一種阿戈美拉汀復方組合物及制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于醫藥技術領域，具體的講是一種阿戈美拉汀復方組合物及制備方法。
【背景技術】
[0002] 阿戈美拉汀屬于褪黑激素類藥，是精神疾病類又一個"重鎊炸彈"級的藥物。褪 黑素類似物阿戈美拉汀（agomelatine)，既是首個褪黑素受體激動劑，也是5-羥色胺 2C(S-HTx)受體拮抗劑。動物試驗與臨床研究表明該藥有抗抑郁、抗焦慮、調整睡眠節律 及調節生物鐘作用，且起效較快，對抑郁以及伴隨的焦慮癥狀均有較好的療效。同時其 不良反應少，安全性高，對性功能無不良影響，也未見撤藥反應。首個褪黑素受體激動劑 agomelatine(Valdoxan)為褪黑素類似物，它同時也是5-輕色胺2C(S_HTx)受體詰抗劑。 褪黑素與其受體MT1和MT2的親和力Ki分別為8. 85X10 11及2. 63X10 n，阿戈美拉汀與 其相似，對克隆的人褪黑素受體MT1和MT2也有高度的親和力（Ki分別為6. 15X10 11及 2. 68X10 n) 0
[0003] 阿戈美拉汀抗抑郁的確切機制目前尚未明確。單純的5-HT2C受體阻斷劑并無抗 抑郁作用。阿戈美拉汀能阻斷5-HT2C受體，然而動物試驗顯示褪黑素也有少量的抗抑郁作 用，并有研究發現應激與褪黑素分泌有關，但人體服用褪黑素并未見明顯的抗抑郁作用。抑 郁癥患者經常存在入睡困難、早醒或睡眠節律的改變，多導睡眠圖常表現為慢波睡眠（SWS) 減少、快速眼動睡眠（REM)密度增加或潛伏期減少、S睡眠比例下降等。多數抗抑郁藥物如 三環類抗抑郁藥（TCA)、選擇性5-HT再攝取抑制劑（SSRI)等對REM有調節作用，但對非REM 睡眠尤其是SWS效果較差。具有5-HT2受體阻斷作用的某些藥物如米安舍林mianserine)、 米氮平等有促進睡眠與改善睡眠持續性的作用，但其，阻斷作用可造成宿睡、白天困倦等。 阿戈美拉汀具有獨特的藥理機制即調節睡眠覺醒周期，因而可在晚間調節患者的睡眠結構 增進睡眠。
[0004] 阿戈美拉汀不良反應較少，常見的有頭痛、惡心和乏力等，不管是短期治療還是長 期維持治療，其不良反應發生率與安慰劑相似，并且長期治療的不良反應較短期更少一些， 這也與安慰劑相似。阿戈美拉汀不引起體重的改變，也很少有胃腸道不良反應。阿戈美拉 汀對肝臟功能、腎臟功能、心電圖等均無影響。對停藥反應試驗結果發現，繼用阿戈美拉汀 和停用阿戈美拉汀的兩組間DESS評分無顯著差異，表明阿戈美拉汀幾無停藥反應，而帕羅 西汀組在停藥后第1周即出現明顯的失眠、頭暈、惡心和肌痛等反應，這些反應在第2周時 消失。

【發明內容】

[0005] 為了克服阿戈美拉汀頭痛、惡心和乏力等不良反應，提高病人的依從性，本發明提 供了 一種阿戈美拉汀復方組合物及制備方法。
[0006] 本發明目的是由以下技術方案實現的：
[0007] -種阿戈美拉汀復方組合物，該組合物的組分及重量份數包括：阿戈美拉汀5~ 10份、海決明60~65份、松花30~35份、荷葉40~45份、鉤藤20~25份、茯神45~50 份、山黃瓜40~45份、草果15~20份、青木香35~40份、大熟地25~30份、人參10~ 15份、黃柏30~40份、微晶纖維素25~30份、淀粉20~25份、聚山梨酯2~5份、低取 代羥丙基纖維素30~35份、羧甲基淀粉鈉15~20份、硬脂酸鎂2~5份。
[0008] 本發明目的還可以由以下技術方案實現：
[0009] -種阿戈美拉汀復方組合物，該組合物的組分及重量份數包括：阿戈美拉汀5份、 海決明60份、松花30份、荷葉40份、鉤藤20份、茯神45份、山黃瓜40份、草果15份、青木 香35份、大熟地25份、人參10份、黃柏30份、微晶纖維素25份、淀粉20份、聚山梨酯2份、 低取代羥丙基纖維素30份、羧甲基淀粉鈉15份、硬脂酸鎂2份。
