1是二價殘基，選自C2-C4亞烷基、1，2-亞苯基、1，3-亞苯基、2，4-亞吡啶基、2，3-亞吡啶基、3，4-亞吡啶基或1，7-亞吲哚基、2，7-亞吲哚基，其中每個被0-3個選自以下的殘基取代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羥基、氨基、單-和二-C1-C4烷基氨基、鹵素、氰基、C1-C2氟代烷基、C1-C2氟代烷氧基、COOH、甲酰胺(CONH2)和單-和二-C1-C4烷基甲酰胺。
32.權利要求25的化合物，其中R1和R2一起形成環丙基環，其被0至2個C1-C4烷基殘基取代；且E是C(O)NH、NHSO2或NHSO2NH。
33.權利要求25的化合物，其中E是C(O)NH、NHSO2或NHSO2NH；
R1是H或C1-C4烷基；且
R2是H、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C2-C4鏈烯基或C3-C7環烷基C0-2烷基。
34.權利要求25的化合物，其中化合物是式II化合物
及其藥學可接受的鹽、對映體、立體異構體、旋轉異構體、互變異構體、非對映體或外消旋物。
35.權利要求34的化合物，其中
x是0或1；
n是0或1；
R14是C(O)或S(O)p；
R1選自H和C1-4-烷基；
R2選自C1-4-烷基、C(O)C1-4-烷基、C(O)OC1-4-烷基和(CH2)0-4-C3-6-環烷基；
或R1和R2一起形成環丙烷環；
R3選自H和C1-4-烷基；
X是O、NR5或CR5R5a；
R4選自H、C1-4-烷基、C3-6-環烷基、芳基、雜環和雜芳基，其中每個可以獨立地被鹵素原子或C1-4-烷基取代一次或多次；
R5選自H、羥基、氧代、C1-8-烷基、C2-8-鏈烯基、C2-8-炔基、C3-8-環烷基-C0-4-烷基、芳基-C0-4-烷基、芳氧基、雜芳氧基、雜環基-C0-4-烷基和雜芳基-C0-4-烷基，其中每個可以獨立地被以下基團取代一次或多次鹵素原子、芳基、雜芳基、三鹵代甲基、C1-4-烷氧基或C1-4-烷基；
R5a選自H、羥基、C1-8-烷基、C2-8-鏈烯基、C2-8-炔基、C3-8-環烷基-C0-4-烷基、芳基-C0-4-烷基和雜芳基-C0-4-烷基；
或R4和R5可以一起形成稠合二甲基環丙基環、稠合環戊烷環、稠合苯基環或稠合吡啶基環，其中每個可以被鹵素原子、芳基、雜芳基、三鹵代甲基、C1-4-烷氧基或C1-4-烷基取代；
或R5和R5a可以一起形成具有3至6個碳環原子的螺碳環飽和環，其任選被0-2個選自以下的取代基取代鹵素、C1-6-烷基、C2-6-鏈烯基、C2-6-炔基、C1-6-烷氧化物、C3-7-環烷基-C0-4-烷基、苯基-C0-4-烷基、萘基-C0-4-烷基、雜芳基-C0-4-烷基，或兩個取代基一起形成稠合或螺環3至7元碳環，其中每個被0-3個獨立選擇的鹵素原子或C1-4-烷基取代；
R8、R10和R11各自獨立地選自H和C1-4-烷基；
R6和R13是H；
R9和R12各自獨立地選自H、C1-4-烷基和C3-6-環烷基；且
V選自-Q1-Q2，其中Q1不存在，C(O)、S(O)p、N(H)、N(C1-4-烷基)、C＝N(CN)、C＝N(SO2CH3)或C＝N-COH，且Q2是H、C1-4-烷基、C＝N-COH-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基、NH2、N(H)-C1-4-烷基、N(C1-4-烷基)2、SO2-芳基、SO2-C1-4-烷基、C3-6-環烷基-C0-4-烷基、芳基、雜芳基和雜環，其中每個可以獨立地被以下基團取代一次或多次鹵素原子、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、C2-4鏈烯氧基、C2-4炔氧基、被一個或多個鹵素原子取代的C1-4-烷基，或C3-6-環烷基；
或當x是0時，R10和V可以形成環丙基環，其可以進一步被酰胺基團取代。
36.權利要求35的化合物，其中X是CR5R5a，R5a是氫，且R5選自哌啶、苯基、吡啶基、吡啶基氧基和吡啶基甲基，其中苯基和吡啶基可以被鹵素原子或C1-4-烷基獨立地取代一次或多次。
37.權利要求35的化合物，其中X是CR5R5a，R5a是氫，且R5選自
其中R21獨立地選自C1-4-烷基和芳基。
38.權利要求35的化合物，其中X是CR5R5a，R4是氫，且R5和R5a一起形成被0-2個選自以下的取代基取代的3至6元螺環碳環鹵素、C1-6-烷基、C2-6-鏈烯基、C2-6-炔基、C1-6-烷氧基、C3-7-環烷基-C0-4-烷基、苯基-C0-4-烷基、萘基-C0-4-烷基、雜芳基-C0-4-烷基，或兩個取代基一起形成稠合或螺環3至7元碳環，其中每個被0-3個獨立選擇的鹵素原子或C1-4-烷基取代。
39.權利要求35的化合物，其中二價殘基
選自
