一種沃替西汀半鹽酸鹽及其制備方法和藥物組合物的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于醫藥化工技術領域，更具體的說是涉及沃替西汀半鹽酸鹽及其制備方 法。
【背景技術】
[0002] 沃替西汀氫溴酸鹽（vortioxetinehydrobromide)，化學名為 1-[2_[(2, 4-二 甲基苯基）巰基]苯基]-哌嗪氫溴酸鹽，是由丹麥靈北（Lundbeck)制藥公司和日本武 田（Takeda)制藥公司聯合研發的用于治療重度抑郁癥和廣泛性焦慮癥的藥物。該藥物于 2013年9月獲美國FDA批準上市，商品名Brintellix。該藥物也于2013年12月27日在歐 盟獲得了最終批準。沃替西汀氫溴酸鹽的活性成分為沃替西汀（vortioxetine)，它是5-羥 色胺轉運蛋白的抑制劑，并同時對其受體進行活性調節，也是5-HT3A受體抑制劑、5-HT7受 體抑制劑和部分5-HT1B受體激動劑，通過再攝取抑制和受體活性調節兩種機制聯合發揮 作用。沃替西汀的CAS登錄號為508233-74-7,其化學名為：1-[2_(2, 4-二甲基苯基硫烷 基）苯基]哌嗪，化學結構式如下所示：
[0003]
[0004] W0 03029232首次公開了沃替西汀，合成方法及其應用于抑郁癥的治療。TO 2007144005A1和W0 2008113359A2公開了可以藥用的沃替西汀鹽的形式，均公開了沃替西 汀、沃替西汀氫溴酸鹽、沃替西汀氫溴酸鹽半水合物、沃替西汀馬來酸鹽、沃替西汀鹽酸鹽、 沃替西汀鹽酸鹽水合物、沃替西汀甲磺酸鹽、沃替西汀酒石酸氫鹽、沃替西汀硫酸氫鹽、沃 替西汀磷酸二氫鹽、沃替西汀硝酸鹽等的晶型，其中主要公開了沃替西汀氫溴酸鹽有a、 0、y三種晶體形式。
[0005] 目前常用的沃替西汀溴酸鹽有晶型易相互轉化、吸濕等問題，尤其是不同晶型的 沃替西汀氫溴酸鹽具有不同的溶解度，以沃替西汀堿計算，a型的溶解度為2. 0mg/mL，0 型的溶解度為1. 2mg/mL，由于晶型的轉化可能造成制劑在藥物溶出和生物利用度方面具有 明顯的差異性。沃替西汀氫溴酸鹽易形成溶劑化物，而溶劑化物的存在常常造成藥物的穩 定性差，不適合制劑的開發。
[0006] 活性物質形態對于藥物固體制劑有著巨大影響，并且藥物與酸結合形成鹽可在一 定程度上改善藥物活性成分的理化性質和生物利用度，擴大活性藥物原料形態范圍，因此 開發新的可藥用的沃替西汀鹽、晶體或已知鹽的新晶型，是目前制藥工業所必需的。

【發明內容】

[0007] 市售商品Brintellix是一種含有0晶型沃替西汀氫溴酸鹽的口服片劑。本發明 的第一目的是針對現有沃替西汀藥物原料形態的不足，提供一種可以藥用的沃替西汀半鹽 酸鹽及其晶體。
[0008]本發明的目的之二在于提供一種操作簡單制備沃替西汀半鹽酸的方法。
[0009]本發明所述的沃替西汀半鹽酸鹽化學式如式I所示：
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[0011] 所述的沃替西汀半鹽酸鹽，其晶體的空間群為單斜晶系，軸長a= 20.922 ±ft.2A.，：b= 7.73O±O.2A,，c:=lO_594i().2A.:，a=9〇°，0= 92.63±〇.2°，y =90° 〇
[0012] 所述的沃替西汀半鹽酸鹽，使用Cu-ka輻射，在以2 0角度表示的粉末XRD圖譜 中，在 4.2±0.2°、8.4±0.2°、12.2±0.2°、14.2±0.2°、14.9±0.2° 處有衍射峰。 [0013] 更進一步地，所述的沃替西汀半鹽酸鹽，使用Cu-ka輻射，在以2 0角度表示的 粉末XRD圖譜中，在 4.2±0.2°、8.4±0.2°、12.2±0.2°、14.2±0.2°、14.9±0.2°、 16.7±0.2 °、17.4±0.2 °、19.1±0.2 °、21.8±0.2 °、23.0±0.2 °、24.4±0.2 °、 25. 2±0. 2°、29. 3±0. 2°、31.3±0. 2° 處有衍射峰，如圖 2 所示。
