專利名稱:锝標記的多胺類絡合物腫瘤診斷顯像劑及其制備的制作方法
技術領域：
99m锝標記的多胺類絡合物腫瘤診斷顯像劑及其制備，本發明涉及放射性藥物及核醫學技術領域：
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背景技術：
多胺是生物體內調節細胞生長的重要物質，普遍存在于體內的各種組織中。多胺分子是一種直鏈脂肪胺，有多個氮原子，帶有較多的陽電荷，能與帶陰電荷的DNA和RNA分子結合，穩定其結構，促進核酸和蛋白合成的某些環節。生物體內的多胺主要是指腐胺、精脒和精胺，它們有一特殊的途徑通過合成、攝取、降解和排泄來維持細胞內多胺池的平衡。在生長旺盛的組織，如胚胎和腫瘤組織中多胺特別豐富。自從發現多胺與腫瘤的關系以來，人們以多胺為目標，試圖設計相應的抗腫瘤藥，包括各種多胺合成酶(鳥氨酸脫羧酶，S腺甙脫羧酶)的抑制劑，多胺降解酶(乙酰轉換酶，二胺氧化酶)的抑制劑，多胺轉運的阻斷劑，及各種多胺類似物。在體外診斷方面，有以多胺作為腫瘤標志物，測定血中各種多胺含量，試圖以此作為診斷腫瘤的手段。但至今以多胺為目標的診斷用顯像劑的研究還未見過報道。
核醫學顯像是一種無創診斷，在腫瘤診斷中有很重要的地位，主要用于原發灶良惡性鑒別診斷、轉移灶探查(分期和分級)、癌癥復發探測(與手術疤痕鑒別)、療效監測和預后判斷。例如99m锝標記的骨顯像是目前腫瘤骨轉移的主要診斷手段。以18F脫氧葡萄糖(FDG)為顯像劑的正電子發射斷層顯像(PET)對腫瘤診斷有很高的靈敏度和特異性，在不同的腫瘤診斷中均有很高的應用價值。但正電子發射斷層顯像劑所用核素必須用加速器生產，代價昂貴，推廣有困難。
99m锝是一種核醫學中常用的同位素，它發射伽瑪射線，能量為140KeV，適合于儀器探測，生產99m锝同位素的發生器因使用方便，價格低，因此99m锝標記的放射性藥物受到普遍歡迎。

發明內容
本發明的目的是開發一類以多胺為配基的99m锝標記的絡合物，因為配基中有多個氮原子，絡合物有很高的配位穩定性。用含有多個氮原子的直鏈脂肪胺如二乙烯三胺、三乙烯四胺、四乙烯五胺等代替生物多胺，有跟體內多胺轉運體結合的能力，但無生物多胺促進細胞增殖的活性。
本發明的技術方案本發明提供的99m锝標記的多胺類絡合物，化學式為99mTcVO(III)·[NH2(CH2)2-4…NH…(CH2)2-4NH2]，其中的多胺為二乙烯三胺、三乙烯四胺、四乙烯五胺、精脒或精胺。
當多胺為二乙烯三胺時，其化學名為99m锝標記的二乙烯三胺絡合物，化學式為99mTcVO(III)-[NH2(CH2)2NH(CH2)2NH2]。
當多胺為三乙烯四胺時，其化學名為99m锝標記的三乙烯四胺絡合物，化學式為99mTcVO(III)-[NH2(CH2)2NH(CH2)2NH(CH2)2NH2]。
當多胺為四乙烯五胺時，其化學名為99m锝標記的四乙烯五胺絡合物，化學式為99mTcVO(III)-[NH2(CH2)2NH(CH2)2NH(CH2)2NH(CH2)2NH2]。
當多胺為精脒時，其化學名為99m锝標記的精脒絡合物，化學式為99mTcVO(III)-[NH2(CH2)3NH(CH2)4NH2]。
當多胺為精胺時，其化學名為99m锝標記的精胺絡合物，化學式為99mTcVO(III)-[NH2(CH2)3NH(CH2)4NH(CH2)3NH2]。
