本發明涉(she)及藥物化(hua)學領(ling)域，具體(ti)涉(she)及一類(lei)含(han)芐氧基苯(ben)基的酚類(lei)化(hua)合(he)物、其制備方法、并(bing)包含(han)其藥物制劑及其醫藥用途。

背景技術：

癌癥(zheng)是嚴(yan)重威脅人類健(jian)康、僅次于心腦血管(guan)疾(ji)(ji)病(bing)的(de)(de)全球第二大(da)致死疾(ji)(ji)病(bing)。我國惡性腫(zhong)瘤(liu)的(de)(de)發(fa)病(bing)率(lv)每(mei)(mei)年(nian)遞(di)增(zeng)約2.5％，死亡率(lv)則(ze)以每(mei)(mei)年(nian)1.3％的(de)(de)速度增(zeng)長。炎癥(zheng)是影響人類健(jian)康的(de)(de)主要疾(ji)(ji)病(bing)。近年(nian)來，亞(ya)洲(zhou)地區的(de)(de)發(fa)病(bing)率(lv)較十(shi)幾(ji)年(nian)前增(zeng)加了(le)3-8.5倍。

隨著對(dui)以(yi)(yi)上(shang)疾病(bing)的深(shen)入(ru)研究(jiu)，發(fa)現(xian)(xian)sphk呈高表達水(shui)平(biochimie2010，92，707-715)。sphk分(fen)為兩種亞型，sphk1和sphk2(j.med.chem2015，58，1879-1899)。目前發(fa)現(xian)(xian)的sphk抑制劑(ji)主(zhu)要為鞘(qiao)氨醇衍生物，其中safingol已進入(ru)i期臨床研究(jiu)，用(yong)于治(zhi)療實體瘤，相(xiang)關文獻報(bao)道其可以(yi)(yi)抑制細(xi)胞募(mu)集、減少(shao)血管(guan)壁通透性，對(dui)炎癥產(chan)生抑制作用(yong)；另一個sphk抑制劑(ji)為底(di)物鞘(qiao)氨醇類似物dms，也(ye)被報(bao)道具有(you)相(xiang)似活(huo)性，已完成臨床前研究(jiu)。另外(wai)，噻唑類sphk抑制劑(ji)ski-ii可以(yi)(yi)有(you)效抑制炎癥因子il-1β、il-6、il-10等的表達(acschembiol2015，10，225-233)，有(you)力(li)地(di)證明(ming)了sphk抑制劑(ji)可以(yi)(yi)用(yong)于治(zhi)療某(mou)些疾病(bing)(fasebj2009，23，143-52；carcinogenesis2010，31，1787-1793)。

由于(yu)癌癥(zheng)和炎(yan)癥(zheng)性疾(ji)病的(de)(de)發病率呈逐年(nian)升高(gao)的(de)(de)趨勢，其病理過程(cheng)機制(zhi)非常復雜，因此，發現(xian)結構多(duo)樣性的(de)(de)sphk抑制(zhi)劑(ji)來(lai)緩解癌癥(zheng)和炎(yan)癥(zheng)性腸(chang)病迫在眉睫。研究(jiu)人員基于(yu)此研究(jiu)思路發現(xian)了(le)含芐氧基苯(ben)基的(de)(de)酚類化合物，其對sphk的(de)(de)抑制(zhi)作用優(you)于(yu)陽性對照dms。

技術實現要素：

本(ben)發明解(jie)決的(de)(de)(de)技術問題是提供一類含芐氧基(ji)苯基(ji)的(de)(de)(de)三(san)酚類化合物及其(qi)藥(yao)學(xue)上(shang)可接受鹽、其(qi)制備(bei)方法、藥(yao)物組合物以及其(qi)在制備(bei)預防和/或治療(liao)與sphk功能異(yi)常相關的(de)(de)(de)疾病的(de)(de)(de)藥(yao)物中(zhong)的(de)(de)(de)應(ying)用。

為解(jie)決本發明的(de)技(ji)(ji)術問題，本發明提(ti)供(gong)如下技(ji)(ji)術方案：

本(ben)發明(ming)技(ji)術方案的第一方面是提供如通式(i)所示的化(hua)合物或其藥學上可接受的鹽：

其中：

表示苯基、萘基或(huo)含(han)有0、1、2、3個雜(za)原(yuan)子(zi)的五元或(huo)六元芳雜(za)環(huan)基，雜(za)原(yuan)子(zi)選自氮原(yuan)子(zi)、硫原(yuan)子(zi)或(huo)氧原(yuan)子(zi)；

r1選(xuan)自(zi)(zi)氫、鹵素、氨基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、羥(qian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、硝基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、氰基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、取(qu)(qu)(qu)(qu)代(dai)(dai)(dai)或(huo)未(wei)取(qu)(qu)(qu)(qu)代(dai)(dai)(dai)的(de)(de)(de)(de)c1～c4的(de)(de)(de)(de)烷基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、取(qu)(qu)(qu)(qu)代(dai)(dai)(dai)或(huo)未(wei)取(qu)(qu)(qu)(qu)代(dai)(dai)(dai)的(de)(de)(de)(de)c1～c4的(de)(de)(de)(de)烷氧(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、c1～c4的(de)(de)(de)(de)烷基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)胺基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、c1～c4的(de)(de)(de)(de)烷基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)酰基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、c1～c4的(de)(de)(de)(de)烷酰胺基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、c1～c4的(de)(de)(de)(de)烷氧(yang)羰基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)；其(qi)中，取(qu)(qu)(qu)(qu)代(dai)(dai)(dai)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)選(xuan)自(zi)(zi)羥(qian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、氨基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、鹵素、苯基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、含有1-2個雜原子的(de)(de)(de)(de)五元或(huo)六元雜環(huan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)，其(qi)中雜原子選(xuan)自(zi)(zi)n、o、s；其(qi)中r1是單取(qu)(qu)(qu)(qu)代(dai)(dai)(dai)、雙取(qu)(qu)(qu)(qu)代(dai)(dai)(dai)、三(san)取(qu)(qu)(qu)(qu)代(dai)(dai)(dai)或(huo)四取(qu)(qu)(qu)(qu)代(dai)(dai)(dai)；

a為其中r2表示單取(qu)代、雙(shuang)取(qu)代、三取(qu)代或四(si)取(qu)代羥基(ji)；

x為o，s或nh。

優選(xuan)的化(hua)合物或其藥(yao)學上可接受的鹽如下述通式(ia)表示：

其中：

表示苯(ben)基(ji)、萘基(ji)或(huo)含(han)有(you)0、1、2、3個雜原子(zi)(zi)(zi)的五元(yuan)(yuan)或(huo)六元(yuan)(yuan)芳雜環基(ji)，雜原子(zi)(zi)(zi)選自氮(dan)原子(zi)(zi)(zi)、硫原子(zi)(zi)(zi)或(huo)氧原子(zi)(zi)(zi)；優選苯(ben)基(ji)；

r1選(xuan)自氫(qing)、鹵素、氨基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、羥基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、硝基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、氰基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、取(qu)代(dai)或(huo)(huo)未(wei)取(qu)代(dai)的(de)(de)c1～c4的(de)(de)烷(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、取(qu)代(dai)或(huo)(huo)未(wei)取(qu)代(dai)的(de)(de)c1～c4的(de)(de)烷(wan)(wan)氧基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、c1～c4的(de)(de)烷(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)胺(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、c1～c4的(de)(de)烷(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)酰(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、c1～c4的(de)(de)烷(wan)(wan)酰(xian)胺(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、c1～c4的(de)(de)烷(wan)(wan)氧羰基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)；其(qi)中(zhong)，取(qu)代(dai)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)選(xuan)自羥基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、氨基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、鹵素、苯基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、含有1-2個雜(za)原子的(de)(de)五元或(huo)(huo)六元雜(za)環基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)，其(qi)中(zhong)雜(za)原子選(xuan)自n、o、s；其(qi)中(zhong)r1是單取(qu)代(dai)、雙取(qu)代(dai)、三取(qu)代(dai)或(huo)(huo)四取(qu)代(dai)；

a為其(qi)中r2表示單取代(dai)(dai)、雙取代(dai)(dai)、三取代(dai)(dai)或四取代(dai)(dai)羥基；

x為o，s或nh，優選o。

優(you)選的化合物或其藥(yao)學上可接受的鹽如下述通式(ib)表示：

其中：

表示(shi)苯(ben)基(ji)、萘基(ji)或(huo)(huo)(huo)含有(you)0、1、2、3個雜原子的五元或(huo)(huo)(huo)六元芳(fang)雜環基(ji)，雜原子選自氮原子、硫原子或(huo)(huo)(huo)氧(yang)原子；

r1選(xuan)自氫、鹵素(su)、氨(an)基(ji)、羥基(ji)、硝基(ji)、氰基(ji)、取(qu)(qu)代(dai)或未取(qu)(qu)代(dai)的(de)c1～c4的(de)烷(wan)基(ji)、取(qu)(qu)代(dai)或未取(qu)(qu)代(dai)的(de)c1～c4的(de)烷(wan)氧(yang)基(ji)、c1～c4的(de)烷(wan)基(ji)胺(an)基(ji)、c1～c4的(de)烷(wan)基(ji)酰基(ji)、c1～c4的(de)烷(wan)酰胺(an)基(ji)、c1～c4的(de)烷(wan)氧(yang)羰基(ji)；其(qi)中，取(qu)(qu)代(dai)基(ji)選(xuan)自羥基(ji)、氨(an)基(ji)、鹵素(su)、苯基(ji)、含(han)有1-2個雜原(yuan)子的(de)五元(yuan)或六元(yuan)雜環基(ji)，其(qi)中雜原(yuan)子選(xuan)自n、o、s；其(qi)中r1是(shi)單取(qu)(qu)代(dai)、雙(shuang)取(qu)(qu)代(dai)、三取(qu)(qu)代(dai)或四(si)取(qu)(qu)代(dai)；

a為其(qi)中r2表(biao)示單取代(dai)、雙取代(dai)、三取代(dai)或四取代(dai)羥基；

x為o，s或nh。

優選的化合物或其藥學上可接受的鹽如通式(i)、(ia)(ib)表示，其中x為o，為r1選自鹵素、氨基、羥基、硝基、氰基、取代或未取代的c1～c4的烷基、取代或未取代的c1～c4的烷氧基、c1～c4的烷基胺基、c1～c4的烷基酰基、c1～c4的烷酰胺基、c1～c4的烷氧羰基；其中，取代基選自羥基、氨基、鹵素、苯基、含有1-2個雜原子的五元或六元雜環基，其中雜原子選自n、o、s，a為其中r2表示單取(qu)代、雙取(qu)代、三取(qu)代或四取(qu)代羥基。