其中Re不存在，C(O)或S(O)2；且Rg選自氫或選自下組C1-6烷基、芳基C0-4烷基、雜芳基C0-4烷基、雜環基C0-4烷基和C3-7環烷基C0-4烷基，其中每個被0至4個獨立選擇的取代基取代，所述取代基選自氰基、鹵素、羥基、氨基、硫羥基、C1-8-烷基、C2-8-鏈烯基、C2-8-炔基、C1-8-烷氧基-C0-4烷基、C1-8-鹵代烷基、C2-8-鹵代鏈烯基、C2-8-鹵代炔基、C1-8-鹵代烷氧基、C1-8-烷硫基、C1-8-烷基磺酰基、C1-8-烷基亞砜、C1-8-烷酰基、C1-8-烷氧基羰基、C3-7-環烷基-C0-4-烷基、芳基-C0-4-烷基、雜芳基-C0-4-烷基、COOH、C(O)NH2、單-和二-C1-4-烷基-甲酰胺、單-和二-C1-4-烷基-氨基-C0-4烷基、SO3H、SO2NH2和單-和二-C1-4-烷基磺酰胺。
40.權利要求34的化合物，其中V是C(O)-N(H)-叔丁基、R20或C(O)-R20，其中R20選自C3-6-環烷基、苯基、吡嗪、苯并噁唑、4，4-二甲基-4，5-二氫-噁唑、苯并咪唑、嘧啶、噻唑、苯并噻唑、苯并噻唑1，1-二氧化物和喹唑啉，其中每個可以進一步獨立地被鹵素原子、CF3、C1-4-烷基、C1-4烷氧基、C2-C4鏈烯氧基、C2-C4炔氧基或C3-6-環烷基取代。
41.權利要求25的化合物，其中化合物是式III化合物
及其藥學可接受的鹽、對映體、立體異構體、旋轉異構體、互變異構體、非對映體或外消旋物。
42.權利要求41的化合物，其中
R3選自H、C1-4-烷基和C3-6-環烷基C0-C4芳基；
R8、R11、R15和R22選自H、烷基-芳基、C1-4-烷基、O-C1-4-烷基、N(H)-C1-4-烷基和C3-6-環烷基C0-C4烷基；
R10和R17各自獨立地選自H、C1-4-烷基和(CH2)0-4-C3-6-環烷基；或
R15和R16可以一起形成3、4、5、6或7-元環，其可包含0至3個另外的雜原子，其中該環可進一步被0至5個取代基取代；或
R16和R17可以一起形成3、4、5、6或7-元含，其可包含0至3個另外的雜原子，其中該環可以進一步被0至5個取代基取代；且
V選自-Q1-Q2，其中Q1不存在，C(O)、N(H)、N(C1-4-烷基)、C＝N(CN)、C＝N(SO2CH3)或C＝N-COH，且Q2是H、C1-4-烷基、C＝N-COH-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基、NH2、N(H)-C1-4-烷基、N(C1-4-烷基)2、SO2-芳基、SO2-C1-4-烷基、C3-6-環烷基-C0-4-烷基、芳基、雜芳基和雜環，其中每個可以獨立地被以下基團取代一次或多次鹵素原子、C1-4-烷基、C1-4烷氧基、C2-C4鏈烯氧基、C2-C4炔氧基、被一個或多個鹵素原子取代的C1-4-烷基，或C3-6-環烷基；
R13選自-Q1-Q2，其中Q1不存在，C(O)、S(O)p、N(H)、N(C1-4-烷基)、C＝N(CN)、C＝N(SO2CH3)或C＝N-COH，且Q2是H、C1-4-烷基、C＝N-COH-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基、O-C3-7環烷基、NH2、N(H)-C1-4-烷基、N(C1-4-烷基)2、SO2-芳基、SO2-C1-4-烷基、C3-6-環烷基-C0-4-烷基、芳基、雜芳基和雜環，其中每個可以獨立地被以下基團取代一次或多次鹵素原子、C1-4-烷基、被一個或多個鹵素原子取代的C1-4-烷基，或C3-6-環烷基。
43.權利要求41的化合物，其中
R3選自H和C1-4-烷基；
R13是H；
R8、R10和R11各自獨立地選自H、C1-4-烷基和C3-7環烷基-C0-4-烷基；
R9和R12各自獨立地選自H、C1-4-烷基和(CH2)0-4-C3-6-環烷基；且
V選自-Q1-Q2，其中Q1不存在，C(O)、N(H)、N(C1-4-烷基)、C＝N(CN)、C＝N(SO2CH3)或C＝N-COH，且Q2是H、C1-4-烷基、C＝N-COH-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基、NH2、N(H)-C1-4-烷基、N(C1-4-烷基)2、SO2-芳基、SO2-C1-4-烷基、C3-6-環烷基-C0-4-烷基、芳基、雜芳基和雜環，其中每個可以獨立地被以下基團取代一次或多次鹵素原子、C1-4-烷基、C1-4烷氧基、C2-C4鏈烯氧基、C2-C4炔氧基、被一個或多個鹵素原子取代的C1-4-烷基或C3-6-環烷基。
44.權利要求41的化合物，其中V是C(O)-N(H)-叔丁基、R20或C(O)-R20，其中R20選自C3-6-環烷基、苯基、吡嗪、苯并噁唑、4，4-二甲基-4，5-二氫-噁唑、苯并咪唑、嘧啶、噻唑、苯并噻唑、苯并噻唑1，1-二氧化物和喹唑啉，其中每個可以進一步獨立地被鹵素原子、CF3、C1-4-烷基、C1-4烷氧基、C2-C4鏈烯氧基、C2-C4炔氧基或C3-6-環烷基取代。
45.權利要求25的化合物，其中化合物是式IX化合物
及其藥學可接受的鹽、對映體、立體異構體、旋轉異構體、互變異構體、非對映體或外消旋物。
46.權利要求45的化合物，其中
y是0或1；
R3選自H和C1-4-烷基；
R17在每次出現時獨立地選自H、C1-4-烷基、C1-6-環烷基、(CH2)0-4-C3-6-環烷基、芳基、烷基-芳基和雜環，其中每個可以被獨立地取代一次或多次；
