芳雜環類衍生物及其在藥物上的應用
【技術領域】
[0001] 本發明屬于藥物領域并且涉及用于治療阿爾茨海默癥的化合物、包含所述化合物 的組合物及其用途和使用方法。特別地，本發明所述的化合物是可以作為5-肌 6受體拮抗 劑的芳雜環類衍生物。
【背景技術】
[0002] 多種中樞神經系統疾病例如焦慮、抑郁等均與神經遞質5-羥色胺（5-HT)或血清 素的紊亂有關。作為腦中主要的調節性神經遞質，神經遞質5-羥色胺（5-HT)的功能是通 過被稱為5-%，5-HT2, 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5, 5-HT6和5-HT7的大量受體家族介導的。基于腦 中高水平的5-HT6受體mRNA，已經提出5-HT6受體可能在中樞神經系統病癥的病理學和治療 中發揮作用。具體而言，已經確定5-HT6選擇性配體對某些CNS病癥有潛在治療作用，例如 帕金森病、亨廷頓舞蹈病、焦慮癥、抑郁癥、躁狂抑郁癥、精神病、癲癇、強迫癥、偏頭痛、阿爾 茨海默癥（認知記憶增強）、睡眠障礙、進食障礙如食欲缺乏和食欲過盛、驚恐發作、ADHD、 注意力缺陷障礙、濫用藥物例如可卡因、乙醇、尼古丁和苯并二氮雜草類引起的脫隱性腦綜 合征、精神分裂癥以及與脊柱創傷或頭部損傷有關的病癥如腦積水。預計所述化合物還可 用于治療某些胃腸類疾病如功能性腸病。（參見例如R〇th，B.L.等，J.Pharmacol.Exp. Ther.，268,1403-14120 頁（1994)、Sibley，D.R?等，Mol,Pharmacol.，43, 320-327 (1993)、 A.J.Sleight等，Neurotransmission,11,1-5 (1995)和Sleight,A.J.等，SerotoninID ResearchAlert, 1997, 2 (3)，115-8)。研究發現，已知的5-HT6選擇性拮抗劑明顯地提高額 葉皮質中的谷氨酸和天冬氨酸的水平，而不提高去甲腎上激素、多巴胺或5-HT6的水平。這 種在記憶和認知過程中注意到的特定神經化學物質的選擇性升高強烈地表明了 5-HT6配體 在認知中的作用（Dawson，L.A. ;Nguyen，H.Q. ;Li，P.,BritishJournalofPharmacology， 2000,130 (I)，23-26)。用已知的選擇性5-HT6拮抗劑對動物的記憶和學習進行的研究有 一些積極的效果（Rogers，D.C. ;Hatcher，P.D. ;Hagan，J.J. ,SocietyofNeuroscience， Abstracts，2000, 26,680)。5-HT6配體的相關潛在治療用途是治療兒童和成年人的注意力 缺陷癥。因為5-HT6拮抗劑看起來提高了黑質紋狀體多巴胺途徑的活性，以及因為ADHD與 尾狀核中的異常有關（Ernst，M;Zametkin，A.J. ;Matochik，J.H. ;Jons，P.A. ;Cohen，R. M.，JournalofNeuroscience，1998,18 (5) ,5901-5907)，所以，5-HT6 拮抗劑可以治療注意 力缺陷癥。還已經確定5_HT6拮抗劑是治療肥胖癥的潛在有用化合物。參見例如Bentley 等，Br.J.Pharmac. 1999,增刊 126;Bentley等，J.Psychopharmacol. 1997,增刊A64 :255 ; Wooley等，Neuropharmacology2001,41 :210-129 和W002098878。

【發明內容】

[0003] 本發明涉及新的芳雜環類衍生物和治療阿爾茨海默癥的方法。本發明化合物或包 含所述化合物的藥物組合物對5_HT6受體有較好的親和作用，特別是對阿爾茨海默癥有較 好的治療效果。
[0004] 一方面，本發明涉及一種化合物，其為式（I)所示的結構或式（I)所示結構的 立體異構體，互變異構體，氮氧化物，溶劑化物，代謝產物，藥學上可接受的鹽或前藥，
【主權項】
1?一種化合物，其為式（I)所示的結構或式（I)所示結構的立體異構體，互變異構 體，氮氧化物，溶劑化物，代謝產物，藥學上可接受的鹽或前藥，