優選的化合物或其藥學上可接受的鹽如通式(i)、(ia)(ib)表示，其中x為o，為r1選自鹵素、氨基、羥基、硝基、氰基、取代或未取代的c1～c4的烷基、取代或未取代的c1～c4的烷氧基、c1～c4的烷基胺基、c1～c4的烷基酰基、c1～c4的烷酰胺基、c1～c4的烷氧羰基；其中，取代基選自羥基、氨基、鹵素、苯基、含有1-2個雜原子的五元或六元雜環基，其中雜原子選自n、o、s，a為其中(zhong)r2表(biao)示(shi)單取(qu)代(dai)(dai)、雙取(qu)代(dai)(dai)、三(san)取(qu)代(dai)(dai)或四取(qu)代(dai)(dai)羥(qian)基(ji)。

優選的化合物或其藥學上可接受的鹽如通式(i)、(ia)(ib)表示，其中x為o，為r1選自鹵素、氨基、羥基、硝基、氰基、取代或未取代的c1～c4的烷基、取代或未取代的c1～c4的烷氧基、c1～c4的烷基胺基、c1～c4的烷基酰基、c1～c4的烷酰胺基、c1～c4的烷氧羰基；其中，取代基選自羥基、氨基、鹵素、苯基、含有1-2個雜原子的五元或六元雜環基，其中雜原子選自n、o、s，a為其中r2表示單取(qu)代(dai)、雙(shuang)取(qu)代(dai)、三(san)取(qu)代(dai)或(huo)四取(qu)代(dai)羥基。

以上化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，a優選鹵素選自(zi)氟、氯、溴(xiu)、碘，r1優選甲(jia)基(ji)、甲(jia)氧(yang)基(ji)、叔丁基(ji)、萘(nai)基(ji)、氨基(ji)、羥(qian)基(ji)、硝基(ji)、氰(qing)基(ji)、三氟甲(jia)基(ji)、三氟甲(jia)氧(yang)基(ji)。

最優選(xuan)的化合物選(xuan)自如下群組：

本發(fa)明技術方(fang)(fang)案的(de)第二方(fang)(fang)面是提供第一方(fang)(fang)面所述(shu)化合(he)物的(de)制備(bei)方(fang)(fang)法，本發(fa)明的(de)通式(i)化合(he)物可用下(xia)述(shu)方(fang)(fang)法制備(bei)：

當為苯基(ji)，a為r2時，x為o，s，nh時化(hua)合物的(de)制備方法為：

間(或對)羥基苯甲醛與反應得(de)(de)(de)化合物(ii)，化合物(iii)與(yu)水(shui)合肼反應得(de)(de)(de)化合物(iv)，化合物(iv)與(yu)化合物(ii)反應得(de)(de)(de)通式(i)化合物。

間(或對)羥基苯甲醛與反應的溫度優(you)(you)選(xuan)(xuan)80℃，反應時間優(you)(you)選(xuan)(xuan)3小時，反應所用(yong)的溶(rong)劑優(you)(you)選(xuan)(xuan)dmf，反應液(ye)中優(you)(you)選(xuan)(xuan)加(jia)入(ru)碳酸鉀作為堿。

化合物(wu)(iii)與水(shui)合肼反(fan)應為回(hui)流反(fan)應，反(fan)應時間優(you)選(xuan)36小(xiao)時，反(fan)應所用的溶(rong)劑優(you)選(xuan)乙醇。

化(hua)(hua)合物(iv)與化(hua)(hua)合物(ii)為回流(liu)反應，反應時(shi)間優選6小時(shi)，反應所用的溶劑(ji)優選乙醇。

當為苯基，a為時，化(hua)合(he)物的制備(bei)方(fang)法為：

間(或對)羥基苯甲醛與反應得(de)化合物(wu)(ii)，化合物(wu)(iii)與(yu)水(shui)合肼反應得(de)化合物(wu)(iv)，化合物(wu)(iv)與(yu)化合物(wu)(ii)得(de)通式(i)化合物(wu)。

間(或對)羥基苯甲醛與反應的(de)溫度(du)優選80℃，反應時間優選3小時，反應所(suo)用的(de)溶劑優選dmf，反應液中(zhong)優選加(jia)入碳酸(suan)鉀作為堿。

化合(he)物(iii)與(yu)水合(he)肼反(fan)(fan)應為回流反(fan)(fan)應，反(fan)(fan)應時間(jian)優(you)選36小時，反(fan)(fan)應所用(yong)的溶(rong)劑優(you)選乙醇。

化合(he)物(wu)(iv)與化合(he)物(wu)(ii)為回流反(fan)(fan)應(ying)，反(fan)(fan)應(ying)時(shi)間(jian)優(you)選6小(xiao)時(shi)，反(fan)(fan)應(ying)所用(yong)的溶劑優(you)選乙(yi)醇。

通式(i)所述(shu)的化(hua)合物(wu)，可以(yi)采用常見的分離(li)方法(fa)進行純化(hua)，如重結晶、柱層(ceng)析(xi)等。

本(ben)發(fa)明技術方案的第三方面是提供包(bao)含第一方面所述(shu)化合(he)物(wu)的藥物(wu)組(zu)合(he)物(wu)。

本發明所述的(de)化合物可以(yi)添加藥(yao)(yao)學上可接受的(de)載體制(zhi)成常見的(de)藥(yao)(yao)用制(zhi)劑(ji)(ji)(ji)，如(ru)片劑(ji)(ji)(ji)、膠囊、粉劑(ji)(ji)(ji)、糖(tang)漿、液劑(ji)(ji)(ji)、懸浮劑(ji)(ji)(ji)、針(zhen)劑(ji)(ji)(ji)，可以(yi)加入香料(liao)、甜味劑(ji)(ji)(ji)、液體或固體填料(liao)或稀釋劑(ji)(ji)(ji)等常用藥(yao)(yao)用輔料(liao)。

本發(fa)明所(suo)述的(de)化(hua)合(he)物在臨床上的(de)給藥方式可以采(cai)用口服、注射等方式。

本發(fa)明的化合物(wu)臨床(chuang)所用(yong)劑(ji)量為(wei)0.01-1000mg/天，也可根據病情的輕重或劑(ji)型的不同偏(pian)離次范圍。

本(ben)發明技(ji)術(shu)方(fang)案的(de)(de)(de)第(di)四方(fang)面是提供包含第(di)一方(fang)面所(suo)述化合物(wu)(wu)以及(ji)第(di)三方(fang)面所(suo)述藥物(wu)(wu)組合物(wu)(wu)在制(zhi)備預防或治療sphk功能異常相(xiang)(xiang)關的(de)(de)(de)疾(ji)病(bing)的(de)(de)(de)藥物(wu)(wu)中的(de)(de)(de)應用。其(qi)中，所(suo)述的(de)(de)(de)與sphk功能異常相(xiang)(xiang)關的(de)(de)(de)疾(ji)病(bing)包括癌(ai)癥、炎(yan)癥性(xing)疾(ji)病(bing)。所(suo)述的(de)(de)(de)癌(ai)癥包括結腸癌(ai)、肺(fei)癌(ai)、乳腺癌(ai)、肝癌(ai)、胃癌(ai)；所(suo)述的(de)(de)(de)炎(yan)癥性(xing)疾(ji)病(bing)包括炎(yan)癥性(xing)腸病(bing)、肝炎(yan)、哮喘、慢性(xing)阻塞性(xing)肺(fei)病(bing)、類風(feng)濕(shi)性(xing)關節炎(yan)或多發性(xing)硬(ying)化癥。

有益技術效果：

本發明的優點在于，所述的化合物對sphk有較強的抑(yi)制(zhi)作用，該類(lei)化合物與其藥用制(zhi)劑可以用于治療sphk功(gong)能異常導致的一系列疾病，例如結腸癌、肝(gan)(gan)癌、炎癥性腸病、肝(gan)(gan)炎、哮喘(chuan)、發性硬化癥等(deng)(deng)。此外，本發明提供的制(zhi)備(bei)方法(fa)具(ju)有反應條(tiao)件(jian)溫和、原料豐富易得(de)、操作及后處理(li)簡單等(deng)(deng)特點。

附圖說明

圖(tu)1本發明化合物syl1828對結(jie)腸炎的抑制活性

具體實施方式

實施例1

(e)-3，4，5-三羥基(ji)-n′-(3-(2-甲基(ji)芐(xia)氧基(ji))苯(ben)亞(ya)甲基(ji))苯(ben)甲酰肼(jing)

(1)3-(2-甲基芐氧基)苯甲醛的(de)制備

將3-羥基(ji)苯甲醛(1.0g，8.2mmol)溶于15mldmf中，加入2-甲基(ji)芐溴(1.66g，9.0mmol)，碳(tan)酸(suan)鉀(jia)(1.35g，9.8mmol)，80℃反應3小時，加入15ml蒸餾水(shui)，用(yong)乙(yi)(yi)酸(suan)乙(yi)(yi)酯萃取(qu)兩次(2×20ml)，再用(yong)飽和氯化(hua)鈉溶液洗1次，無(wu)水(shui)硫(liu)酸(suan)鈉干燥。濃(nong)縮，柱層析分離，洗脫劑為石油醚∶乙(yi)(yi)酸(suan)乙(yi)(yi)酯＝3∶1，得(de)白色(se)固體1.5g，收率(lv)81％，熔點35-38℃。

¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ10.00(s，1h)，7.54-7.47(m，3h)，7.47-7.40(m，1h)，7.33-7.20(m，4h)，5.11(s，2h)，2.40(s，3h).

ms(esi)m/z227.1061(m+h)⁺.

(2)3，4，5-三(san)羥基苯甲酰肼的制備(bei)

將沒食子酸乙酯(3g，15.12mmol)溶于35ml乙醇中，加入水合肼(8.6ml，120.9mmol)，80℃回流反應36小時，過濾，得到白色固體，再用乙酸乙酯打漿三次(3×15ml)，得到1.6g白色固體，收率57.81％，熔點大于250℃。¹hnmr(400mhz，dmso)δ9.30(s，1h)，8.79(s，3h)，6.76(s，2h)，4.29(s，2h).ms(esi)m/z185.0554(m+h)⁺.