R8、R10和R11各自獨立地選自H和C1-4-烷基；
R9選自H、C1-4-烷基和C1-6-環烷基；
R12選自H、C1-4-烷基、C1-6-環烷基和芳基；和
V選自-Q1-Q2，其中Q1不存在，C(O)、N(H)、N(C1-4-烷基)、C＝N(CN)、C＝N(SO2CH3)或C＝N-COH，且Q2是H、C1-4-烷基、C＝N-COH-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基、NH2、N(H)-C1-4-烷基、N(C1-4-烷基)2、SO2-芳基、SO2-C1-4-烷基、C3-6-環烷基-C0-4-烷基、芳基、雜芳基和雜環，其中每個可以獨立地被以下基團取代一次或多次鹵素原子、C1-4-烷基、C1-4烷氧基、C2-C4鏈烯氧基、C2-C4炔氧基、被一個或多個鹵素原子取代的C1-4-烷基，或C3-6-環烷基；
或R11和V形成以下五元環，其可進一步被取代
47.權利要求45的化合物，其中R17選自H、環丙基C0-C2烷基、環戊基C0-C2烷基、苯基C1-C2烷基和萘基C1-C2烷基。
48.權利要求45的化合物，其中V是C(O)-N(H)-叔丁基、R20或C(O)-R20，其中R20選自C3-6-環烷基、苯基、吡嗪、苯并噁唑、4，4-二甲基-4，5-二氫-噁唑、苯并咪唑、嘧啶、噻唑、苯并噻唑、苯并噻唑1，1-二氧化物和喹唑啉，其中每個可以進一步獨立地被鹵素原子、CF3、C1-4-烷基、C1-4烷氧基、C2-C4鏈烯氧基、C2-C4炔氧基或C3-6-環烷基取代。
49.下式化合物
及其藥學可接受的鹽、對映體、立體異構體、旋轉異構體、互變異構體、非對映體或外消旋物；
其中
大環
包含10至25個環原子；
m、x和z各自獨立地選自0或1；
j、p和y在每次出現時獨立地選自0、1和2；
R1和R2獨立地選自氫或選自下組烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、氰基、烷氧基和環烷基氧基，其中每個是未取代的或者被1至6個可以相同或不同且獨立選擇的部分取代；其中X2是羥基、氧代、烷基、芳基、烷氧基、芳氧基、硫代、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、雜芳基磺酰氨基、芳基氨基磺酰基、雜芳基氨基磺酰基、單和二烷基氨基磺酰基、羧基、烷氧羰基、酰氨基、甲酰氨基、烷氧基羰基氨基、氨基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、烷基脲基、芳基脲基、鹵素、氰基或硝基；其中每個所述烷基、烷氧基和芳基可以是未取代的或任選獨立地被一個或多個部分取代，所述一個或多個部分可以相同或不同且獨立地選自烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、環烷基-烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、烷基芳基、芳烷基、芳基雜芳基、雜芳基、雜環基氨基、烷基雜芳基和雜芳烷基；
R3選自H和C1-4-烷基；
E是二價殘基，選自NR23、C(O)NR23、NR23S(O)p、NR23S(O)pNR23；
L1是二價殘基，選自亞芳基、亞雜芳基和亞環烷基，其被0-4個獨立選擇的X1或X2基團取代；
L2是二價殘基，選自亞烷基、(CH2)i-FG-(CH2)k、亞芳基、亞雜芳基、亞環烷基和亞雜環烷基，其被0-4個獨立選擇的X1或X2基團取代；
i和k獨立地選自0至7的整數；
L3不存在或是二價亞乙基或雙亞乙基殘基，其中二價亞乙基被0-2個選自烷基、芳基、雜芳基、單-或二-烷基氨基-C0-C6烷基、羥基烷基或烷氧基烷基的取代基取代；
FG不存在或是選自下組的二價殘基O、S(O)p、NR23、C(O)、C(O)NR23、NR23C(O)、OC(O)NR23、NR23C(O)O、NR23C(O)NR23、S(O)pNR23、NR23S(O)p和NR23S(O)pNR23；
R23在每次出現時獨立地選自氫或下組基團烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、芳基、雜芳基、雜芳烷基和芳烷基，其中每個被0-2個獨立地選自鹵素、烷基和烷氧基的取代基取代；
R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R16、R15、R17、R22和V各自獨立地選自下組H、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、烷基-芳基、雜烷基、雜環基、雜芳基、芳基-雜芳基、烷基-雜芳基、環烷基、烷氧基、烷基-芳氧基、芳氧基、雜芳氧基、雜環氧基、環烷氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、烷基-芳基氨基、芳基氨基、雜芳基氨基、環烷基氨基、羧基烷基氨基、芳烷氧基和雜環基氨基；其中每個可以進一步獨立地被X1和X2取代一次或多次；