[0010] 一種阿戈美拉汀復方組合物，該組合物的組分及重量份數包括：阿戈美拉汀10 份、海決明65份、松花35份、荷葉45份、鉤藤25份、茯神50份、山黃瓜45份、草果20份、 青木香40份、大熟地30份、人參15份、黃柏40份、微晶纖維素30份、淀粉25份、聚山梨酯 5份、低取代羥丙基纖維素35份、羧甲基淀粉鈉20份、硬脂酸鎂5份。
[0011] -種阿戈美拉汀復方組合物，該組合物的組分及重量份數包括：阿戈美拉汀8份、 海決明62份、松花33份、荷葉41份、鉤藤24份、茯神48份、山黃瓜41份、草果17份、青木 香28份、大熟地26份、人參12份、黃柏32份、微晶纖維素26份、淀粉24份、聚山梨酯3份、 低取代羥丙基纖維素31份、羧甲基淀粉鈉19份、硬脂酸鎂4份。
[0012] 本發明還提供了一種阿戈美拉汀復方組合物的制備方法，包括如下步驟：
[0013] 1)備料，按照所述的一種阿戈美拉汀復方組合物的組分及重量份數備料，阿戈美 拉汀粉碎過120目篩，人參粉碎過200目篩，微晶纖維素、淀粉、聚山梨酯、低取代羥丙基纖 維素、羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂分別粉碎過80目篩；
[0014] 2)中藥原料藥有效成分的提取，將重量份數為中藥原料藥10倍的水加入中藥提 取罐中，開啟攪拌，將中藥原料藥海決明、松花、荷葉、鉤藤、茯神、山黃瓜、草果、青木香、大 熟地、黃柏加入中藥提取罐中，將中藥提取罐中的物料溫度加熱至95~100 °C，恒溫30min， 80目過濾，取濾液、濾渣，將重量份數為中藥原料藥10倍的水加入中藥提取罐中，開啟攪 拌，將濾渣加入中藥提取罐中，將中藥提取罐中的物料溫度加熱至95~100°C，恒溫30min， 80目過濾，取濾液；合并2次所得濾液，真空濃縮至原濾液體積的八分之一得中藥提取物；
[0015] 3)制粒，將阿戈美拉汀、人參、微晶纖維素、淀粉、聚山梨酯、低取代羥丙基纖維素、 羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂、步驟2)所得中藥提取物混合均勻，濕法制粒；
[0016] 4)整粒，將步驟3)所得顆粒過20目篩整粒；
[0017] 5)壓片，將步驟4)所得顆粒經高速壓片機壓片，規格為每片含阿戈美拉汀25~ 50mg〇
[0018] 本發明的一種阿戈美拉汀復方組合物的制備方法，還可以由以下技術方案實現：
[0019] -種阿戈美拉汀復方組合物的制備方法，所述制粒步驟所用干燥設備為流化床， 工藝參數為：進風溫度為55~60°C，物料溫度為45~50°C，出風溫度為35~40°C。
[0020] 為了克服阿戈美拉汀頭痛、惡心和乏力等不良反應，提高病人的依從性，本發明經 過大量試驗對中藥、制備工藝進行篩選，所選中藥原料藥有如下作用：海決明，味咸，性寒； 平肝潛陽，主要用于高血壓病、頭暈頭痛、慢性肝炎的治療。松花，味甘，性溫；歸肝，胃經； 用于祛風、益氣，收濕，止血。荷葉，味苦、性平，歸肝、脾、胃經；用于清熱解暑，升發清陽，涼 血止血。鉤藤，以干燥帶鉤莖枝入藥，具有鎮靜、降壓、清熱平肝、息風定驚的功能，用于頭痛 眩暈，感冒夾驚、驚癇抽搐，妊娠子癇，高血壓等癥。茯神，味甘、性平，適用于心悸怔忡、失眠 健忘等癥。山黃瓜，安神除煩，健脾止渴，活血消腫；治口渴虛煩，狂躁不安，勞傷。草果，味 辛、性溫，歸脾、胃經。用于寒濕內阻，脘腹脹痛，痞滿嘔吐，瘧疾寒熱。青木香，味辛、苦，性 寒；歸肺、胃經；平肝止痛，解毒消腫；用于眩暈頭痛，胸腹脹痛，癰腫疔瘡，蛇蟲咬傷。大熟 地，味甘、性微溫，歸肝、腎經；具有補血滋陰功效，用于血虛萎黃，眩暈，心悸失眠。人參，味 甘、微苦，性溫、平；歸脾、肺經、心、經；有補氣，固脫，生津，安神，益智的功效。黃柏，味苦、性 寒，歸腎、膀胱經；用于清熱燥濕，瀉火除蒸，解毒療瘡。
[0021 ] 所選中藥原料藥中，海決明味咸、性寒，平肝潛陽，山黃瓜，安神除煩，健脾止