(3)標題化合物的制備(bei)

將3-(2-甲(jia)基(ji)芐(xia)氧基(ji))苯(ben)(ben)甲(jia)醛(0.307g，1.36mmol)溶于15ml乙醇中，加入3，4，5-三(san)羥基(ji)苯(ben)(ben)甲(jia)酰肼(0.3g，1.63mmol)，80℃回流反應6小時，過濾(lv)(lv)，濾(lv)(lv)液濃(nong)縮，柱層析分離，洗脫劑為二氯(lv)甲(jia)烷∶甲(jia)醇＝10∶1，得灰色固體0.28g，收率52.5％。熔點(dian)123-126℃。

¹hnmr(400mhz，dmso)δ11.53(s，1h)，9.13(s，2h)，8.82(s，1h)，8.37(s，1h)，7.42(d，j＝7.2hz，1h)，7.37(d，j＝7.8hz，1h)，7.33(d，j＝4.4hz，1h)，7.29-7.16(m，4h)，7.07(m，1h)，6.91(s，2h)，5.12(s，2h)，2.33(s，3h).

hrmscalcd.forc22h21n2o5(m+h)⁺393.1445，found393.1442.

實施例2

(e)-3，4，5-三(san)羥(qian)基(ji)(ji)(ji)-n′-(3-(3-甲基(ji)(ji)(ji)芐(xia)氧基(ji)(ji)(ji))苯(ben)亞甲基(ji)(ji)(ji))苯(ben)甲酰(xian)肼(jing)

(1)3-(3-甲基(ji)芐氧基(ji))苯甲醛的制備

將3-羥(qian)基苯甲醛(1.0g，8.2mmol)溶于(yu)15mldmf中，加入(ru)3-甲基芐溴(1.66g，9.0mmol)，碳酸鉀(jia)(1.35g，9.8mmol)，80℃反應(ying)3小(xiao)時，加入(ru)15ml蒸餾水，用乙(yi)(yi)酸乙(yi)(yi)酯萃取兩次(2×20ml)，再用飽和氯化鈉溶液(ye)洗(xi)1次，無(wu)水硫酸鈉干燥。濃縮，柱層(ceng)析(xi)分離，洗(xi)脫劑(ji)為石油(you)醚∶乙(yi)(yi)酸乙(yi)(yi)酯＝3∶1，得透明油(you)狀物1.6g，收率83％。

¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ9.97(s，1h)，7.50-7.40(m，3h)，7.32-7.20(m，4h)，7.15(d，j＝7.3hz，1h)，5.08(s，3h)，2.37(s，3h).

ms(esi)m/z227.1061(m+h)⁺.

(2)3，4，5-三羥(qian)基苯甲(jia)酰(xian)肼(jing)的制備

將沒食子酸(suan)乙(yi)(yi)酯(zhi)(3g，15.12mmol)溶于(yu)35ml乙(yi)(yi)醇(chun)中，加入水合肼(jing)(8.6ml，120.9mmol)，80℃回(hui)流反應36小時，過濾(lv)，得到(dao)白色固體，再用乙(yi)(yi)酸(suan)乙(yi)(yi)酯(zhi)打漿三次(3×15ml)，得到(dao)1.6g白色固體，收率(lv)57.81％，熔點大于(yu)250℃。

¹hnmr(400mhz，dmso)δ9.30(s，1h)，8.79(s，3h)，6.76(s，2h)，4.29(s，2h).

ms(esi)m/z185.0554(m+h)⁺.

(3)標(biao)題(ti)化合(he)物的制(zhi)備

將3-(3-甲(jia)(jia)基芐(xia)氧(yang)基)苯甲(jia)(jia)醛(quan)(0.307g，1.36mmol)溶于15ml乙醇(chun)中，加入3，4，5-三羥(qian)基苯甲(jia)(jia)酰肼(jing)(0.3g，1.63mmol)，80℃回流反應6小(xiao)時(shi)，過(guo)濾，濾液(ye)濃縮(suo)，柱(zhu)層析分離，洗脫劑為二氯甲(jia)(jia)烷∶甲(jia)(jia)醇(chun)＝10∶1，得灰色(se)固體0.3g，收率56.2％。熔點155-158℃。

¹hnmr(400mhz，dmso)δ11.53(s，1h)，9.03(s，3h)，8.36(s，1h)，7.34(m，2h)，7.26(m，4h)，7.13(d，j＝6.7hz，1h)，7.05(d，j＝8.1hz，1h)，6.91(s，2h)，5.09(s，2h)，2.31(s，3h).

hrmscalcd.forc22h21n2o5(m+h)⁺393.1445，found393.1441.

實施例3

(e)-3，4，5-三羥基(ji)-n′-(3-(4-甲基(ji)芐氧基(ji))苯亞甲基(ji))苯甲酰肼

(1)3-(4-甲(jia)基芐氧基)苯甲(jia)醛的制備

將3-羥基苯甲醛(1.0g，8.2mmol)溶于(yu)15mldmf中，加(jia)入4-甲基芐(xia)溴(1.66g，9.0mmol)，碳酸鉀(1.35g，9.8mmol)，80℃反應(ying)3小(xiao)時，加(jia)入15ml蒸餾(liu)水(shui)，用乙酸乙酯萃取兩次(2×20ml)，再用飽和氯化(hua)鈉溶液洗(xi)1次，無水(shui)硫(liu)酸鈉干燥。濃縮，柱層(ceng)析分離，洗(xi)脫劑為石(shi)油醚(mi)∶乙酸乙酯＝3∶1，得白色固體1.56g，收(shou)率84.3％，熔點26-29℃。

¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ9.97(s，1h)，7.47(m，3h)，7.33(d，j＝7.9hz，2h)，7.28-7.22(m，1h)，7.21(d，j＝7.9hz，2h)，5.09(s，2h)，2.37(s，3h).

ms(esi)m/z227.1061(m+h)⁺.

(2)3，4，5-三羥基苯甲酰肼的制(zhi)備

將(jiang)沒食子酸乙(yi)酯(3g，15.12mmol)溶于35ml乙(yi)醇中，加入水合肼(8.6ml，120.9mmol)，80℃回流(liu)反應(ying)36小時(shi)，過濾，得到白色固體，再用乙(yi)酸乙(yi)酯打(da)漿三次(3×15ml)，得到1.6g白色固體，收率(lv)57.81％，熔點(dian)大于250℃。

¹hnmr(400mhz，dmso)δ9.30(s，1h)，8.79(s，3h)，6.76(s，2h)，4.29(s，2h).

ms(esi)m/z185.0554(m+h)⁺.

(3)標(biao)題化合物(wu)的制備

將3-(4-甲(jia)(jia)基(ji)(ji)芐氧(yang)基(ji)(ji))苯(ben)甲(jia)(jia)醛(0.307g，1.36mmol)溶于15ml乙醇(chun)中，加入3，4，5-三羥基(ji)(ji)苯(ben)甲(jia)(jia)酰肼(jing)(0.3g，1.63mmol)，80℃回(hui)流反應6小時，過濾(lv)，濾(lv)液濃縮，柱層析(xi)分離，洗脫劑為二氯甲(jia)(jia)烷∶甲(jia)(jia)醇(chun)＝10∶1，得(de)灰色(se)固體0.33g，收率61.9％。熔點(dian)213-216℃。

¹hmr(400mhz，dmso)δ11.52(s，1h)，9.13(s，2h)，8.81(s，1h)，8.35(s，1h)，7.38-7.31(m，3h)，7.29(s，1h)，7.24(d，j＝7.4hz，1h)，7.19(d，j＝7.7hz，2h)，7.04(d，j＝7.9hz，1h)，6.90(s，2h)，5.09(s，2h)，2.29(s，3h).

hrmscalcd.forc22h21n2o5(m+h)⁺393.1445，found393.1441.

實施例4

(e)-3，4，5-三羥(qian)基(ji)-n′-(3-(2-三氟甲基(ji)芐氧基(ji))苯(ben)亞甲基(ji))苯(ben)甲酰(xian)肼

(1)3-(2-三氟甲基(ji)芐氧(yang)基(ji))苯甲醛的(de)制備

將3-羥基(ji)苯甲(jia)醛(1.0g，8.2mmol)溶于(yu)15mldmf中(zhong)，加(jia)入2-三氟(fu)甲(jia)基(ji)芐溴(xiu)(2.15g，9.0mmol)，碳酸鉀(jia)(1.35g，9.8mmol)，80℃反應3小時，加(jia)入15ml蒸(zheng)餾水(shui)，用乙(yi)(yi)酸乙(yi)(yi)酯萃(cui)取(qu)兩次(2×20ml)，再(zai)用飽和氯化鈉溶液洗1次，無水(shui)硫(liu)酸鈉干(gan)燥。濃縮，柱層(ceng)析分離，洗脫(tuo)劑為石油醚(mi)∶乙(yi)(yi)酸乙(yi)(yi)酯＝3∶1，得透明油狀物1.78g，收率77％。

¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ9.97(s，1h)，7.71(t，j＝7.7hz，2h)，7.57(t，j＝7.6hz，1h)，7.52-7.40(m，4h)，7.26-7.20(m，1h)，5.31(s，2h).

ms(esi)m/z281.0775(m+h)⁺.

(2)3，4，5-三羥基苯甲(jia)酰肼的制(zhi)備(bei)

將沒食子(zi)酸(suan)乙(yi)酯(3g，15.12mmol)溶于35ml乙(yi)醇中，加入水合肼(jing)(8.6ml，120.9mmol)，80℃回流反(fan)應36小時(shi)，過濾，得(de)(de)到白(bai)色固(gu)體，再用乙(yi)酸(suan)乙(yi)酯打漿三次(3×15ml)，得(de)(de)到1.6g白(bai)色固(gu)體，收率(lv)57.81％，熔點大(da)于250℃。

¹hnmr(400mhz，dmso)δ9.30(s，1h)，8.79(s，3h)，6.76(s，2h)，4.29(s，2h)。

ms(esi)m/z185.0554(m+h)⁺

(3)標題(ti)化合物的制備

將3-(2-三(san)氟甲(jia)基芐(xia)氧基)苯甲(jia)醛(0.38g，1.36mmol)溶于15ml乙(yi)醇(chun)中，加入3，4，5-三(san)羥基苯甲(jia)酰肼(0.3g，1.63mmol)，80℃回流反(fan)應6小(xiao)時，過濾(lv)，濾(lv)液濃縮，柱層析分離，洗脫劑為二氯甲(jia)烷(wan)∶甲(jia)醇(chun)＝10∶1，得灰色固體0.4g，收率66.6％，熔點(dian)206-209℃。

¹hnmr(400mhz，dmso)δ11.54(s，1h)，9.11(s，3h)，8.37(s，1h)，7.83-7.75(m，2h)，7.72(t，j＝7.6hz，1h)，7.58(t，j＝7.6hz，1h)，7.37(t，j＝7.8hz，1h)，7.33-7.24(m，2h)，7.05(d，j＝7.8hz，1h)，6.90(s，2h)，5.27(s，2h).

hrmscalcd.forc22h18f3n2o5(m+h)⁺447.1162，found447.1162.