X1是烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、螺環烷基、環烷基-烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、烷基芳基、芳烷基、芳基雜芳基、雜芳基、雜環基氨基、烷基雜芳基或雜芳烷基；其中X1可以獨立地被一個或多個X2部分取代，所述X2部分可以相同或不同且獨立地選擇；
X2是羥基、氧代、烷基、芳基、雜芳基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、硫代、烷硫基、芳硫基、雜芳硫基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、雜芳基氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、雜芳基磺酰基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、雜芳基磺酰氨基、芳基氨基磺酰基、雜芳基氨基磺酰基、單和二烷基氨基磺酰基、羧基、烷氧羰基、酰氨基、甲酰氨基、烷氧基羰基氨基、氨基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、氨基甲酰基，脲基、烷基脲基、芳基脲基、鹵素、氰基或硝基；其中每個所述烷基、烷氧基和芳基可以是未取代的或任選獨立地被一個或多個部分取代，所述一個或多個部分可以相同或不同且獨立地選自烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、環烷基-烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、烷基芳基、芳烷基、芳基雜芳基、雜芳基、雜環基氨基、烷基雜芳基和雜芳烷基；
R14是C(O)或S(O)p；
V選自-Q1-Q2，其中Q1不存在，C(O)、S(O)p、N(H)、N(C1-4-烷基)、C＝N(CN)、C＝N(SO2CH3)或C＝N-COH，且Q2是H、C1-4-烷基、C＝N-COH-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基、NH2、N(H)-C1-4-烷基、N(C1-4-烷基)2、SO2-芳基、SO2-C1-4-烷基、C3-6-環烷基-C0-4-烷基、芳基、雜芳基和雜環，其中每個可以獨立地被以下基團取代一次或多次鹵素原子、C1-4-烷基、C2-4-鏈烯基、C2-4-炔基、C1-4-烷氧基、C2-4-鏈烯氧基、C2-4-炔基氧基、被一個或多個鹵素原子取代的C1-4-烷基、C3-6-環烷基、羧酸酯、甲酰氨基、單-和二-烷基氨基或單-和二-烷基甲酰氨基；
或R22和R16可以一起形成3、4、5、6或7-元環，且可含有一個或多個雜原子，其中該環可以進一步被取代一次或多次；
或R7和R15可以一起形成3、4、5、6或7-元環，且可以含有一個或多個雜原子，其中該環可以進一步被取代一次或多次；
或R15和R17可以一起形成3、4、5、6或7-元環，且可以含有一個或多個雜原子，其中該環可以進一步被取代一次或多次；
或R15和R16可以一起形成4、5、6或7-元環，且可以含有一個或多個雜原子，其中該環可以進一步被取代一次或多次；
或R15和R16可以一起形成亞芳基或亞雜芳基環，且R7和R22不存在，其中該環可以進一步被取代一次或多次；
或R1和R2可以一起形成3、4、5、6或7-元環，其是飽和的或部分不飽和的，且可以含有一個或多個雜原子，其中該環可以進一步被取代一次或多次；
或R17和R16可以一起形成下式的4、5、6、7或8-元環
其中
n和g各自獨立地是0、1或2；
X是O、S、N、NR5、CR5或CR5R5a；
R4選自H、C1-6-烷基、C3-7-環烷基、芳基、雜環和雜芳基，其中每個可以獨立地被鹵素原子或C1-4-烷基取代一次或多次；
R5選自H、羥基、氧代、C1-8-烷基、C2-8-鏈烯基、C2-8-炔基、C3-8-環烷基-C0-4-烷基、芳基-C0-4-烷基、雜環-C0-4-烷基、雜芳基-C0-4-烷基、C3-8-環烷氧基、芳氧基、NR23COR23、CONR23R23、NR23CONHR23、OCONR23R23、NR23COOR23、OCOR23、COOR23、芳基-C(O)O、芳基-C(O)NR23、雜芳氧基、雜芳基-C(O)O、雜芳基-C(O)NR23，其中每個可以獨立地被以下基團取代一次或多次鹵素原子、芳基、雜芳基、三鹵代甲基、C1-4-烷基或C1-4-烷氧基；
R5a選自H、羥基、C1-8-烷基、C2-8-鏈烯基、C2-8-炔基、C3-8-環烷基-C0-4-烷基、芳基-C0-4-烷基和雜芳基-C0-4-烷基，
或R4和R5可以一起形成稠合二甲基環丙基環、稠合環戊烷環、稠合苯基環或稠合吡啶基環，其中每個可以被鹵素原子、芳基、雜芳基、三鹵代甲基、C1-4-烷氧基或C1-4-烷基取代；
