取代鄰苯甲酰磺酰亞胺類組蛋白去乙酰化酶抑制劑及制備方法和應用
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種取代鄰苯甲酰磺酰亞胺類組蛋白去乙酰化酶抑制劑及其制備方 法和應用，屬于醫藥技術領域。
【背景技術】
[0002] 組蛋白是染色質的基本結構核小體的重要組成部分。組蛋白的乙酰化/去 乙酰化共價修飾是染色體改造和基因表達的重要調節方式，其主要由組蛋白乙酰 基轉移酶（histone acetyl transferases，HATs)和組蛋白去乙酰化酶（histone deacetylases，HDACs)共同催化完成D在癌細胞中，HDACs的表達異常升高，HATs與HDACs 之間的動態平衡被打破，細胞周期抑制因子p21WAF1/apl的表達被抑制，腫瘤抑制因子p53的 穩定性和活性下降，而促進腫瘤血管生成的細胞因子HIF-I (缺氧誘導因子-1)和VEGF (血 管內皮生長因子）表達水平升高。因此，HDACs已成為抗腫瘤藥物設計中的熱門靶標。
[0003] 根據其結構域的不同，Zn+依賴的組蛋白去乙酰化酶（HDACs)被分為隸屬于三個家 族的11個亞型。HDAC 1，2, 3, 8屬于第I家族，第II家族被進一步分為IIa(HDAC 4, 5, 7, 9) 和IIb (HDAC 6, 10)兩個亞族，HDAC 11是第IV家族的唯一成員。與I，II，IV不同，第III 亞族以NAD+為輔因子，目前有sirtuinl-7。HDACs各亞型在許多種癌癥中過度表達及其在 癌細胞的周期、分化、凋亡、侵襲和轉移和血管生成過程中發揮重要作用，證明HDACs與癌 癥的發生發展密切相關。
[0004] 目前，已有三種HDACs泛抑制劑被美國FDA批準上市，其中，伏立諾他（SAHA)和 Romidepsin用于皮膚T-細胞淋巴瘤的治療，Belinostat用于外周T-細胞淋巴瘤的治療。 然而已上市的HDACs抑制劑仍有很多不足，特別是在正常劑量下對實體瘤無效且存在心臟 毒性，從而導致該類藥物的臨床應用受到很大限制。因此，發展新型有效的HDACs抑制劑是 抗腫瘤藥物研宄中具有挑戰性和研宄價值的課題。
【發明內容】
[0005] 針對現有技術的不足，本發明提供了一種取代鄰苯甲酰磺酰亞胺類組蛋白去乙酰 化酶抑制劑，本發明還提供該化合物的制備方法和應用。
[0006] 本發明的技術方案如下：
[0007] -、鄰苯甲酰磺酰亞胺類組蛋白去乙酰化酶抑制劑
[0008] -種取代鄰苯甲酰磺酰亞胺類組蛋白去乙酰化酶抑制劑，是具有通式I結構的化 合物，以及其立體異構體、藥學上可接受的鹽：
[0009]
【主權項】
1. 一種取代鄰苯甲酰磺酰亞胺類組蛋白去乙酰化酶抑制劑，其特征在于，是具有通式 I結構的化合物，以及其立體異構體、藥學上可接受的鹽，
通式I中，R是氛，硝基，齒素，一1^或一XfR1; 其中，X3)
R1是任選取代的芳基，雜芳基；基團或者取 代基選自鹵素，硝基，氰基，羥基，胍基，羧基，鹵C1-C6烷基，C1-C 6烷氧基，C1-C6烷基，C3-C8 環烷基，C6-Cltl芳基，含有1-2個雜原子的環原子數為5-10的雜芳基，1-3個上述基團或取 代基在任何可及的位置連接； 通式 I 中，\是一CH2-或一（CH2)KCONH(CH2)ch2- ； 通式I中，X2不含或^
^ X2在苯環A的取代位置是間位或對位； 其中，當R是氛且乂1是一 CH2-時，父2是