實施例5

(e)-3，4，5-三(san)(san)羥基(ji)-n′-(3-(3-三(san)(san)氟甲基(ji)芐(xia)氧基(ji))苯亞甲基(ji))苯甲酰肼

(1)3-(3-三氟甲(jia)基(ji)芐(xia)氧基(ji))苯甲(jia)醛的(de)制備

將(jiang)3-羥基苯甲醛(1.0g，8.2mmol)溶(rong)于15mldmf中，加(jia)入(ru)3-三(san)氟甲基芐溴(2.15g，9.0mmol)，碳酸鉀(jia)(1.35g，9.8mmol)，80℃反應3小(xiao)時，加(jia)入(ru)15ml蒸餾水，用乙酸乙酯萃(cui)取兩次(2×20ml)，再(zai)用飽和氯化鈉溶(rong)液洗1次，無水硫酸鈉干燥(zao)。濃縮，柱層(ceng)析(xi)分離(li)，洗脫劑為石油(you)(you)醚(mi)∶乙酸乙酯＝3∶1，得透明油(you)(you)狀物1.82g，收率79％。

¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ9.99(s，1h)，7.73(s，1h)，7.62(t，j＝8.6hz，2h)，7.50(m，4h)，7.30-7.23(m，1h)，5.17(s，2h).

ms(esi)m/z281.0775(m+h)⁺.

(2)3，4，5-三(san)羥基(ji)苯甲酰肼的制備

將沒(mei)食子酸乙酯(3g，15.12mmol)溶(rong)于35ml乙醇中(zhong)，加入水(shui)合(he)肼(8.6ml，120.9mmol)，80℃回流(liu)反應36小時(shi)，過濾，得(de)到白色固體(ti)，再用乙酸乙酯打漿三(san)次(3×15ml)，得(de)到1.6g白色固體(ti)，收率57.81％，熔點大于250℃。

¹hnmr(400mhz，dmso)δ9.30(s，1h)，8.79(s，3h)，6.76(s，2h)，4.29(s，2h)。

ms(esi)m/z185.0554(m+h)⁺

(3)標(biao)題化合物的制備(bei)

將3-(3-三氟甲(jia)基芐氧基)苯甲(jia)醛(quan)(0.38g，1.36mmol)溶于15ml乙醇(chun)中，加入3，4，5-三羥基苯甲(jia)酰肼(0.3g，1.63mmol)，80℃回流反應(ying)6小時(shi)，過濾(lv)，濾(lv)液濃(nong)縮，柱層析分離，洗脫劑為二氯(lv)甲(jia)烷∶甲(jia)醇(chun)＝10∶1，得灰色固體0.38g，收率63.3％，熔點208-210℃。

¹hnmr(400mhz，dmso)δ11.55(s，1h)，9.06(s，3h)，8.37(s，1h)，7.83(s，1h)，7.79(d，j＝7.4hz，1h)，7.70(d，j＝7.6hz，1h)，7.64(m，1h)，7.43-7.31(m，2h)，7.27(d，j＝7.3hz，1h)，7.08(d，j＝8.0hz，1h)，6.91(s，2h)，5.25(s，2h).

hrmscalcd.forc22h18f3n2o5(m+h)⁺447.1162，found447.1159.

實施例6

(e)-3，4，5-三羥基(ji)-n′-(3-(4-三氟甲基(ji)芐氧基(ji))苯(ben)亞甲基(ji))苯(ben)甲酰肼

(1)3-(4-三氟甲基芐氧基)苯甲醛的制(zhi)備

將3-羥(qian)基(ji)苯甲醛(1.0g，8.2mmol)溶(rong)于15mldmf中，加入4-三氟甲基(ji)芐溴(2.15g，9.0mmol)，碳酸(suan)(suan)鉀(1.35g，9.8mmol)，80℃反應3小時，加入15ml蒸餾水，用乙酸(suan)(suan)乙酯萃取兩(liang)次(2×20ml)，再用飽和(he)氯化鈉(na)溶(rong)液洗1次，無水硫酸(suan)(suan)鈉(na)干燥(zao)。濃(nong)縮，柱層析分離，洗脫劑為石油醚∶乙酸(suan)(suan)乙酯＝3∶1，得透明油狀物1.5g，收率65％。

¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ9.98(s，1h)，7.66(d，j＝8.0hz，2h)，7.57(d，j＝8.0hz，2h)，7.47(m，3h)，7.29-7.23(m，1h)，5.19(s，2h).

ms(esi)m/z281.0776(m+h)⁺.

(2)3，4，5-三羥基苯甲酰肼的(de)制備(bei)

將沒食(shi)子酸乙(yi)酯(3g，15.12mmol)溶于(yu)35ml乙(yi)醇中，加(jia)入水合肼(jing)(8.6ml，120.9mmol)，80℃回(hui)流反(fan)應36小時，過濾，得(de)到(dao)白色固(gu)體，再用乙(yi)酸乙(yi)酯打漿三次(3×15ml)，得(de)到(dao)1.6g白色固(gu)體，收(shou)率57.81％，熔點(dian)大(da)于(yu)250℃。

¹hnmr(400mhz，dmso)δ9.30(s，1h)，8.79(s，3h)，6.76(s，2h)，4.29(s，2h)。

ms(esi)m/z185.0554(m+h)⁺

(3)標題化合物的(de)制備

將(jiang)3-(4-三氟甲(jia)(jia)基芐(xia)氧基)苯(ben)甲(jia)(jia)醛(0.38g，1.36mmol)溶(rong)于15ml乙(yi)醇(chun)中(zhong)，加(jia)入3，4，5-三羥基苯(ben)甲(jia)(jia)酰肼(jing)(0.3g，1.63mmol)，80℃回流反(fan)應6小時，過(guo)濾，濾液濃縮，柱層析分離，洗脫(tuo)劑為二(er)氯甲(jia)(jia)烷∶甲(jia)(jia)醇(chun)＝10∶1，得灰(hui)色固體(ti)0.28g，收率46.4％，熔(rong)點128-131℃。

¹hnmr(400mhz，dmso)δ11.54(s，1h)，9.12(s，3h)，8.36(s，1h)，7.75(d，j＝8.0hz，2h)，7.69(d，j＝8.0hz，2h)，7.41-7.30(m，2h)，7.26(d，j＝7.6hz，1h)，7.07(m，1h)，6.91(s，2h)，5.27(s，2h).

hrmscalcd.forc22h18f3n2o5(m+h)⁺447.1162，found447.1159.

實施例7

(e)-3，4，5-三(san)羥基-n′-(3-(4-氟芐氧基)苯(ben)亞甲(jia)基)苯(ben)甲(jia)酰肼

(1)3-(4-氟芐氧基)苯甲醛(quan)的制備

將3-羥基苯甲醛(1.0g，8.2mmol)溶(rong)于15mldmf中(zhong)，加入(ru)4-氟(fu)芐(xia)溴(1.7g，9.0mmol)，碳(tan)酸鉀(1.35g，9.8mmol)，80℃反(fan)應3小時，加入(ru)15ml蒸餾水(shui)，用乙(yi)(yi)酸乙(yi)(yi)酯萃取兩次(2×20ml)，再用飽和氯(lv)化(hua)鈉(na)溶(rong)液(ye)洗(xi)1次，無水(shui)硫酸鈉(na)干(gan)燥(zao)。濃縮，柱層析(xi)分(fen)離，洗(xi)脫劑為石油(you)醚∶乙(yi)(yi)酸乙(yi)(yi)酯＝3∶1，得白色固體1.72g，收率91％，熔(rong)點64-67℃。

¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ9.98(s，1h)，7.51-7.45(m，3h)，7.42(m，2h)，7.29-7.20(m，1h)，7.09(t，j＝8.7hz，2h)，5.09(s，2h).

ms(esi)m/z231.0811(m+h)⁺.

(2)3，4，5-三羥(qian)基苯甲酰肼的制備

將(jiang)沒食子酸乙酯(zhi)(3g，15.12mmol)溶(rong)于(yu)35ml乙醇中，加入水合肼(8.6ml，120.9mmol)，80℃回流反應36小時，過濾(lv)，得(de)到白色固(gu)體，再(zai)用乙酸乙酯(zhi)打漿三次(3×15ml)，得(de)到1.6g白色固(gu)體，收率57.81％，熔(rong)點大于(yu)250℃。

¹hmr(400mhz，dmso)δ9.30(s，1h)，8.79(s，3h)，6.76(s，2h)，4.29(s，2h)。

ms(esi)m/z185.0554(m+h)⁺

(3)標題(ti)化合物的制備

將3-(4-氟芐(xia)氧基(ji))苯甲(jia)醛(0.31g，1.36mmol)溶(rong)于15ml乙醇中，加入3，4，5-三羥基(ji)苯甲(jia)酰肼(0.3g，1.63mmol)，80℃回(hui)流反應6小時(shi)，過濾(lv)，濾(lv)液濃縮，柱(zhu)層析分(fen)離，洗脫劑為二氯甲(jia)烷∶甲(jia)醇＝10∶1，得灰色固體0.33g，收率61.3％，熔點202-205℃。

¹hnmr(400mhz，dmso)δ11.54(s，1h)，9.06(s，3h)，8.37(s，1h)，7.49-7.39(m，1h)，7.32m，5h)，7.15(t，j＝8.4hz，1h)，7.06(d，j＝7.6hz，1h)，6.92(s，2h)，5.17(s，2h).

hrmscalcd.forc21h18fn2o5(m+h)⁺397.1194，found397.1193.

實施例8

(e)-3，4，5-三羥基(ji)-n′-(3-(3-氯芐氧(yang)基(ji))苯亞甲(jia)基(ji))苯甲(jia)酰肼

(1)3-(3-氯氧基)苯甲(jia)醛的制備(bei)

將3-羥基苯甲醛(1.0g，8.2mmol)溶(rong)于(yu)15mldmf中，加(jia)(jia)入(ru)3-氯(lv)(lv)芐溴(xiu)(1.84g，9.0mmol)，碳酸(suan)鉀(jia)(1.35g，9.8mmol)，80℃反應3小時，加(jia)(jia)入(ru)15ml蒸餾水，用(yong)乙酸(suan)乙酯(zhi)(zhi)萃取兩次(2×20ml)，再用(yong)飽(bao)和氯(lv)(lv)化鈉(na)溶(rong)液洗1次，無水硫酸(suan)鈉(na)干(gan)燥。濃縮，柱(zhu)層析分(fen)離，洗脫劑(ji)為石油(you)醚(mi)∶乙酸(suan)乙酯(zhi)(zhi)＝3∶1，得透明油(you)狀(zhuang)物1.5g，收(shou)率74％。

¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ9.98(s，1h)，7.48(m，4h)，7.32(s，3h)，7.28-7.19(m，1h)，5.09(s，2h).

ms(esi)m/z247.0517(m+h)⁺.