或R5和R5a可以一起形成具有3至7個環原子的螺環，其任選被0-4個選自以下的取代基取代氰基、鹵素、羥基、氨基、硫羥基、C1-8-烷基、C2-8-鏈烯基、C2-8-炔基、C1-8-烷氧化物、C1-8-鹵代烷基、C2-8-鹵代鏈烯基、C2-8-鹵代炔基、C1-8-鹵代烷氧化物、C1-8-烷硫基、C1-8-烷基磺酰基、C1-8-烷基亞砜、C1-8-烷酰基、C1-8-烷氧基羰基、C3-7-環烷基-C0-4-烷基、芳基-C0-4-烷基、雜環基-C0-4-烷基、雜芳基-C0-4-烷基、COOH、C(O)NH2、單-和二-C1-4-烷基-甲酰胺、SO3H、SO2NH2和單-和二-C1-4-烷基磺酰胺，或兩個取代基一起形成具有0、1或2個選自N、O和S的環雜原子的稠合或螺環3至7元環，該稠合或螺環具有0至2個獨立選擇的取代基，所述取代基選自鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、單-和二-C1-4-烷基氨基、單-和二-C1-4-烷基-甲酰胺、C1-4-烷氧基羰基和苯基；且
R6和R6a在每次出現時獨立地選自H、C1-4-烷基和(CH2)0-4-C3-6-環烷基；
或R6和R6a可以一起形成具有3至7個環原子的螺環，其任選被0-4個選自以下的取代基取代氰基、鹵素、羥基、氨基、硫羥基、C1-8-烷基、C2-8-鏈烯基、C2-8-炔基、C1-8-烷氧化物、C1-8-鹵代烷基、C2-8-鹵代鏈烯基、C2-8-鹵代炔基、C1-8-鹵代烷氧化物、C1-8-烷硫基、C1-8-烷基磺酰基、C1-8-烷基亞砜、C1-8-烷酰基、C1-8-烷氧基羰基、C3-7-環烷基-C0-4-烷基、芳基-C0-4-烷基、雜環基-C0-4-烷基、雜芳基-C0-4-烷基、COOH、C(O)NH2、單-和二-C1-4-烷基-甲酰胺、SO3H、SO2NH2和單-和二-C1-4-烷基磺酰胺，或兩個取代基一起形成具有0、1或2個選自N、O和S的環雜原子的稠合或螺環3至7元環，該稠合或螺環具有0至2個獨立選擇的取代基，所述取代基選自鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、單-和二-C1-4-烷基氨基、單-和二-C1-4-烷基-甲酰胺、C1-4-烷氧基羰基和苯基。
50.權利要求49的化合物，其中R1和R2一起形成3、4、5或6-元飽和碳環，其被0-2個獨立地選自鹵素、烷基、鏈烯基和烷氧基的取代基取代。
51.權利要求49的化合物，其中R1和R2一起形成環丙基環，且E是C(O)NH、NHSO2和NHSO2NH。
52.權利要求49的化合物，其中大環
包含12至22個環原子。
53.權利要求49的化合物，其中大環
包含14至20個環原子。
54.權利要求49的化合物，其中
L1是C3-C7亞環烷基、亞芳基或亞雜芳基，其被0-4個獨立地選自以下的殘基取代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羥基、氨基、單-和二-C1-C4烷基氨基、鹵素、氰基、C1-C4氟代烷基、C1-C4氟代烷氧基、COOH、甲酰胺(CONH2)、單-和二-C1-C4烷基甲酰胺、芳基、雜芳基和5或6元飽和雜環；
L2選自C1-C6亞烷基和C2-C6亞烯基，其中每個被0-4個獨立地選自以下的殘基取代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羥基、氨基、單-和二-C1-C4烷基氨基、鹵素、氰基、C1-C4氟代烷基、C1-C4氟代烷氧基、COOH、甲酰胺(CONH2)、單-和二-C1-C4烷基甲酰胺、芳基、雜芳基和5或6元飽和雜環；且
L3不存在或是二價亞乙基殘基，其被0至2個獨立選擇的甲基或乙基殘基取代。
55.權利要求54的化合物，其中L1是二價殘基，選自1，2-亞苯基、1，3-亞苯基、2，4-亞吡啶基、2，3-亞吡啶基、3，4-亞吡啶基或1，7-亞吲哚基、2，7-亞吲哚基，其中每個被0-3個選自以下的殘基取代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羥基、氨基、單-和二-C1-C4烷基氨基、鹵素、氰基、C1-C2氟代烷基、C1-C2氟代烷氧基、COOH、甲酰胺(CONH2)和單-和二-C1-C4烷基甲酰胺。
56.權利要求49的化合物，其中R1和R2一起形成環丙基環，其被0至2個C1-C4烷基殘基取代；且E是C(O)NH、NHSO2和NHSO2NH。
57.權利要求49的化合物，其中E是C(O)NH、NHSO2和NHSO2NH；
R1是H或C1-C4烷基；且
R2是H、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C2-C4鏈烯基或C3-C7環烷基C0-2烷基。
58.權利要求49的化合物，其中化合物是式II化合物
及其藥學可接受的鹽、對映體、立體異構體、旋轉異構體、互變異構體、非對映體或外消旋物。
59.權利要求58的化合物，其中
x是0或1；
n是0或1；
R14是C(O)或S(O)p；
R1選自H和C1-4-烷基；
R2選自C1-4-烷基、C(O)C1-4-烷基、C(O)OC1-4-烷基和(CH2)0-4-C3-6-環烷基；
或R1和R2一起形成環丙烷環；
R3選自H和C1-4-烷基；
X是O、NR5或CR5R5a；
