一種氫溴酸沃替西汀的制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于有機合成領域，具體是設及沃替西汀原料藥及中間體的制備方法。
【背景技術】
[0002] Vortioxetine (見圖1)是由丹麥靈北制藥公司（Lun化eck)和日本武田藥品公司 Clakeda化armaceutical)聯合研發的一款用于重度抑郁癥（M孤）治療的藥物。該藥為5 -町、5 -町和5 - HT 1D受體括抗劑，5 - HT 1A受體激動劑，5 - HT 1沒體部分激動劑，5 - HT轉 運體抑制劑。該藥能夠提高大腦特定部位5 -哲色胺神經遞質、去甲腎上腺素、多己胺、己酷 膽堿和組胺的水平。臨床試驗表明，該藥物對重度抑郁癥是安全有效的。FDA于2013年9 月批準該藥物上市。中文譯名通常為"沃替西汀"，結構式如下：
[0003]
【主權項】
1. 一種氫溴酸沃替西汀的制備方法，其特征在于包括如下步驟：如式A所示的2,4 -二 甲基碘苯、如式B所示的鄰溴苯硫酚與如式C所示的I - Boc -哌嗪在適當的鈀催化劑、配 體、堿和相轉移催化劑催化下，在25~40°C下進行反應，制備化合物II，化合物II經氫溴 酸溶液脫保護，得到如式I所示的氫溴酸沃替西汀； 或者：如式A所示的2,4 -二甲基苯硫酚、如式B所示的鄰碘溴苯與如式C所示的1 -Boc -哌嗪在適當的鈀催化劑、堿和相轉移催化劑催化下，在25~40°C下進行反應，制備化 合物II，化合物II經氫溴酸溶液脫保護，得到如式I所示的氫溴酸沃替西汀； 所述的反應流程為：
2. 如權利要求1所述氫溴酸沃替西汀的制備方法，其特征在于：所述的鈀催化劑為雙 (二亞芐基丙酮）鈀或三（二亞芐基丙酮）二鈕，所述鈀催化劑的投料摩爾比為〇· 05~ 0. 5〇
3. 如權利要求2所述氫溴酸沃替西汀的制備方法，其特征在于：所述鈀催化劑的投料 摩爾比為0. 1~0.2。
4. 如權利要求1所述氫溴酸沃替西汀的制備方法，其特征在于：所述的配體為1，Γ -聯萘-2, 2' -雙二苯膦、雙（2 -二苯基膦）苯醚或三苯基膦，所述配體的投料摩爾比為 0. 05 ~0. 5。
5. 如權利要求4所述氫溴酸沃替西汀的制備方法，其特征在于：所述的配體為1，Γ -聯萘-2, 2' -雙二苯膦，投料摩爾比為0. 1~0. 2。
6. 如權利要求1所述氫溴酸沃替西汀的制備方法，其特征在于：所述的堿為叔丁醇鉀 或叔丁醇鈉。
7. 如權利要求1所述氫溴酸沃替西汀的制備方法，其特征在于：所述的相轉移催化劑 為18二冠醚二6或四丁基溴化銨，所述的相轉移催化劑的投料摩爾比為I. 0~5. 0。
8. 如權利要求7所述氫溴酸沃替西汀的制備方法，其特征在于：所述的相轉移催化劑 為18二冠醚二6,投料摩爾比為2. 0~3. 0。
【專利摘要】本發明涉及一種氫溴酸沃替西汀的制備方法，包括如下步驟：2，4‐二甲基碘苯、鄰溴苯硫酚與1‐Boc‐哌嗪在適當的鈀催化劑、配體、堿和相轉移催化劑催化下，在25～40℃下進行反應，制備化合物II，化合物II經氫溴酸溶液脫保護，得到如式I所示的氫溴酸沃替西汀；或者：2，4‐二甲基苯硫酚、鄰碘溴苯與1‐Boc‐哌嗪在適當的鈀催化劑、堿和相轉移催化劑催化下，在25～40℃下進行反應，制備化合物II，化合物II經氫溴酸溶液脫保護，得到如式I所示的氫溴酸沃替西汀。本發明工藝簡潔、反應選擇性高、雜質少、純化壓力小且收率高。
【IPC分類】C07D295-096
【公開號】CN104650004
【申請號】CN201510100629
【發明人】杜志博, 王鶴然, 張婧嫄
【申請人】中山萬漢醫藥科技有限公司
【公開日】2015年5月27日
【申請日】2015年3月6日