(2)3，4，5-三(san)羥基苯甲酰肼的制備

將(jiang)沒食子(zi)酸乙酯(3g，15.12mmol)溶于35ml乙醇中，加入水(shui)合肼(8.6ml，120.9mmol)，80℃回流反應36小時，過濾，得到(dao)白色固(gu)體，再(zai)用乙酸乙酯打漿三次(3×15ml)，得到(dao)1.6g白色固(gu)體，收率(lv)57.81％，熔(rong)點大于250℃。

¹hnmr(400mhz，dmso)δ9.30(s，1h)，8.79(s，3h)，6.76(s，2h)，4.29(s，2h).

ms(esi)m/z185.0554(m+h)⁺.

(3)標題(ti)化(hua)合物(wu)的制備

將3-(3-氯(lv)(lv)芐氧(yang)基(ji))苯甲(jia)(jia)醛(0.33g，1.36mmol)溶于15ml乙(yi)醇(chun)中，加入3，4，5-三羥基(ji)苯甲(jia)(jia)酰肼(0.3g，1.63mmol)，80℃回流反應6小(xiao)時，過濾，濾液濃縮(suo)，柱層析分(fen)離，洗(xi)脫(tuo)劑為(wei)二氯(lv)(lv)甲(jia)(jia)烷∶甲(jia)(jia)醇(chun)＝10∶1，得灰色固體0.34g，收率60.7％，熔點139-142℃。

¹hnmr(400mhz，dmso)δ11.54(s，1h)，9.02(s，3h)，8.36(s，1h)，7.53(s，1h)，7.42(m，2h)，7.40-7.29(m，3h)，7.26(d，j＝7.3hz，1h)，7.06(m，1h)，6.91(s，2h)，5.16(s，2h).

hrmscalcd.forc21h18cln2o5(m+h)⁺413.0899，found413.0898.

實施例9

(e)-3，4，5-三羥基(ji)-n′-(3-(4-氯(lv)芐氧基(ji))苯(ben)亞甲(jia)(jia)基(ji))苯(ben)甲(jia)(jia)酰肼

(1)3-(4-氯氧(yang)基)苯甲醛(quan)的制(zhi)備(bei)

將3-羥基苯甲醛(1.0g，8.2mmol)溶于15mldmf中，加(jia)入(ru)4-氯芐溴(1.84g，9.0mmol)，碳(tan)酸鉀(1.35g，9.8mmol)，80℃反應3小時，加(jia)入(ru)15ml蒸餾(liu)水，用乙(yi)酸乙(yi)酯(zhi)萃(cui)取兩次(ci)(2×20ml)，再用飽和(he)氯化鈉溶液洗1次(ci)，無水硫酸鈉干燥。濃縮，柱層析分(fen)離，洗脫(tuo)劑為石(shi)油醚∶乙(yi)酸乙(yi)酯(zhi)＝3∶1，得白(bai)色固體1.7g，收率75％，熔點39-41℃。

¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ9.97(s，1h)，7.52-7.43(m，3h)，7.37(s，4h)，7.24(m，1h)，5.09(s，2h).

ms(esi)m/z247.0517(m+h)⁺.

(2)3，4，5-三羥(qian)基苯甲(jia)酰肼的制備

將沒食子(zi)酸乙酯(zhi)(3g，15.12mmol)溶于35ml乙醇中，加(jia)入水合肼(8.6ml，120.9mmol)，80℃回(hui)流(liu)反應36小時(shi)，過(guo)濾，得(de)到(dao)白色(se)(se)固(gu)體，再用乙酸乙酯(zhi)打漿三次(3×15ml)，得(de)到(dao)1.6g白色(se)(se)固(gu)體，收率(lv)57.81％，熔(rong)點大(da)于250℃。

¹hnmr(400mhz，dmso)δ9.30(s，1h)，8.79(s，3h)，6.76(s，2h)，4.29(s，2h)。

ms(esi)m/z185.0554(m+h)⁺

(3)標題(ti)化(hua)合物的制備

將3-(4-氯(lv)芐氧基)苯(ben)甲(jia)醛(0.33g，1.36mmol)溶于15ml乙醇中，加入3，4，5-三(san)羥基苯(ben)甲(jia)酰肼(0.3g，1.63mmol)，80℃回流反(fan)應6小時，過(guo)濾，濾液濃縮，柱(zhu)層析分(fen)離，洗脫劑為二氯(lv)甲(jia)烷∶甲(jia)醇＝10∶1，得灰色(se)固體(ti)0.3g，收率(lv)53.5％，熔(rong)點199-202℃。

¹hnmr(400mhz，dmso)δ11.54(s，1h)，9.10(s，2h)，8.36(s，1h)，7.49(d，j＝8.5hz，2h)，7.44(d，j＝8.5hz，2h)，7.34(m，2h)，7.25(d，j＝7.4hz，1h)，7.05(d，j＝8.0hz，1h)，6.91(s，2h)，5.14(s，2h).

hrmscalcd.forc21h18cln2o5(m+h)⁺413.0899，found413.0898.

實施例10

(e)-3，4，5-三羥基(ji)(ji)(ji)-n′-(3-(4-氰基(ji)(ji)(ji)芐氧基(ji)(ji)(ji))苯(ben)(ben)亞甲(jia)基(ji)(ji)(ji))苯(ben)(ben)甲(jia)酰肼

(1)3-(4-氰基氧基)苯甲醛的制備

將3-羥(qian)基苯甲醛(1.0g，8.2mmol)溶于15mldmf中，加(jia)入3-氰(qing)基芐溴(1.75g，9.0mmol)，碳酸鉀(1.35g，9.8mmol)，80℃反應3小(xiao)時，加(jia)入15ml蒸餾水，用乙(yi)(yi)酸乙(yi)(yi)酯萃取(qu)兩次(2×20ml)，再(zai)用飽和(he)氯化鈉溶液洗(xi)1次，無水硫酸鈉干(gan)燥。濃縮(suo)，柱(zhu)層(ceng)析分離，洗(xi)脫劑為石(shi)油醚∶乙(yi)(yi)酸乙(yi)(yi)酯＝3∶1，得白(bai)色固體1.3g，收(shou)率68.4％，熔點85-88℃。

¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ9.99(s，1h)，7.77(s，1h)，7.68(d，j＝7.8hz，1h)，7.64(d，j＝7.8hz，1h)，7.52(m，3h)，7.48-7.44(m，1h)，7.26(m，1h)，5.16(s，3h).

ms(esi)m/z238.0858(m+h)⁺.

(2)3，4，5-三(san)羥基苯甲酰(xian)肼(jing)的制備

將沒食子酸乙(yi)酯(3g，15.12mmol)溶于35ml乙(yi)醇中，加入水(shui)合肼(8.6ml，120.9mmol)，80℃回流反(fan)應(ying)36小時，過濾，得到白(bai)色固(gu)體，再用乙(yi)酸乙(yi)酯打漿三(san)次(3×15ml)，得到1.6g白(bai)色固(gu)體，收(shou)率57.81％，熔(rong)點(dian)大于250℃。

¹hnmr(400mhz，dmso)δ9.30(s，1h)，8.79(s，3h)，6.76(s，2h)，4.29(s，2h).

ms(esi)m/z185.0554(m+h)⁺.

(3)標題(ti)化合(he)物的制備

將3-(4-氰基芐氧基)苯(ben)甲(jia)醛(0.32g，1.36mmol)溶(rong)于15ml乙醇(chun)中，加入3，4，5-三(san)羥基苯(ben)甲(jia)酰肼(jing)(0.3g，1.63mmol)，80℃回流反應6小時，過濾(lv)，濾(lv)液濃縮，柱層析分離，洗(xi)脫劑為(wei)二(er)氯甲(jia)烷∶甲(jia)醇(chun)＝10∶1，得白色固體0.33g，收率60.2％，熔點168-170℃。

¹hnmr(400mhz，acetone)δ10.77(s，1h)，8.45(s，1h)，8.17(s，2h)，7.94(s，1h)，7.88(d，j＝7.8hz，1h)，7.76(d，j＝7.7hz，1h)，7.65(t，j＝7.7hz，1h)，7.48(s，1h)，7.37(t，j＝7.8hz，1h)，7.32(d，j＝7.6hz，1h)，7.10(m，j＝5.2hz，3h)，5.27(s，2h).

hrmscalcd.forc25h26n2o5(m+h)⁺404.1236，found404.1241.

實施例11

(e)-3，4，5-三羥基(ji)-n′-(3-萘甲(jia)基(ji)氧(yang)基(ji))苯亞甲(jia)基(ji))苯甲(jia)酰肼

(1)3-萘甲(jia)氧基苯(ben)甲(jia)醛的制備

將3-羥(qian)基苯(ben)甲(jia)醛(1.0g，8.2mmol)溶于15mldmf中，加入3-萘(nai)甲(jia)氧基溴(1.97g，9.0mmol)，碳酸(suan)(suan)鉀(1.35g，9.8mmol)，80℃反應3小時，加入15ml蒸餾水，用乙酸(suan)(suan)乙酯萃取(qu)兩次(2×20ml)，再用飽(bao)和氯化鈉溶液洗1次，無水硫(liu)酸(suan)(suan)鈉干燥。濃縮，柱(zhu)層析分離(li)，洗脫(tuo)劑(ji)為(wei)石(shi)油醚∶乙酸(suan)(suan)乙酯＝3∶1，得白色固(gu)體1.5g，收率69.7％，熔點44-46℃。

¹hnmr(400mhz，dmso)δ9.98(s，1h)，8.10(d，j＝7.7hz，1h)，8.01-7.90(m，2h)，7.68(d，j＝6.8hz，1h)，7.62(m，1h)，7.60-7.48(m，5h)，7.45-7.39(m，1h)，5.63(s，2h).

ms(esi)m/z263.3018(m+h)⁺.