R4選自H、C1-4-烷基、C3-6-環烷基、芳基、雜環基和雜芳基，其中每個可以獨立地被鹵素原子或C1-4-烷基取代一次或多次；
R5選自H、羥基、氧代、C1-8-烷基、C2-8-鏈烯基、C2-8-炔基、C3-8-環烷基-C0-4-烷基、芳基-C0-4-烷基、芳氧基、雜芳氧基、雜環基-C0-4-烷基和雜芳基-C0-4-烷基，其中每個可以獨立地被以下基團取代一次或多次鹵素原子、芳基、雜芳基、三鹵代甲基、C1-4-烷氧基或C1-4-烷基；
R5a選自H、羥基、C1-8-烷基、C2-8-鏈烯基、C2-8-炔基、C3-8-環烷基-C0-4-烷基、芳基-C0-4-烷基和雜芳基-C0-4-烷基；
或R4和R5可以一起形成稠合二甲基環丙基環、稠合環戊烷環、稠合苯基環或稠合吡啶基環，其中每個可以被鹵素原子、芳基、雜芳基、三鹵代甲基、C1-4-烷氧基或C1-4-烷基取代；
或R5和R5a可以一起形成具有3至6個碳環原子的螺碳環飽和環，其任選被0-2個選自以下的取代基取代鹵素、C1-6-烷基、C2-6-鏈烯基、C2-6-炔基、C1-6-烷氧化物、C3-7-環烷基-C0-4-烷基、苯基-C0-4-烷基、萘基-C0-4-烷基、雜芳基-C0-4-烷基，或兩個取代基一起形成稠合或螺環3至7元碳環，其中每個被0-3個獨立選擇的鹵素原子或C1-4-烷基取代；
R8、R10和R11各自獨立地選自H和C1-4-烷基；
R6和R13是H；
R9和R12各自獨立地選自H、C1-4-烷基和C3-6-環烷基；且
V選自-Q1-Q2，其中Q1不存在，C(O)、N(H)、N(C1-4-烷基)、C＝N(CN)、C＝N(SO2CH3)或C＝N-COH，且Q2是H、C1-4-烷基、C＝N-COH-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基、NH2、N(H)-C1-4-烷基、N(C1-4-烷基)2、SO2-芳基、SO2-C1-4-烷基、C3-6-環烷基-C0-4-烷基、芳基、雜芳基和雜環，其中每個可以獨立地被以下基團取代一次或多次鹵素原子、C1-4-烷基、C1-4烷氧基、C2-C4鏈烯氧基、C2-C4炔氧基、被一個或多個鹵素原子取代的C1-4-烷基，或C3-6-環烷基；
或當y是0時，R10和V可以形成環丙基環，其可進一步被酰胺基團取代。
60.權利要求58的化合物，其中X是CR5R5a，R5a是氫，且R5選自哌啶、苯基、吡啶基、吡啶基氧基和吡啶基甲基，其中苯基和吡啶基可以被鹵素原子或C1-4-烷基獨立地取代一次或多次。
61.權利要求58的化合物，其中X是CR5R5a，R5a是氫，且R5選自
其中R21獨立地選自C1-4-烷基和芳基。
62.權利要求58的化合物，其中X是CR5R5a，R4是氫，且R5和R5a一起形成被0至2個選自以下的取代基取代的3至6元螺環碳環鹵素、C1-6-烷基、C2-6-鏈烯基、C2-6-炔基、C1-6-烷氧基、C3-7-環烷基-C0-4-烷基、苯基-C0-4-烷基、萘基-C0-4-烷基、雜芳基-C0-4-烷基，或兩個取代基一起形成稠合或螺環3至7元碳環，其中每個被0-3個獨立選擇的鹵素原子或C1-4-烷基取代。
63.權利要求58的化合物，其中二價殘基
選自
其中Re不存在，C(O)或S(O)2；且Rg選自氫或選自下組C1-6烷基、芳基C0-4烷基、雜芳基C0-4烷基、雜環基C0-4烷基和C3-7環烷基C0-4烷基，其中每個被0至4個獨立選擇的取代基取代，所述取代基選自氰基、鹵素、羥基、氨基、硫羥基、C1-8-烷基、C2-8-鏈烯基、C2-8-炔基、C1-8-烷氧基-C0-4烷基、C1-8-鹵代烷基、C2-8-鹵代鏈烯基、C2-8-鹵代炔基、C1-8-鹵代烷氧基、C1-8-烷硫基、C1-8-烷基磺酰基、C1-8-烷基亞砜、C1-8-烷酰基、C1-8-烷氧基羰基、C3-7-環烷基-C0-4-烷基、芳基-C0-4-烷基、雜芳基-C0-4-烷基、COOH、C(O)NH2、單-和二-C1-4-烷基-甲酰胺、單-和二-C1-4-烷基-氨基-C0-4烷基、SO3H、SO2NH2和單-和二-C1-4-烷基磺酰胺。
64.權利要求58的化合物，其中V是C(O)-N(H)-叔丁基、R20或C(O)-R20，其中R20選自C3-6-環烷基、苯基、吡嗪、苯并噁唑、4，4-二甲基-4，5-二氫-噁唑、苯并咪唑、嘧啶、噻唑、苯并噻唑、苯并噻唑1，1-二氧化物和喹唑啉，其中每個可以進一步獨立地被鹵素原子、CF3、C1-4-烷基、C1-4烷氧基、C2-C4鏈烯氧基、C2-C4炔氧基或C3-6-環烷基取代。
65.權利要求49的化合物，其中化合物是式III化合物
及其藥學可接受的鹽、對映體、立體異構體、旋轉異構體、互變異構體、非對映體或外消旋物。
66.權利要求65的化合物，其中
R3選自H、C1-4-烷基和C3-6-環烷基C0-C4烷基；
R8、R11、R15和R22選自H、烷基-芳基、C1-4-烷基、O-C1-4-烷基、N(H)-C1-4-烷基和C3-6-環烷基C0-C4烷基；
R10和R17各自獨立地選自H、C1-4-烷基和(CH2)0-4-C3-6-環烷基；或
R15和R16可以一起形成3、4、5、6或7-元環，其可以包含0至3個另外的雜原子，其中該環可以進一步被0-5個取代基取代；或