其中： k為0，1，2,3或4 ; m為0，1，2,3或4 ; n為0,1或2; Y為CH或N; X為CH或N; R1為3-6個原子組成的雜環基，C3_8環烷基或(V9雜芳基，所述R1任選地被1，2, 3或4個取代基取代，所述取代基各自獨立為D，F，Cl，Br，I，CN，(V6烷基，C3_8環烷基，鹵代烷 基，（^_6烷氧基，（V6鹵代烷氧基，-C(=0)R7, -C(=0)0R7, -C(=0)NR7R7a，C6_1Q芳基-CV6 亞烷基或Ci_9雜芳基-Cm亞烷基； R2 為H，D，F，Cl，Br，I，CN，OH，NH2, 烷基，C3_8 環烷基，烷氧基，鹵代烷基，-C(= 0)R7,-C( = 0)OR7,-C( = 0)NR7R7a，C6_1Q 芳基或C6_1Q 芳基-Ch亞烷基； 各R3 和R4 分別獨立地為D，F，Cl，Br，I，CN，N02, 0H，NH2,S02C1，R7aR7N-，-C( =0) R7,-C( = 0)NR7R7a，-N(R7)C( = 0) -R7%R7R7aN-S( = 0) 2-，R7S( = 0) 2-，羥基取代的Ch烷基， 亞烷基，R7S( =OXh亞烷基，R7R7aN-C( = 0)-(^6 亞烷基，R7R7aN-C( =OXh 亞烷氧基，C6_1(l芳基，Ch雜芳基，(V6烷氧基，(V6烷基，Cm鹵代烷基，Cm鹵代烷氧基，C2_6 烯基，C2_6炔基，C3_8環烷基，C6_1(l芳基-(^_6亞烷基或k雜芳基-C^亞烷基； R5為H，D，（^6烷基或C3_8環烷基； R6為H，D，F，Cl，Br，I，CN，OH，NH2, S02C1，（V6烷基，（V6鹵代烷基，C3_8環烷基，-C(=0)R7, -C(=0)0R7, -C(=0)NR7R7a，C6_1Q芳基或C6_1Q芳基-Cm亞烷基；或者R2和R6,和
一起形成任選取代的4-8個原子組成的雜環；和 各R7和R7a分別獨立地為H，D，k烷基，（V6齒代烷基，C6_1(l芳基或C3_8環烷基。
2. 根據權利要求1所述的化合物，其中，R1為3-6個原子組成的雜環基，C3_6環烷基或 (V9雜芳基，所述R1任選地被1，2, 3或4個取代基取代，所述取代基各自獨立為D，F，Cl，Br， I，CN，Ch烷基，C3_6環烷基，(V4鹵代烷基，(V4烷氧基，(V4鹵代烷氧基，-C( = 0)R7, -C(= 0)0R7, -C( = 0)NR7R7a，C6_1Q芳基-C^亞烷基或(V9雜芳基-CV4亞烷基。
3. 根據權利要求1所述的化合物，其中，R1為
其中，X^X^X4和X5各自獨立為CRaRb， 0,S或NRa ; 各X2獨立地為CRb或N; 各Ra獨立地為H，D，(V4烷基，C3_6環烷基或Ci_4鹵代烷基； 各Rb獨立地為H，D，F，Cl，Br，I，CN，(V4烷基，C3_6環烷基，Ch鹵代烷基或Ci_4烷氧基； 所述R1任選地被1，2，3或4個取代基取代，所述取代基各自獨立為D，F，Cl，Br，I，CN， (V4烷基，C3_6環烷基，Ci_4鹵代烷基，（V4烷氧基，Ci_4鹵代烷氧基，-C( = 0)R7, -C( = 0) OR7, -C( = 0)NR7R7a，C6_1Q芳基-C^亞烷基或(V9雜芳基-CV4亞烷基。
4. 根據權利要求1所述的化合物，其中，各R3和R4獨立地為D，F，Cl，Br，I，0H，NH2，CN，Ch烷基，C3_6環烷基，Ch烷氧基，Ch鹵代烷基，Ch鹵代烷氧基，C2_4烯基，C2_4炔基或 c6_10芳基。
5. 根據權利要求1所述的化合物，其中，R2為H，D，F，Cl，Br，I，CN，0H，NH2,Ch烷基， C3_6環燒基，Ci_4燒氧基或Ci_4齒代燒基； R6 為H，D，F，Cl，Br，I，CN，0H，NH2,S02C1，(V4 烷基，C3_6 環烷基或(V4 鹵代烷基；或者，R2和R6,和
一起形成任選取代的4-7個原子組成的雜環。
6. 根據權利要求1所述的化合物，其中，R5為H，D，Ci_4烷基或C3_6環烷基。
7.根據權利要求1所述的化合物，其為式（II)所示的結構或式（II)所示結構的立 體異構體，互變異構體，氮氧化物，溶劑化物，代謝產物，藥學上可接受的鹽或前藥，
其中： k為 0，1，2,3 或 4 ;m為 0，1，2,3 或 4 ; n為0,1或2 ; p為 0，1，2,3 或4 ; Y、A和B各自獨立地為CH或N; R2 為H，D，F，Cl，Br，I，CN，Q_4 烷基，C3_6 環烷基，（V4 烷氧基，-C( = 0)R7, -C( = 0)OR7, -C( = 0)NR7R7a ； 各R3和R4分別獨立地為D，F，Cl，Br，I，CN，N02, 0H，NH2,（V4烷基，（V4鹵代烷基，（V4 燒氧基，Ch齒代燒氧基，C2_4稀基，C2_4塊基，C3_6環燒基或C6_1(l芳基； R5為H，D，Ch烷基或C3_6環烷基； R6為H，D，F，Cl，Br，I，CN，Ci_4烷基或C3_6環烷基；或者R2和R6,和