(2)3，4，5-三(san)羥基苯甲(jia)酰(xian)肼(jing)的制備(bei)

將沒(mei)食子酸乙酯(zhi)(3g，15.12mmol)溶于35ml乙醇中，加入水(shui)合肼(8.6ml，120.9mmol)，80℃回流(liu)反應36小時，過濾，得到白色固(gu)體，再用(yong)乙酸乙酯(zhi)打(da)漿(jiang)三次(3×15ml)，得到1.6g白色固(gu)體，收率57.81％，熔(rong)點大于250℃。

¹hnmr(400mhz，dmso)δ9.30(s，1h)，8.79(s，3h)，6.76(s，2h)，4.29(s，2h)。

ms(esi)m/z185.0554(m+h)⁺

(3)標題化合物(wu)的制備

將(jiang)3-萘甲(jia)(jia)氧基(ji)苯(ben)甲(jia)(jia)醛(0.36g，1.36mmol)溶于15ml乙(yi)醇中(zhong)，加(jia)入(ru)3，4，5-三羥基(ji)苯(ben)甲(jia)(jia)酰肼(0.3g，1.63mmol)，80℃回流反應6小時(shi)，過濾(lv)，濾(lv)液濃縮(suo)，柱層析(xi)分離，洗脫劑為二氯(lv)甲(jia)(jia)烷∶甲(jia)(jia)醇＝10∶1，得灰色固體(ti)0.1g，收率17.1％，熔點127-130℃。

¹hnmr(400mhz，dmso)δ11.55(s，1h)，9.02(s，3h)，8.39(s，1h)，8.11(d，j＝7.7hz，1h)，7.96(m，2h)，7.70(d，j＝6.7hz，1h)，7.64-7.47(m，3h)，7.44-7.35(m，2h)，7.30(s，1h)，7.15(d，j＝7.4hz，1h)，6.92(s，2h)，5.60(s，2h).

hrmscalcd.forc22h21n2o6(m+h)⁺429.1445，found429.1445.

實施例12

(e)-n′-((3-芐甲基(ji)氧基(ji))苯亞甲基(ji))苯并咪唑-5-碳酰肼

(1)3-芐氧基苯甲醛的制備(bei)

將3-羥基苯(ben)甲醛(1.0g，8.2mmol)溶(rong)于15mldmf中(zhong)，加入芐溴(1.52g，9.0mmol)，碳(tan)酸(suan)鉀(1.35g，9.8mmol)，80℃反應3小時，加入15ml蒸餾水，用乙(yi)酸(suan)乙(yi)酯(zhi)萃取兩次(ci)(2×20ml)，再用飽(bao)和氯化鈉(na)溶(rong)液洗(xi)1次(ci)，無水硫酸(suan)鈉(na)干燥。濃縮，柱層析(xi)分離，洗(xi)脫劑為石油醚∶乙(yi)酸(suan)乙(yi)酯(zhi)＝3∶1，得白色固體1.5g，收率(lv)85.7％，熔點℃。

¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ9.97(s，1h)，7.42(m，8h)，7.25(m，1h)，5.13(s，2h).

ms(esi)m/z213.2406(m+h)⁺.

(2)苯并咪(mi)唑-5-碳酰(xian)肼(jing)的(de)制備

將苯(ben)并咪唑-5-甲(jia)酸甲(jia)酯(2.66g，15.12mmol)溶于35ml乙(yi)醇中，加入(ru)水合肼(8.6ml，120.9mmol)，80℃回流反應(ying)36小(xiao)時(shi)，過濾，得到(dao)白(bai)色固(gu)體(ti)，再用乙(yi)酸乙(yi)酯打漿(jiang)三次(ci)(3×15ml)，得到(dao)1.8g白(bai)色固(gu)體(ti)，收率67.7％，熔點236-239℃。

¹hnmr(400mhz，dmso)δ12.48(s，1h)，9.69(s，1h)，8.28(s，1h)，8.07(s，1h)，7.68(d，j＝8.1hz，1h)，7.58(s，1h)，4.47(s，2h).

ms(esi)m/z177.0768(m+h)⁺.

(3)標題化合(he)物的制(zhi)備

將(jiang)3-芐氧(yang)基苯甲(jia)醛(quan)(0.29g，1.36mmol)溶于(yu)15ml乙(yi)醇中，加入苯并咪(mi)唑-5-碳酰肼(0.29g，1.63mmol)，80℃回(hui)流反應(ying)6小(xiao)時(shi)，過濾，濾液(ye)濃縮，柱層析(xi)分(fen)離，洗脫(tuo)劑(ji)為(wei)二(er)氯甲(jia)烷∶甲(jia)醇＝10∶1，得白(bai)色(se)固體0.31g，收率61.6％，熔點222-225℃。

¹hnmr(400mhz，dmso)δ12.74(s，1h)，11.86(s，1h)，8.44(s，1h)，8.36(s，1h)，8.23(s，1h)，7.80(d，j＝7.9hz，1h)，7.67(d，j＝8.2hz，1h)，7.47(m，2h)，7.36(m，5h)，7.08m，1h)，5.15(s，2h).

hrmscalcd.forc22h19n4o2(m+h)⁺371.1503，found371.1496.

實施例13

(e)-4-羥基(ji)(ji)n′-(4-(芐氧基(ji)(ji))苯(ben)亞甲(jia)(jia)基(ji)(ji))苯(ben)甲(jia)(jia)酰(xian)肼

(1)4-芐氧基苯甲醛的制備

將4-羥(qian)基苯甲(jia)醛(quan)(1.0g，8.2mmol)溶(rong)于15mldmf中，加入溴(xiu)化芐(1.54，9.0mmol)，碳酸(suan)(suan)鉀(jia)(1.35g，9.8mmol)，80℃反(fan)應3小(xiao)時，加入15ml蒸餾水，用(yong)乙(yi)(yi)酸(suan)(suan)乙(yi)(yi)酯萃取(qu)兩(liang)次(2×20ml)，再用(yong)飽和氯化鈉(na)溶(rong)液洗(xi)1次，無水硫酸(suan)(suan)鈉(na)干燥。濃縮，柱層析分離，洗(xi)脫劑(ji)為石油醚∶乙(yi)(yi)酸(suan)(suan)乙(yi)(yi)酯＝3∶1，得(de)白色固體(ti)1.5g，收(shou)率85.7％，熔點℃。

¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ9.89(s，1h)，7.88-7.80(d，j＝8.7hz，2h)，7.49-7.30(m，5h)，7.08(d，j＝8.7hz，2h)，5.15(s，2h).

ms(esi)m/z213.2406(m+h)⁺.

(2)標題化合物的制(zhi)備(bei)

將4-芐(xia)氧基(ji)苯甲醛(0.29g，1.36mmol)溶于15ml乙醇中，加入4-羥基(ji)苯甲酰肼(0.3g，1.97mmol)，80℃回流反應(ying)6小時，過濾，濾液濃縮，柱層析分離，洗脫劑為二氯甲烷∶甲醇＝10∶1，得白色固(gu)體0.35g，收率73.8％，熔點(dian)220-223℃。

¹hnmr(400mhz，dmso)δ11.50(s，1h)，10.08(s，1h)，8.36(s，1h)，7.79(d，j＝8.4hz，2h)，7.64(d，j＝7.6hz，2h)，7.45(d，j＝7.2hz，2h)，740(t，j＝7.2hz，2h)，7.37(m，1h)，7.08(d，j＝8.4hz，2h)，6.84(d，j＝8.4hz，2h)，，5.15(s，2h).

hrmscalcd.forc21h19n2o3(m+h)⁺347.1390，found347.1380.

實施例14

(e)-3，4，5-三羥基(ji)-n′-(3-(2-氯芐氧基(ji))苯亞(ya)甲(jia)基(ji))苯甲(jia)酰肼

(1)3-(2-氯芐氧(yang)基)苯甲醛的制(zhi)備(bei)

將3-羥基苯(ben)甲醛(0.50g，4.06mmol)溶(rong)于8mldmf中，加入(ru)2-氯芐溴(1.00g，4.87mmol)，碳(tan)酸鉀(0.84g，6.08mmol)，80℃反(fan)應3小時，加入(ru)15ml蒸餾水，用(yong)乙酸乙酯萃(cui)取兩次(ci)(2×20ml)，再用(yong)飽和氯化鈉溶(rong)液洗1次(ci)，無水硫酸鈉干(gan)燥。濃(nong)縮，柱(zhu)層析分離，洗脫(tuo)劑(ji)為石油(you)醚∶乙酸乙酯＝3∶1，得白色固體0.77g，收率76.6％，熔點32-34℃。

¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ9.99(s，1h)，7.60-7.53(m，1h)，7.49(m，3h)，7.42m，1h)，7.32-7.24(m，3h)，5.23(s，2h).

ms(esi)m/z247.0509(m+h)⁺.

(2)3，4，5-三羥基苯甲酰肼(jing)的(de)制備

將沒食子酸乙(yi)(yi)(yi)酯(3.00g，15.12mmol)溶于(yu)35ml乙(yi)(yi)(yi)醇(chun)中，加入水合(he)肼(8.6ml，120.9mmol)，80℃回流(liu)反應(ying)36小時，過濾，得(de)(de)到(dao)(dao)白色固(gu)體，再用乙(yi)(yi)(yi)酸乙(yi)(yi)(yi)酯打漿三(san)次(3×15ml)，得(de)(de)到(dao)(dao)1.60g白色固(gu)體，收(shou)率57.81％，熔點大于(yu)250℃。

1hnmr(400mhz，dmso)δ9.30(s，1h)，8.79(s，3h)，6.76(s，2h)，4.29(s，2h).

ms(esi)m/z185.0554(m+h)⁺.

(3)標題(ti)化合物的制備

將3-(2-氯(lv)芐氧基(ji))苯甲醛(0.30g，1.22mmol)溶于15ml甲醇(chun)中，加入3，4，5-三羥基(ji)苯甲酰肼(0.28g，1.52mmol)，80℃回流反應6小時(shi)，過濾，濾液濃(nong)縮，柱(zhu)層析分離，洗脫(tuo)劑為二氯(lv)甲烷∶甲醇(chun)＝10∶1，得灰(hui)色固體0.31g，收率61.8％。熔點(dian)208-210℃。

¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δ11.53(s，1h)，9.13(s，2h)，8.81(s，1h)，8.37(s，1h)，7.62(t，j＝4.8hz，1h)，7.51(t，j＝5.2hz，1h)，7.43-7.36(m，3h)，7.34(d，j＝9.6hz，1h)，7.27(d，j＝7.7hz，1h)，7.07(d，j＝8.0hz，1h)，6.90(s，2h)，5.19(s，2h).

hrmscalcd.forc21h18n2o5cl(m+h)⁺413.0899，found413.0886.

實施例15

(e)-3，4，5-三羥基(ji)(ji)(ji)-n′-(3-(3-甲氧(yang)基(ji)(ji)(ji)芐氧(yang)基(ji)(ji)(ji))苯(ben)亞甲基(ji)(ji)(ji))苯(ben)甲酰(xian)肼

(1)3-(2-氯芐氧基)苯甲醛的(de)制備(bei)

將3-羥基苯甲醛(0.50g，4.14mmol)溶于8mldmf中，加入3-甲氧基芐溴(1.00g，4.97mmol)，碳酸鉀(jia)(0.86g，6.22mmol)，80℃反應3小(xiao)時，加入15ml蒸餾(liu)水，用乙(yi)酸乙(yi)酯萃取(qu)兩次(ci)(2×20ml)，再用飽和氯(lv)化鈉溶液洗(xi)1次(ci)，無水硫酸鈉干燥。濃縮，柱層析(xi)分離，洗(xi)脫劑為(wei)石油醚∶乙(yi)酸乙(yi)酯＝3∶1，得無色(se)透明油狀物0.74g，收率(lv)74.4％。

¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ9.95(s，1h)，7.49-7.39(m，3h)，7.30(t，j＝7.9hz，1h)，7.23(d，j＝8.0hz，1h)，7.04-6.96(m，2h)，6.86(d，j＝8.4hz，1h)，5.08(s，2h)，3.80(s，3h).

ms(esi)m/z243.1094(m+h)⁺.