R16和R17可以一起形成3、4、5、6或7-元環，其可包含0至3個另外的雜原子，其中該環可以進一步被0-5個取代基取代；且
V選自-Q1-Q2，其中Q1不存在，C(O)、N(H)、N(C1-4-烷基)、C＝N(CN)、C＝N(SO2CH3)或C＝N-COH，且Q2是H、C1-4-烷基、C＝N-COH-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基、NH2、N(H)-C1-4-烷基、N(C1-4-烷基)2、SO2-芳基、SO2-C1-4-烷基、C3-6-環烷基-C0-4-烷基、芳基、雜芳基和雜環，其中每個可以獨立地被以下基團取代一次或多次鹵素原子、C1-4-烷基、C1-4烷氧基、C2-C4鏈烯氧基、C2-C4炔氧基、被一個或多個鹵素原子取代的C1-4-烷基，或C3-6-環烷基。
67.權利要求65的化合物，其中
R3選自H和C1-4-烷基；
R13是H；
R8、R10和R11各自獨立地選自H、C1-4-烷基和C3-7環烷基-C0-4烷基；
R9和R12各自獨立地選自H、C1-4-烷基和(CH2)0-4-C3-6-環烷基；且
V選自-Q1-Q2，其中Q1不存在，C(O)、S(O)p、N(H)、N(C1-4-烷基)、C＝N(CN)、C＝N(SO2CH3)或C＝N-COH，且Q2是H、C1-4-烷基、C＝N-COH-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基、NH2、N(H)-C1-4-烷基、N(C1-4-烷基)2、SO2-芳基、SO2-C1-4-烷基、C3-6-環烷基-C0-4-烷基、芳基、雜芳基和雜環，其中每個可以獨立地被以下基團取代一次或多次鹵素原子、C1-4-烷基、被一個或多個鹵素原子取代的C1-4-烷基，或C3-6-環烷基。
68.權利要求65的化合物，其中V是C(O)-N(H)-叔丁基、R20或C(O)-R20，其中R20選自C3-6-環烷基、苯基、吡嗪、苯并噁唑、4，4-二甲基-4，5-二氫-噁唑、苯并咪唑、嘧啶、噻唑、苯并噻唑、苯并噻唑1，1-二氧化物和喹唑啉，其中每個可以進一步獨立地被鹵素原子、CF3、C1-4-烷基、C1-4烷氧基、C2-C4鏈烯氧基、C2-C4炔氧基或C3-6-環烷基取代。
69.權利要求49的化合物，其中化合物是式IX化合物
及其藥學可接受的鹽、對映體、立體異構體、旋轉異構體、互變異構體、非對映體或外消旋物。
70.權利要求69的化合物，其中
y是0或1；
R3選自H和C1-4-烷基；
R17在每次出現時獨立地選自H、C1-4-烷基、C1-6-環烷基、(CH2)0-4-C3-6-環烷基、芳基、烷基-芳基和雜環，其中每個可以被獨立地取代一次或多次；
R8、R10和R11各自獨立地選自H和C1-4-烷基；
R9選自H、C1-4-烷基和C1-6-環烷基；
R12選自H、C1-4-烷基、C1-6-環烷基和芳基；且
V選自-Q1-Q2，其中Q1不存在，C(O)、N(H)、N(C1-4-烷基)、C＝N(CN)、C＝N(SO2CH3)或C＝N-COH，且Q2是H、C1-4-烷基、C＝N-COH-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基、NH2、N(H)-C1-4-烷基、N(C1-4-烷基)2、SO2-芳基、SO2-C1-4-烷基、C3-6-環烷基-C0-4-烷基、芳基、雜芳基和雜環，其中每個可以獨立地被以下基團取代一次或多次鹵素原子、C1-4-烷基、C1-4烷氧基、C2-C4鏈烯氧基、C2-C4炔氧基、被一個或多個鹵素原子取代的C1-4-烷基，或C3-6-環烷基；
或R11和V形成以下5-元環，其可進一步被取代
71.權利要求69的化合物，其中R17選自H、環丙基C0-C2烷基、環戊基C0-C2烷基、苯基C1-C2烷基和萘基C1-C2烷基。
72.權利要求69的化合物，其中V是C(O)-N(H)-叔丁基、R20或C(O)-R20，其中R20選自C3-6-環烷基、苯基、吡嗪、苯并噁唑、4，4-二甲基-4，5-二氫-噁唑、苯并咪唑、嘧啶、噻唑、苯并噻唑、苯并噻唑1，1-二氧化物和喹唑啉，其中每個可以進一步獨立地被鹵素原子、CF3、C1-4-烷基、C1-4烷氧基、C2-C4鏈烯氧基、C2-C4炔氧基或C3-6-環烷基取代。
73.藥物組合物，包含至少一種根據權利要求1至72任一項的化合物和藥學可接受的載體。
74.權利要求73的藥物組合物，其中該組合物進一步包含至少一種另外的HCV-調節性化合物。
75.權利要求73的藥物組合物，其中另外的HCV-調節性化合物選自Sch 503034、ITMN-191和VX-950。
76.權利要求73的藥物組合物，其中另外的HCV-調節性化合物是干擾素或衍生化干擾素。
77.權利要求76的藥物組合物，其中干擾素選自干擾素α2B、聚乙二醇干擾素α、組合干擾素、干擾素α2A、成淋巴細胞樣干擾素和干擾素σ；和所述具有抗丙型肝炎病毒活性的化合物，選自白介素2、白介素6、白介素12、增強I型輔助T細胞響應發生的化合物、雙鏈RNA、雙鏈RNA復合妥布霉素、咪喹莫特、利巴韋林、肌苷5′-單磷酸脫氫酶抑制劑、金剛烷胺和金剛乙胺。