所述的99m锝標記的多胺類絡合物的制備方法以多胺和高锝酸鈉為主要原料進行標記絡合反應，具體為利用現有商品注射用亞錫葡庚糖酸鈉1瓶，加入[99mTc]高锝酸鈉注射液370～740MBq，先配制[99mTc]-葡庚糖酸锝注射液，然后加入含多胺10mg，調PH3.5～8.0的多胺生理鹽水溶液2ml，進行配基交換反應，得到[99mTc]-多胺锝注射液；或將多胺5～10g、還原劑亞錫鹽0.5～1g，和穩定劑羥基酸鹽5～10g，調pH為3.5～8，配成溶液1000ml，分裝每瓶1ml后凍干，制成注射用亞錫多胺的凍干藥盒，臨用前每瓶凍干品中加入[99mTc]高锝酸鈉注射液370～740MBq，放置15分鐘得到[99mTc]-多胺锝注射液。
本發明中的絡合物配位中心是核醫學常用的放射性的金屬離子，[99mTc]99m锝，在絡合物中的價態為TcVO(III)。
在配制絡合物過程中要使用的還原劑是亞錫離子(Sn2+)，可以是氯化亞錫或氟化亞錫。所用的商品注射用亞錫葡庚糖酸鈉為無錫江原藥廠生產的西林瓶裝凍干粉針劑，每瓶含葡庚糖酸鈉8mg，氯化亞錫0.8mg。
在以亞錫為還原劑時，藥盒配方中還需加入少量羥基酸(鹽)作為穩定劑以避免亞錫在配制過程中水解沉淀，這種羥基酸(鹽)包括葡庚糖酸鈉、葡萄糖酸鈉、葡萄糖酸鈣、葡萄糖酸鋅、山梨酸鈉、山梨酸鉀、抗壞血酸、抗壞血酸鈉、抗壞血酸鉀、酒石酸、酒石酸鈉或酒石酸鉀。
本發明的有益效果首先以多胺為目標的診斷用顯像劑的研究還未見過報道，具體地99m锝多胺類絡合物腫瘤診斷顯像劑尚未見文獻報道。99m锝多胺類絡合物用于腫瘤診斷顯像的效果特別好，在腫瘤中的分布靶/本比較高，99m锝標記的二乙烯三胺、三乙烯四胺和四乙烯五胺在注射4小時后，腫瘤中的分布靶/本比分別為13.7、9.8和6.0。
99m锝多胺類絡合物制備工藝簡單，99m锝是核醫學中常用的同位素，使用方便，價格低，99m锝標記的顯像劑使用較普及，效果較好，價格比PET顯像劑便宜得多。
具體實施方式
實施例1、99m锝-三乙烯四胺的標記三乙烯四胺(化學名為N，N`-bis(2-aminoethyl)-1，2-ethane diamine藥品通用名為曲恩汀Trientine)，在國外被批準為治療肝豆狀核變性的治療藥。我們用它來與[99mTc]锝絡合配制[99mTc]三乙烯四胺锝注射液。
注射用亞錫葡庚糖酸鈉(含葡庚糖酸鈉8mg，氯化亞錫0.8mg，江原藥廠生產)凍干品瓶中，加入[99mTc]高锝酸鈉注射液1ml(370mBq)，然后加入三乙烯四胺的生理鹽水溶液2ml(含三乙烯四胺10mg，用稀鹽酸調PH為6.5)，搖勻，放置15min，即得。
放射化學純度測定用紙層析法。用新華1號紙為載體，展開劑用甲醇∶氯仿∶水(85∶15∶5)混合溶劑，[99mTc]高锝酸鹽的Rf在0.1～0.2處，99m锝-葡庚糖酸鹽的Rf在0.6以下，[99mTc]-三乙烯四胺锝標記物的Rf在0.7～1.0處。
實施例2、99m锝-二乙烯三胺的標記注射用亞錫葡庚糖酸鈉(含葡庚糖酸鈉8mg，氯化亞錫0.8mg，江原藥廠生產)凍干品瓶中，加入[99mTc]高锝酸鈉注射液1ml(370mBq)，然后加入二乙烯三胺的生理鹽水溶液2ml(含二乙烯三胺5mg，用稀鹽酸調PH為3.5)，搖勻，放置15min，即得。
放射化學純度測定用紙層析法。用新華1號紙為載體，展開劑用甲醇∶氯仿∶水(85∶15∶5)混合溶劑，[99mTc]高锝酸鹽的Rf在0.1～0.2處，99m锝-葡庚糖酸鹽的Rf在0.6以下，[99mTc]-二乙烯三胺锝標記物的Rf在0.7～1.0處。