(2)3，4，5-三羥基苯甲酰(xian)肼的制備

將(jiang)沒食子酸(suan)(suan)乙酯(zhi)(3.00g，15.12mmol)溶于35ml乙醇(chun)中，加入(ru)水合肼(jing)(8.6ml，120.9mmol)，80℃回流(liu)反應(ying)36小(xiao)時，過濾，得到白(bai)(bai)色固體，再(zai)用乙酸(suan)(suan)乙酯(zhi)打漿三次(3×15ml)，得到1.60g白(bai)(bai)色固體，收率(lv)57.81％，熔點大于250℃。

¹hnmr(400mhz，dmso)δ9.30(s，1h)，8.79(s，3h)，6.76(s，2h)，4.29(s，2h).

ms(esi)m/z185.0554(m+h)⁺.

(3)標(biao)題化合(he)物的制備

將3-(3-甲氧基芐氧基)苯(ben)甲醛(0.30g，1.24mmol)溶于15ml甲醇中，加入3，4，5-三羥基苯(ben)甲酰肼(jing)(0.28g，1.55mmol)，80℃回流反應6小(xiao)時(shi)，過濾(lv)，濾(lv)液濃縮(suo)，柱層(ceng)析(xi)分離，洗脫劑為(wei)二(er)氯甲烷∶甲醇＝10∶1，得灰(hui)色固體(ti)0.31g，收率61.2％。熔點180-183℃。

¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δ11.52(s，1h)，9.04(s，3h)，8.35(s，1h)，7.39-7.21(m，4h)，7.09-6.97(m，3h)，6.96-6.85(m，3h)，5.12(s，2h)，3.75(s，3h).

hrmscalcd.forc22h21n2o6(m+h)⁺409.1394，found409.1382.

實施例16

(e)-3，4，5-三羥基(ji)-n′-(3-(2-腈基(ji)芐氧基(ji))苯亞甲基(ji))苯甲酰(xian)肼

(1)3-(2-腈基芐氧基)苯甲醛的制備

將3-羥基苯甲醛(0.52g，4.25mmol)溶于8mldmf中，加入2-腈基芐溴(1.00g，5.10mmol)，碳酸(suan)鉀(0.88g，6.38mmol)，80℃反(fan)應3小時，加入15ml蒸餾水，用(yong)乙(yi)酸(suan)乙(yi)酯(zhi)萃取兩次(2×20ml)，再用(yong)飽和氯化(hua)鈉(na)溶液洗1次，無水硫酸(suan)鈉(na)干燥。濃(nong)縮，柱層析分離，洗脫劑為石油醚∶乙(yi)酸(suan)乙(yi)酯(zhi)＝3∶1，得白色固(gu)體0.92g，收(shou)率(lv)91.4％，熔點54-56℃。

¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ9.98(s，1h)，7.59-7.52(m，1h)，7.52-7.37(m，4h)，7.34-7.24(m，3h)，5.21(s，2h).

ms(esi)m/z238.0990(m+h)⁺.

(2)3，4，5-三羥基(ji)苯甲酰肼的制備

將沒食子(zi)酸(suan)乙酯(3.00g，15.12mmol)溶于(yu)35ml乙醇中，加入水合肼(8.6ml，120.9mmol)，80℃回流反(fan)應36小(xiao)時(shi)，過濾，得到白色固體(ti)，再用乙酸(suan)乙酯打漿三次(3×15ml)，得到1.60g白色固體(ti)，收率57.81％，熔點大于(yu)250℃。

¹hnmr(400mhz，dmso)δ9.30(s，1h)，8.79(s，3h)，6.76(s，2h)，4.29(s，2h).

ms(esi)m/z185.0554(m+h)⁺.

(3)標題(ti)化合物(wu)的(de)制備

將(jiang)3-(2-腈基芐氧基)苯(ben)甲醛(0.30g，1.26mmol)溶于15ml甲醇中，加(jia)入(ru)3，4，5-三(san)羥基苯(ben)甲酰肼(0.29g，1.58mmol)，80℃回流反應6小時，過濾，濾液(ye)濃(nong)縮，柱層析分離，洗脫劑為二(er)氯(lv)甲烷∶甲醇＝10∶1，得灰色固體(ti)0.30g，收率58.9％。熔點238-241℃。

¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δ11.54(s，1h)，9.07(s，3h)，8.37(s，1h)，7.90(d，j＝7.7hz，1h)，7.75(d，j＝4.3hz，2h)，7.62-7.51(m，1h)，7.45-7.24(m，3h)，7.09(d，j＝8.1hz，1h)，6.90(s，2h)，5.28(s，2h).

hrmscalcd.forc22h18n3o5(m+h)⁺404.1241，found404.1228.

實施例17

(e)-3，4，5-三羥基(ji)-n′-(3-(4-腈基(ji)芐氧基(ji))苯(ben)(ben)亞甲(jia)基(ji))苯(ben)(ben)甲(jia)酰肼

(1)3-(4-腈基芐氧基)苯甲醛(quan)的(de)制備

將3-羥基苯甲醛(0.52g，4.25mmol)溶(rong)(rong)于8mldmf中，加(jia)入4-腈基芐溴(1.00g，5.10mmol)，碳酸(suan)鉀(0.88g，6.38mmol)，80℃反應(ying)3小(xiao)時，加(jia)入15ml蒸餾水，用乙酸(suan)乙酯(zhi)萃取兩次(2×20ml)，再用飽和氯化鈉(na)溶(rong)(rong)液洗1次，無水硫(liu)酸(suan)鈉(na)干(gan)燥。濃縮，柱層析分離，洗脫(tuo)劑為石油醚∶乙酸(suan)乙酯(zhi)＝3∶1，得白色固(gu)體0.78g，收率76.9％，熔點87-89℃。

¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ9.98(s，1h)，7.70(d，j＝8.0hz，2h)，7.56(d，j＝8.0hz，2h)，7.54-7.44(m，3h)，7.24(s，1h)，5.19(s，2h).

ms(esi)m/z238.0954(m+h)⁺.

(2)3，4，5-三羥基(ji)苯甲(jia)酰肼的制備

將(jiang)沒(mei)食子酸乙(yi)酯(3.00g，15.12mmol)溶于(yu)35ml乙(yi)醇中，加入水合肼(jing)(8.6ml，120.9mmol)，80℃回流反應36小時，過濾，得到白(bai)色固體，再用乙(yi)酸乙(yi)酯打(da)漿三次(3×15ml)，得到1.60g白(bai)色固體，收率57.81％，熔(rong)點大于(yu)250℃。

¹hnmr(400mhz，dmso)δ9.30(s，1h)，8.79(s，3h)，6.76(s，2h)，4.29(s，2h).

ms(esi)m/z185.0554(m+h)⁺.

(3)標題(ti)化合物(wu)的制備

將3-(4-腈(jing)基芐氧基)苯甲(jia)醛(quan)(0.30g，1.26mmol)溶于15ml甲(jia)醇中，加入3，4，5-三羥基苯甲(jia)酰(xian)肼(0.29g，1.58mmol)，80℃回流反應6小(xiao)時(shi)，過濾，濾液濃縮，柱層析分離，洗脫劑為二氯甲(jia)烷∶甲(jia)醇＝10∶1，得灰色(se)固體0.35g，收率68.6％。熔點(dian)242-245℃。

¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δ11.53(s，1h)，9.13(s，2h)，8.81(s，1h)，8.36(s，1h)，7.86(d，j＝7.8hz，2h)，7.66(d，j＝7.9hz，2h)，7.42-7.21(m，3h)，7.06(d，j＝8.1hz，1h)，6.90(s，2h)，5.27(s，2h).

hrmscalcd.forc22h18n3o5(m+h)⁺404.1241，found404.1229.

實施例18

(e)-3，4，5-三羥(qian)基(ji)-n′-(3-(2-甲(jia)氧(yang)基(ji)芐氧(yang)基(ji))苯亞甲(jia)基(ji))苯甲(jia)酰肼

(1)3-(2-甲(jia)氧基芐氧基)苯(ben)甲(jia)醛的制備

將3-羥基苯甲醛(0.50g，4.14mmol)溶于8mldmf中，加入(ru)2-甲氧(yang)基芐溴(xiu)(1.00g，4.97mmol)，碳酸(suan)鉀(0.86g，6.22mmol)，80℃反應3小時，加入(ru)15ml蒸(zheng)餾水，用乙(yi)酸(suan)乙(yi)酯萃(cui)取兩次(2×20ml)，再用飽和(he)氯(lv)化(hua)鈉(na)溶液(ye)洗(xi)1次，無(wu)水硫酸(suan)鈉(na)干燥。濃縮，柱層析(xi)分(fen)離，洗(xi)脫劑(ji)為石(shi)油醚∶乙(yi)酸(suan)乙(yi)酯＝3∶1，得白色固體0.76g，收率76.7％，熔點66-69℃。

¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ9.97(s，1h)，7.51(s，1h)，7.49-7.40(m，3h)，7.31(t，j＝7.9hz，1h)，7.26(d，j＝7.6hz，1h)，6.98(t，j＝7.5hz，1h)，6.92(d，j＝8.2hz，1h)，5.17(s，2h)，3.87(s，3h).

ms(esi)m/z227.1061(m+h)⁺.

(2)3，4，5-三羥(qian)基苯(ben)甲酰肼的制備

將沒食子酸(suan)(suan)乙(yi)酯(3.00g，15.12mmol)溶于(yu)35ml乙(yi)醇中，加入水合肼(8.6ml，120.9mmol)，80℃回流(liu)反(fan)應36小時，過濾，得(de)到白色(se)固體，再用乙(yi)酸(suan)(suan)乙(yi)酯打漿三次(3×15ml)，得(de)到1.60g白色(se)固體，收率57.81％，熔點(dian)大于(yu)250℃。

¹hnmr(400mhz，dmso)δ9.30(s，1h)，8.79(s，3h)，6.76(s，2h)，4.29(s，2h).ms(esi)m/z185.0554(m+h)⁺.