78.權利要求74的藥物組合物，其中另外的HCV-調節性化合物是細胞色素P450單加氧酶抑制劑。
79.權利要求78的藥物組合物，其中細胞色素P450抑制劑選自利托那韋、酮康唑、醋竹桃霉素、4-甲基吡唑、環孢素和氯甲噻唑。
80.治療HCV-相關障礙的方法，包括向有需要的對象施用藥學可接受量的根據權利要求1-72任一項的化合物。
81.權利要求80的方法，其中HCV-相關障礙選自HCV感染、肝硬化、慢性肝病、肝細胞癌、冷球蛋白血癥、非何杰金氏淋巴瘤和先天細胞內免疫響應抑制。
82.治療HIV感染的方法，包括向有需要的對象施用藥學可接受量的根據權利要求1-72任一項的化合物。
83.在有需要的對象中治療、抑制或預防HCV活性的方法，包括向所述對象施用藥學可接受量的根據權利要求1-72任一項的化合物。
84.抑制絲氨酸蛋白酶活性的方法，包括使所述絲氨酸蛋白酶與根據權利要求1-72任一項的化合物相接觸的步驟。
85.權利要求84的方法，其中NS2蛋白酶的活性被抑制。
86.權利要求84的方法，其中NS3蛋白酶的活性被抑制。
87.權利要求84的方法，其中NS3解旋酶的活性被抑制。
88.權利要求84的方法，其中NS5a蛋白的活性被抑制。
89.權利要求84的方法，其中NS5b聚合酶的活性被抑制。
90.權利要求84的方法，其中NS3蛋白酶和NS4A輔因子之間的相互作用被破壞。
91.權利要求84的方法，其中HCV的NS4A-NS4B、NS4B-NS5A和NS5A-NS5B接合點的一個或多個的斷裂被防止或改變。
92.權利要求84-91任一項的方法，其中在有需要的對象中治療HCV-相關障礙。
93.權利要求92的方法，其中HCV-相關障礙選自HCV感染、肝硬化、慢性肝病、肝細胞癌、冷球蛋白血癥、非何杰金氏淋巴瘤和先天細胞內免疫響應抑制。
94.在有需要的對象中治療、抑制或預防HCV活性的方法，包括向所述對象施用藥學可接受量的根據權利要求1-72任一項的化合物，其中所述化合物與HCV生命周期的任意靶點相互作用。
95.權利要求94的方法，其中所述靶點選自NS2蛋白酶、NS3蛋白酶、NS3解旋酶、NS5a蛋白和NS5b聚合酶。
96.在有需要的對象中降低HCV RNA負載的方法，包括向所述對象施用藥學可接受量的根據權利要求1-72任一項的化合物，由此降低對象的HCV RNA負載。
97.在對象中治療HCV-相關障礙的方法，包括向有需要的對象施用藥學可接受量的根據權利要求1-72任一項的化合物，和藥學可接受的載體，由此治療HCV-相關障礙。
98.治療HCV-相關障礙的方法，包括向有需要的對象施用藥學有效量的根據權利要求1-72任一項的化合物與藥學有效量的另外的HCV-調節性化合物的組合，由此治療HCV-相關障礙。
99.權利要求98的方法，其中另外的HCV-調節性化合物選自Sch503034、ITMN-191和VX-950。
100.權利要求98的方法，其中另外的HCV-調節性化合物是干擾素和衍生化干擾素。
101.權利要求100的方法，其中干擾素選自干擾素α2B、聚乙二醇干擾素α、組合干擾素、干擾素α2A、成淋巴細胞樣干擾素和干擾素σ；和所述具有抗丙型肝炎病毒活性的化合物，選自白介素2、白介素6、白介素12、增強I型輔助T細胞響應發生的化合物、雙鏈RNA、雙鏈RNA復合妥布霉素、咪喹莫特、利巴韋林、肌苷5′-單磷酸脫氫酶抑制劑、金剛烷胺和金剛乙胺。
102.權利要求98的方法，其中另外的HCV-調節性化合物是細胞色素P450單加氧酶抑制劑。
103.權利要求102的方法，其中細胞色素P450抑制劑選自利托那韋、酮康唑、醋竹桃霉素、4-甲基吡唑、環孢素和氯甲噻唑。
104.權利要求98的方法，其中HCV-相關障礙選自HCV感染、肝硬化、慢性肝病、肝細胞癌、冷球蛋白血癥、非何杰金氏淋巴瘤和先天細胞內免疫響應抑制。
105.抑制細胞中丙型肝炎病毒復制的方法，包括使所述細胞與根據權利要求1-72任一項的化合物相接觸。
106.帶包裝的HCV-相關障礙治療，包括根據權利要求1-72任一項的HCV-調節性化合物，包裝有使用有效量HCV-調節性化合物治療HCV-相關障礙的說明書。
107.權利要求106的治療，其中HCV相關障礙選自HCV感染、肝硬化、慢性肝病、肝細胞癌、冷球蛋白血癥、非何杰金氏淋巴瘤和先天細胞內免疫響應抑制。
108.在有需要的對象中治療HCV感染、肝硬化、慢性肝病、肝細胞癌、冷球蛋白血癥、非何杰金氏淋巴瘤和/或先天細胞內免疫響應抑制的方法，包括向所述對象施用藥學可接受量的根據權利要求1-72任一項的化合物。
109.權利要求80的方法，其中HCV選自任意HCV基因型。
110.權利要求80的方法，其中HCV選自HCV基因型1、2和/或3。
全文摘要
本發明描述了可用于治療、預防和/或改善人類疾病的有機化合物。
文檔編號C07K5/06GK101541826SQ200780042225
公開日2009年9月23日 申請日期2007年9月11日 優先權日2006年9月13日
發明者T·布蘭德爾, S·科頓斯, C·埃爾哈特, J·付, S·卡魯, D·T·帕克, M·A·帕塔內, P·拉曼, S·A·蘭德爾, P·里戈利爾, M·西迫索德, O·西米克 申請人:諾瓦提斯公司