[0014]所述的沃替西汀半鹽酸鹽，其晶體的結構單元中，兩個沃替西汀分子的N原子共 享一個氫離子，形成N *N結構，兩個沃替西汀分子N原子上的氫原子與一個 C1離子形成兩個N-H* ? *C1氫鍵，通過兩種模式交替排布，沃替西汀半鹽酸鹽形成了一 維鏈狀結構，如圖1所示。
[0015]所述沃替西汀半鹽酸鹽晶體，在214±2°C開始分解，相應的熱重分析如圖3所示。
[0016]所述沃替西汀半鹽酸鹽晶體，其KBr壓片測定的紅外光譜如圖4所示。
[0017]所述沃替西汀半鹽酸鹽的制備方法，包括如下步驟：
[0018] (1)將沃替西汀在有機溶劑中溶解，形成均相溶液；
[0019] (2)將氯化氫氣體通入或者將稀鹽酸溶液滴加到上述溶液中，攪拌，析晶，得到沃 替西汀半鹽酸鹽晶體；所述稀鹽酸溶液是將濃鹽酸用醇類或者腈類稀釋。
[0020] 步驟（1)中所述有機溶劑與沃替西汀的體積質量比為（5-50) : 1，所述有機溶劑為 C1-C4的低碳醇、乙醚、乙酸乙酯或乙腈。
[0021] 步驟（1)中所述有機溶劑與沃替西汀的體積質量比為（20-40) :1 ;步驟（2)所述 稀釋的倍數為5-20倍。
[0022] 通入氯化氫氣體的量至液體不再增重為止；所述稀鹽酸和沃替西汀的摩爾比為 (0? 3 ~0? 5) :1〇
[0023]優選地，步驟⑵所述的析晶溫度為0_50°C，更優選為室溫。
[0024] -種藥物組合物，包含所述的沃替西汀半鹽酸鹽。
[0025] 本發明沃替西汀半鹽酸鹽晶體是以沃替西汀在合適的有機溶劑中與氯化氫氣體 或者稀鹽酸反應成鹽制備，與現有沃替西汀鹽相比，本發明具有如下優點：
[0026] (1)本發明提供了一種新的沃替西汀半鹽酸鹽藥用形式；
[0027] (2)本發明所提供的沃替西汀半鹽酸晶型穩定，結晶度高；
[0028] (3)本發明所提供的沃替西汀半鹽酸的制備方法操作簡單，晶體中不含有溶劑；
[0029] (4)本發明提供的一種所述沃替西汀半鹽酸鹽晶體，在相對濕度為80%的環境下 放置24小時，吸水量小于0. 3%，有利于制劑過程中的準確定量以及對抗因環境因素而造 成的含量不均勻。
【附圖說明】
[0030] 圖1為本發明沃替西汀半鹽酸晶體結構單元示意圖。
[0031 ] 圖2為實施例1沃替西汀半鹽酸鹽的粉末XRD圖。
[0032] 圖3為實施例1沃替西汀半鹽酸鹽的TG圖。
[0033] 圖4為實施例1沃替西汀半鹽酸鹽的IR圖。
[0034] 圖5為實施例1沃替西汀半鹽酸鹽的iH-NMR圖。
[0035] 圖6為實施例3沃替西汀半鹽酸鹽的粉末XRD圖。
【具體實施方式】
[0036] 下面結合具體實施例對本發明作進一步具體詳細描述，但本發明的實施方式不限 于此，對于未特別注明的參數，可參照常規技術進行。
[0037] 晶體結構由X射線單晶衍射儀測定，全稱為：BrukerApexIIC⑶單晶衍射儀。
[0038] 核磁譜采用瑞士Bruker公司AvanceIII400MHz核磁共振儀測定，氖代二甲亞砜 做溶劑。
[0039] 粉末XRD圖譜由采用德國Bruker公司生產的型號為D8ADVANCE衍射儀測定。
[0040] 熱重分析采用德國NETZSCH公司STA449F3同步熱分析儀測定，采用氮氣氣氛，升 溫速度10°C/min。
[0041] 紅外光譜采用德國Bruker公司VERTEX33FT-IR儀器測定，KBr壓片。
[0042] 實施例1
[0043] 在互通的H管的一側加入含有0.lg沃替西汀的乙醇溶液4mL;H管另一側加入質 量分數38%濃鹽酸lmL，繼續加入乙醇3mL。封閉H管使氯化氫氣體在H管內緩慢擴散，72 小時后得到