實施例3、藥盒的制備取四乙烯五胺5～10g，用適量注射用水溶解，用鹽酸調pH到3.5～8，加氯化業錫0.5～1g，葡庚糖酸鈉5～10g，調pH為3.5～8，用注射用水稀釋至最終體積為1000ml，用4微米微孔濾膜過濾至澄清，分裝至西林瓶，每瓶1ml，凍干即得。臨用前每瓶凍干品中加入[99mTc]高锝酸鈉注射液370～740MBq，放置15分鐘即得。
實施例4、藥盒的制備取精脒5～10g，用適量注射用水溶解，用鹽酸調pH到3.5～8，加氟化亞錫0.5～1g，抗壞血酸5～10g，調pH為3.5～8，用注射用水稀釋至最終體積為1000ml，用4微米微孔濾膜過濾至澄清，分裝至西林瓶，每瓶1ml，凍干即得。臨用前每瓶凍干品中加入[99mTc]高锝酸鈉注射液370～740MBq，放置15分鐘即得。
實施例5、99m锝-多胺在腫瘤中的分布二乙烯三胺、三乙烯四胺和四乙烯五胺分別按上法標記。動物模型用小鼠HepA肝癌模型，5周齡的小鼠右上肢肌肉內接種Hep A肝癌腹水細胞。接種五天后注射99m锝標記的多胺，在4小時后解剖動物，測定瘤體內的放射性量，以對側上肢肌肉作對照，計算腫瘤和健側肌肉中每克組織中放射性的比值。二乙烯三胺、三乙烯四胺和四乙烯五胺在腫瘤中的分布靶/本比分別為13.7、9.8和6.0。
權利要求
1.一種99m锝標記的多胺類絡合物，結構式為99mTcVO(III)-[NH2(CH2)2NH(CH2)2NH2]。
2.一種99m锝標記的多胺類絡合物，結構式為99mTcVO(III)-[NH2(CH2)2NH(CH2)2NH(CH2)2NH2]。
3.一種99m锝標記的多胺類絡合物，結構式為99mTcVO(III)-[NH2(CH2)2NH(CH2)2NH(CH2)2NH(CH2)2NH2]。
4.一種99m锝標記的多胺類絡合物，結構式為99mTcVO(III)-[NH2(CH2)3NH(CH2)4NH2]。
5.一種權利要求
1、2、3或4所述的99m锝標記的多胺類絡合物的制備方法，其特征是利用現有商品注射用亞錫葡庚糖酸鈉1瓶，加入[99mTc]高锝酸鈉注射液370～740MBq，先配制[99mTc]-葡庚糖酸锝注射液，然后加入含多胺10mg、調pH3.5～8.0的多胺生理鹽水溶液2ml，進行配基交換反應，得到[99mTc]-多胺锝注射液；或將多胺5～10g、還原劑亞錫鹽0.5～1g，和穩定劑羥基酸鹽5～10g，配成溶液1000ml，調pH為3.5～8，分裝每瓶1ml后凍干，制成注射用亞錫多胺的凍干藥盒，臨用前每瓶凍干品中加入[99mTc]高锝酸鈉注射液370～740MBq，放置15分鐘即得。
6.根據權利要求
5所述的制備方法，其特征是所用的羥基酸鹽為葡庚糖酸鈉、葡萄糖酸鈉、葡萄糖酸鈣、葡萄糖酸鋅、山梨酸鈉、山梨酸鉀、抗壞血酸鈉、抗壞血酸鉀、酒石酸鈉或酒石酸鉀。
7.根據權利要求
5所述的制備方法，其特征是所用的還原劑亞錫鹽為氯化亞錫或氟化亞錫。
8.根據權利要求
5所述的制備方法，其特征是所用的商品注射用亞錫葡庚糖酸鈉為無錫江原藥廠生產的西林瓶裝凍干粉針劑，每瓶含葡庚糖酸鈉8mg，氯化亞錫0.8mg。
專利摘要
锝標記的多胺類絡合物腫瘤診斷顯像劑及其制備，涉及放射性藥物及核醫學技術領域：
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文檔編號C07F13/00GKCN1308339SQ200510037938
公開日2007年4月4日 申請日期2005年2月28日
發明者潘尚仁 申請人:潘尚仁導出引文BiBTeX, EndNote, RefMan專利引用 (1), 非專利引用 (1),