2. 如權利要求1所述的取代鄰苯甲酰磺酰亞胺類組蛋白去乙酰化酶抑制劑，其特征在 于，通式I中， R是氫，硝基，齒素，一R1或一X3 - R1; 其中，&是
I是任選取代的C 5-C15芳基，以及含有5或 6個環原子的單雜環芳基，或具有8至15個環原子的雙雜環芳基，雜環芳基含有1-4個雜 原子，所述雜原子獨立地選自〇、S、N或氧化的S或N ;碳原子或氮原子是雜芳環結構的連接 占. 基團或者取代基選自鹵素，硝基，氰基，羥基，胍基，羧基，鹵C1-C6烷基，C ^(^烷氧基， C1-C6烷基，C 3-C8環烷基，C 6-C1(l芳基，含有1-2個雜原子的環原子數為5-10的雜芳基，1-3 個上述基團或取代基在任何可及的位置連接； 通式 I 中，父丨是一CH2-或一（CH9)2ICONH(CH2) ch1- ； 通式I中，&不含或是
X2在苯環A的取代位置是間位或對位； 其中，當R是氫且乂1是一 CH2-時，父2是
3. 如權利要求1或2所述的取代鄰苯甲酰磺酰亞胺類組蛋白去乙酰化酶抑制劑，其特 征在于，通式I中， R是氫，硝基，齒素，一札或一X 3- Rl;X 3是
札是含有相 同或不同的1-3個取代基或沒有取代的苯基、萘基、苯并[d] [1，3]二氧雜環戊烯、吡啶基、 噠嗪基、吡嗪基、中氮茚基、喹唑啉基、嘌呤基、吲哚基、喹啉基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、噻 唑基、苯并噻唑基、噻吩基、苯并[b]噻吩基、異惡唑基、惡噻二唑基、異噻唑基、四氮唑基、 咪唑基、三嗪基、呋喃基和苯并呋喃基；取代基是甲基，三氟甲基，甲氧基，鹵素、羥基、硝基、 氰基、胍基、羧基，C 3-C8環烷基，C5-Cltl芳基，含有1-2個雜原子的環原子數為5-10的雜芳 基； X1 是一CH2-或一（CH2) 2_5CONH (CH2) η -； &不含或是
X2在苯環A的取代位置是間位或對位； 其中，當R是氫且乂1是一 CH2-時，父2是
4.如權利要求1-3任一所述的取代鄰苯甲酰磺酰亞胺類組蛋白去乙酰化酶抑制劑，其 特征在于，是下述化合物之一： 4-[3-[1，1_二氧代-3-氧代苯并[d]異噻唑-2(3H)_基]丙酰胺基]-N-羥基苯甲酰 胺（4AA)， 3- [3-[1，1_二氧代-3-氧代苯并[d]異噻唑-2(3H)_基]丙酰胺基]-N-羥基苯甲酰 胺（4AB)， 4- [4-[1，1-二氧代-3-氧代苯并[d]異噻唑-2(3H)_基]丁酰胺基]-N-羥基苯甲酰 胺（4AC)， 3- [4-[1，1-二氧代-3-氧代苯并[d]異噻唑-2(3H)_基]丁酰胺基]-N-羥基苯甲酰 胺（4AD)， 4- [5-[1，1_二氧代-3-氧代苯并[d]異噻唑-2(3H)_基]戊酰胺基]-N-羥基苯甲酰 胺（4AE)， 3-[5-[1，1_二氧代-3-氧代苯并[d]異噻唑-2(3H)_基]戊酰胺基]-N-羥基苯甲酰 胺（4AF)， 3- [6-[1，1-二氧代-3-氧代苯并[d]異噻唑-2(3H)_基]己酰胺基]-N-羥基苯甲酰 胺（4AG)， 4_[ [3-[1，1-二氧代-3-氧代苯并[d]異噻唑-2 (3H)-基]丙酰胺基]甲基]-N-羥基 苯甲酰胺（4AH)， 4_[ [5-[1，1-二氧代-3-氧代苯并[d]異噻唑-2 (3H)-基]戊酰胺基]甲基]-N-羥基 苯甲酰胺（4AI)， 4_[ [6-[1，1-二氧代-3-氧代苯并[d]異噻唑-2 (3H)-基]己酰胺基]甲基]-N-羥基 苯甲酰胺（4AJ)， (E)-3-