高純度2-(3-醛基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的合成方法
【專利說明】高純度2- (3-醛基-4-異丁氧基苯基）-4-甲基噻唑-5-甲 酸乙酯的合成方法
[0001] ( -）技術領域：本發明涉及非布司他中間體的合成，具體涉及高純度2-(3-醛 基-4-異丁氧基苯基）-4_甲基噻唑-5-甲酸乙酯的合成方法。
[0002] (二）【背景技術】：2-(3-醛基-4-異丁氧基苯基）-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯是生 產藥物非布司他的關鍵中間體，其結構式為：
[0003]
【主權項】
1. 一種高純度的2-(3-醛基-4-異丁氧基苯基）-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的合成方 法，其特征在于所述方法以對氰基苯酚和硫代乙酰胺為起始原料，經硫酰化反應得式（II) 化合物，反應產物不分離直接噻唑化反應，分離得到式（III)噻唑化衍生物；再將分離得到 的式（ΠΙ)化合物經甲酰化反應得式（IV)化合物，反應產物不分離直接異丁基化反應，得 到式（I)的2-(3-醛基-4-異丁氧基苯基）-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯產品，純度彡99%， 含量多99%，具體包括如下步驟：
(1) 硫酰化反應：以氰基苯酚為起始原料，與硫代乙酰胺進行硫酰化反應，在無水磷酸 體系中反應，反應溫度40-80°C，反應時間2-8小時，制得含4-羥基硫代苯甲酰胺（式II) 的反應產物，其中硫代乙酰胺：對氰基苯酚的摩爾比為I. 1?4. 2 :1 ; (2) 噻唑化反應：上述含4-羥基硫代苯甲酰胺的反應產物，不經過反應產物分離，直接 加入有機溶劑醇類稀釋反應體系，然后滴加2-氯乙酰乙酸乙酯進行噻唑化反應，反應溫度 30-80°C，反應時間3-6小時，反應產物加水析晶，冷卻，過濾，用冰乙醇漂洗，得到2-(4-羥 基苯基）-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯（式III);由于硫酰化反應未分離直接進行噻唑化反 應，通過控制2-氯乙酰乙酸乙酯和起始物質的摩爾比來確定投料量，2-氯乙酰乙酸乙酯： 對氰基苯酚的摩爾比為I. 1?3. 5 :1 ; (3) 甲酰化反應：以多聚磷酸加硫酸或磷酸做為反應溶劑，在反應溶劑體系中加入六 次甲基四胺，及步驟（2)分離得到的中間體2-(4-羥基苯基）-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯 (式III)，進行甲酰化反應，反應溫度60-120°C，反應時間3-10小時，反應產物用水加有機 酯類萃取，有機層濃縮至干，得到含2-(3-甲醛基-4-羥基苯基）-4-甲基-5-噻唑甲酸乙 酯（式IV)的反應物料，不分離，直接用于下一步反應；其中六次甲基四胺：（2-(4-羥基苯 基）-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯）（式III)的摩爾比為I. 1?3. 5 :1。 (4)異丁基化反應：以DMF或DMSO作為溶劑，將上述含式（IV)化合物的反應物料溶 清，加入中和劑，再滴加溴代異丁烷，進行異丁基化反應，反應時間3-10小時，反應溫度 60-115°C，反應結束后，加水析出，降溫，過濾，離心，漂洗，得到2-(3-醛基-4-異丁氧基苯 基）-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯（式I);由于步驟（3)反應產物不分離，直接進行下一步異 丁基化反應，因此，控制溴代異丁烷和起始物質（式III)的摩爾比，溴代異丁烷：2-(4-羥 基苯基）-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯的的摩爾比為I. 1?4.5 :1。
2. 根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于步驟（1)中所述的硫酰化反應是在無 水磷酸體系中進行的，無水磷酸體系是以多聚磷酸加水配制成，其中多聚磷酸：水的重量比 為20 :1?2。
3. 根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于步驟（2)中的有機溶劑醇類選自甲醇 或乙醇中的一種，其中多聚磷酸：有機溶劑醇類：對氰基苯酚的重量比為2?8 :2?7. 5 :1。
4. 根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于步驟（3)中的所述甲酰化反應是在多 聚磷酸+硫酸或磷酸體系中進行的，其中多聚磷酸：硫酸或磷酸：2-(4-羥基苯基）-4-甲 基-5-噻唑甲酸乙酯（式III)的重量比為1?1〇 :〇. 2?0. 5 :1。
5. 根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于步驟（3)中的有機酯類選自醋酸丁酯 或乙酸乙酯中的一種，其中有機酯類：水：2-(4-羥基苯基）-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯（式 III)的重量比為3?8 :2?7. 5 :1。
6. 根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于步驟（4)中所述的反應溶劑為DMF或 DMSO中的一種，其中反應溶劑：2_ (4-羥基苯基）-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯（式III)的體 積重量比為3?8L :1kg。
7. 根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于步驟（4)中所述的中和劑選自碳酸鉀 或碳酸鈉中的一種，其中中和劑：2-(4-羥基苯基）-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯（式III)的 摩爾比為0. 5?1 :1。
8. 根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于步驟（4)中所述的反應產物加水析出 目的產物，其中水：2_ (4-羥基苯基）-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯（式III)的重量比為2? 4 ： 1 〇
9. 根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于步驟（4)中所述的漂洗工藝為用DMF、 水、甲醇漂洗，先用有機溶劑DMF漂洗一次，再用水漂洗兩次，最后用甲醇溶劑漂洗兩次。
【專利摘要】本發明提供了一種高純度2-(3-醛基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的合成方法，以對氰基苯酚、硫代乙酰胺為起始原料，經硫酰化反應得到4-羥基硫代苯甲酰胺（II），反應產物不分離直接進行噻唑化反應，分離得到2-(4-羥基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯（III）；將式（III）化合物經甲酰化反應得2-(3-甲醛基-4-羥基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯（IV），反應產物不分離直接進行異丁基化反應，得到式（I）的2-(3-醛基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯產品，純度≥99%，含量≥99%。本發明優化了生產工藝，從而使得到的產品質量大大提高，并且收率高。
【IPC分類】C07D277-56
【公開號】CN104529935
【申請號】CN201410809478
【發明人】樓航斌, 王堅強, 陳婷婷, 饒新堂
【申請人】浙江華義醫藥有限公司, 濰坊市海欣藥業有限公司
【公開日】2015年4月22日
【申請日】2014年12月23日