一起 形成任選取代的4-7個原子組成的雜環； 各R8獨立地為H，D，F，Cl，Br，I，CN，(V4烷基，C3_6環烷基，Ch鹵代烷基或Ci_4烷氧基；R9 為H，D，Q_4 烷基，C3_6 環烷基，（V4 鹵代烷基，-C( = 0)R7, -C( = 0)0R7, -C( = 0) NR7R7a，或C6_10芳基_Ch亞烷基； 各R7和R7a分別獨立地為H，D，Ci_4烷基或(V4鹵代烷基。
8. 根據權利要求1或7所述的化合物，其中，R2和R6各自獨立地為H，D，Ci_4烷基，C3_6 環烷基或(V4鹵代烷基；或者R2和R6,和
一起形成任選取代的6個原子組成 的雜環。
9. 根據權利要求1或7所述的化合物，其中，各R3和R4獨立地為D，F，Cl，Br，I，CN， 〇H，NH2，甲基，乙基，丙基，丁基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，環丙基或環丁基。
10. 根據權利要求1或7所述的化合物，其中，R5和R9各自獨立地為H，D，甲基，乙基， 丙基，丁基，環丙基或環丁基。
11. 根據權利要求1所述的化合物，其具有以下其中之一的結構：

或其立體異構體，互變異構體，氮氧化物，溶劑化物，代謝產物，藥學上可接受的鹽或前 藥。
12. -種藥物組合物包含權利要求1-11任意一項所述的化合物，和藥學上可接受的載 體，賦形劑，稀釋劑，輔劑，媒介物或它們的組合。
13. 根據權利要求12所述的藥物組合物，其中更進一步地包含附加治療劑，這些附加 治療劑用于治療阿茨海默癥的藥物，用于神經病癥的藥物或它們的組合。
14. 根據權利要求13所述的藥物組合物，其中所述的附加治療劑是：多奈哌齊 (donepezil)，納美芬（nalmefene)，利培酮（risperidone)，維他命E(VitaminE)， SAM-760，AVN-211，AVN-101，RP-5063,tozadenant，PRX-3140,PRX-8066,SB-742457, naluzaton，Lu_AE58054，他克林（tacrinE)，卡巴拉汀（rivastigmine),加蘭他敏 (galantamine)，美金剛（memantine),米他扎平（Mirtazapine)，文拉法辛（venlafaxine)， 去郁敏（desipramine)，去甲替林（nortriptyline)，唑批坦（zolpidem)，佐匹克隆 (zopiclone),尼麥角林（nicergoline)，批拉西坦（piracetam),司來吉蘭（selegiline), 己酮可可堿（pentoxifylline)或他們的組合。
15. 權利要求1-11任意一項所述化合物或權利要求12-14任意一項所述的藥物組合物 在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療或預防與5-HT6有關的疾病。
16. 根據權利要求15所述的用途，其中所述與5-HT6有關的疾病為CNS病癥。
17. 根據權利要求16所述的用途，其中所述的CNS病癥為：ADHD，焦慮，與精神緊張相 關的疾病，精神分裂癥，強迫觀念與行為障礙，躁狂抑郁癥，神經病癥，記憶障礙，注意力缺 陷障礙，帕金森病，肌萎縮性側索硬化，阿爾茨海默癥和亨廷頓舞蹈病。
18. 根據權利要求15所述的用途，其中所述與5-HT6有關的疾病為胃腸道病癥。
19. 根據權利要求15所述的用途，其中所述與5-HT6有關的疾病為肥胖癥。
【專利摘要】本發明提供一些芳雜環類衍生物或其立體異構體，互變異構體，氮氧化物，溶劑化物，代謝產物，藥學上可接受的鹽或前藥，用于治療阿爾茨海默癥。本發明還公開了含有這樣的化合物的藥物組合物和使用本發明化合物或其藥物組合物治療阿爾茨海默癥的方法。
【IPC分類】A61P25-16, A61P1-00, A61P25-00, A61P25-22, C07D209-16, C07D471-04, A61P25-14, A61K31-635, A61P25-18, A61P25-28, A61P3-04
【公開號】CN104557664
【申請號】CN201410554171
【發明人】張英俊, 鐘文和, 金傳飛, 張
【申請人】廣東東陽光藥業有限公司
【公開日】2015年4月29日
【申請日】2014年10月19日