(3)標題化合物的制備(bei)

將3-(2-甲氧基芐氧基)苯(ben)甲醛(quan)(0.30g，1.26mmol)溶于(yu)15ml甲醇中(zhong)，加入3，4，5-三羥基苯(ben)甲酰肼(jing)(0.29g，1.58mmol)，80℃回流反(fan)應(ying)6小時，過濾，濾液濃(nong)縮(suo)，柱層析分離，洗脫劑為二氯(lv)甲烷∶甲醇＝10∶1，得(de)灰色固(gu)體(ti)0.32g，收(shou)率63.2％。熔點162-165℃。

¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δ11.52(s，1h)，9.13(s，2h)，8.81(s，1h)，8.36(s，1h)，7.41(d，j＝7.5hz，1h)，7.36(d，j＝7.9hz，1h)，7.32(d，j＝7.1hz，2h)，7.23(d，j＝7.6hz，1h)，7.09-7.00(m，1h)，6.96(t，j＝7.4hz，1h)，6.90(s，2h)，5.10(s，2h)，3.84(s，3h).

hrmscalcd.forc22h21n2o6(m+h)⁺409.1394，found409.1383.

實施例19

(e)-3，4，5-三羥基-n′-(4-芐氧基苯(ben)亞甲(jia)基)苯(ben)甲(jia)酰肼

(1)4-芐氧基苯甲醛(quan)的(de)制備

將4-羥基苯(ben)甲(jia)醛(1.0g，8.2mmol)溶于15mldmf中，加入芐溴(1.53g，9.0mmol)，碳酸(suan)鉀(1.35g，9.8mmol)，80℃反應3小(xiao)時，加入15ml蒸餾水，用乙(yi)酸(suan)乙(yi)酯萃取兩次(ci)(2×20ml)，再(zai)用飽和(he)氯化鈉溶液洗1次(ci)，無水硫酸(suan)鈉干(gan)燥。濃縮，柱層(ceng)析分離，洗脫劑為石油醚∶乙(yi)酸(suan)乙(yi)酯＝5∶1，得白色固體(ti)1.44g，收率83.0％，熔點65-67℃。

¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ9.89(s，1h)，7.84(d，j＝8.4hz，2h)，7.47-7.30(m，5h)，7.08(d，j＝8.4hz，2h)，5.15(s，2h).

ms(esi)m/z213.0903(m+h)⁺.

(2)3，4，5-三羥基(ji)苯甲酰(xian)肼的(de)制備

將沒食子酸乙酯(zhi)(3.00g，15.12mmol)溶于(yu)35ml乙醇中，加入水(shui)合肼(8.6ml，120.9mmol)，80℃回流反應36小時(shi)，過濾(lv)，得(de)到白色(se)固(gu)體(ti)，再用乙酸乙酯(zhi)打漿三次(3×15ml)，得(de)到1.6g白色(se)固(gu)體(ti)，收(shou)率57.81％，熔(rong)點(dian)大于(yu)250℃。

¹hnmr(400mhz，dmso)δ9.30(s，1h)，8.79(s，3h)，6.76(s，2h)，4.29(s，2h).ms(esi)m/z185.0554(m+h)⁺.

(3)標題化(hua)合物的制備

將4-芐氧基苯甲醛(0.29g，1.36mmol)溶于45ml乙醇中，加入3，4，5-三羥基苯甲酰肼(0.30g，1.63mmol)，80℃回流反應6小時，過濾，濾液濃縮，柱層析分離，洗脫劑為二氯甲烷∶甲醇＝10∶1，得白色固體0.28g，收率55.1％。熔點214-216℃。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δ11.38(s，1h)，8.94(s，3h)，8.33(s，1h)，7.61(d，j＝8.2hz，2h)，7.45(d，j＝7.4hz，2h)，7.39(t，j＝7.4hz，2h)，7.36-7.28(m，1h)，7.07(d，j＝8.1hz，2h)，6.89(s，2h)，5.14(s，2h).

hrmscalcd.forc21h19o5n2(m+h)⁺379.1288，found379.1277.

實施例20

(e)-3，4，5-三羥基n′-(4-(3-氟(fu)芐氧(yang)基)苯亞甲(jia)基)苯甲(jia)酰肼

(1)4-(3-氟芐(xia)氧(yang)基)苯甲醛的(de)制備(bei)

將(jiang)4-羥基苯甲醛(1.00g，8.2mmol)溶(rong)(rong)于15mldmf中，加(jia)入3-氟芐溴(1.69g，9.0mmol)，碳酸(suan)鉀(1.35g，9.8mmol)，80℃反應3小時(shi)，加(jia)入15ml蒸餾水，用乙酸(suan)乙酯(zhi)萃取兩次(ci)(ci)(2×20ml)，再用飽和氯化鈉溶(rong)(rong)液洗1次(ci)(ci)，無水硫酸(suan)鈉干燥。濃縮，柱層析分離，洗脫劑為(wei)石油(you)醚∶乙酸(suan)乙酯(zhi)＝5∶1，得白(bai)色固體(ti)1.69g，收(shou)率90.0％，熔點(dian)41-43℃。

¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ9.89(s，1h)，7.85(d，j＝8.4hz，2h)，7.43-7.32(m，1h)，7.20(d，j＝7.7hz，1h)，7.15(d，j＝9.7hz，1h)，7.07(d，j＝8.4hz，2h)，7.03(d，j＝10.4hz，1h)，5.15(s，2h).

ms(esi)m/z231.0809(m+h)⁺.

(2)3，4，5-三羥基苯(ben)甲酰肼的制備

將(jiang)沒食子酸乙(yi)(yi)酯(3g，15.12mmol)溶于(yu)35ml乙(yi)(yi)醇中，加(jia)入水(shui)合肼(8.6ml，120.9mmol)，80℃回流(liu)反應36小(xiao)時，過濾，得到白(bai)色(se)固體，再(zai)用乙(yi)(yi)酸乙(yi)(yi)酯打漿三次(ci)(3×15ml)，得到1.6g白(bai)色(se)固體，收率57.81％，熔點大于(yu)250℃。

¹hnmr(400mhz，dmso)δ9.30(s，1h)，8.79(s，3h)，6.76(s，2h)，4.29(s，2h).ms(esi)m/z185.0554(m+h)⁺.

(3)標題(ti)化(hua)合物的制備(bei)

將(jiang)4-(3-氟芐氧基)苯甲(jia)醛(quan)(0.31g，1.36mmol)溶(rong)于45ml乙醇中，加入3，4，5-三羥(qian)基苯甲(jia)酰肼(0.30g，1.63mmol)，80℃回流反(fan)應6小時(shi)，過濾，濾液(ye)濃縮(suo)，柱層析(xi)分(fen)離，洗脫劑為二氯(lv)甲(jia)烷∶甲(jia)醇＝10∶1，得(de)白色(se)固(gu)體0.21g，收率(lv)54.1％。熔(rong)點206-208℃。

¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δ11.41(s，1h)，9.01(s，3h)，8.35(s，1h)，7.64(d，j＝8.2hz，2h)，7.45(q，j＝7.4hz，1h)，7.31(d，j＝7.3hz，2h)，7.17(t，j＝8.6hz，1h)，7.10(d，j＝8.1hz，2h)，6.91(s，2h)，5.19(s，2h).

hrmscalcd.forc21h18o5n2f(m+h)⁺397.1194，found397.1181.

實施例21

(e)-3，4，5-三(san)羥基-n′-(4-(4-氟(fu)芐氧基)苯(ben)亞(ya)甲基)苯(ben)甲酰肼(jing)

(1)4-(4-氟芐氧基)苯甲(jia)醛的制備

將4-羥(qian)基苯(ben)甲醛(1.00g，8.2mmol)溶(rong)(rong)于15mldmf中，加入(ru)4-氟芐溴(xiu)(1.69g，9.0mmol)，碳酸(suan)鉀(1.35g，9.8mmol)，80℃反應3小(xiao)時(shi)，加入(ru)15ml蒸餾(liu)水(shui)，用乙酸(suan)乙酯萃取兩次(2×20ml)，再用飽和氯化鈉溶(rong)(rong)液(ye)洗(xi)1次，無水(shui)硫酸(suan)鈉干燥。濃縮(suo)，柱(zhu)層析分離(li)，洗(xi)脫劑(ji)為石油醚∶乙酸(suan)乙酯＝5∶1，得白色固體1.71g，收(shou)率91.0％，熔點95-97℃。

¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ9.89(s，1h)，7.85(d，j＝8.2hz，2h)，7.48-7.35(m，2h)，7.18-6.97(m，4h)，5.11(s，2h).

ms(esi)m/z231.0810(m+h)⁺.

(2)3，4，5-三羥(qian)基苯甲酰(xian)肼的制備

將(jiang)沒食子酸(suan)乙酯(3g，15.12mmol)溶于35ml乙醇中，加入水(shui)合肼(8.6ml，120.9mmol)，80℃回流反應36小時，過濾，得(de)到白(bai)色固體，再(zai)用乙酸(suan)乙酯打漿三次(ci)(3×15ml)，得(de)到1.6g白(bai)色固體，收(shou)率57.81％，熔(rong)點大于250℃。

¹hnmr(400mhz，dmso)δ9.30(s，1h)，8.79(s，3h)，6.76(s，2h)，4.29(s，2h)。ms(esi)m/z185.0554(m+h)⁺.

(3)標題化合(he)物(wu)的制備

將4-(4-氟(fu)芐(xia)氧基)苯甲(jia)醛(0.31g，1.36mmol)溶于45ml乙醇(chun)(chun)中，加入3，4，5-三羥基苯甲(jia)酰肼(0.30g，1.63mmol)，80℃回流反應6小時，過濾，濾液(ye)濃縮，柱層析分離，洗脫劑(ji)為二氯甲(jia)烷∶甲(jia)醇(chun)(chun)＝10∶1，得白色固體(ti)0.30g，收(shou)率56.1％。熔(rong)點236-238℃。

¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δ11.39(s，1h)，8.99(s，3h)，8.33(s，1h)，7.62(d，j＝8.3hz，2h)，7.50(t，j＝6.9hz，3h)，7.21(t，j＝8.7hz，2h)，7.07(d，j＝8.3hz，2h)，6.89(s，2h)，5.12(s，2h).

hrmscalcd.forc21h18o5n2f(m+h)⁺397.1194，found397.1181.

實施例22

(e)-3，4，5-三羥基(ji)-n′-(4-(4-氯芐氧基(ji))苯亞甲(jia)基(ji))苯甲(jia)酰肼

(1)4-(4-氯(lv)芐氧(yang)基)苯甲醛(quan)的制備

將(jiang)4-羥基(ji)苯(ben)甲醛(1.00g，8.2mmol)溶于15mldmf中，加入3-氯芐溴(1.84g，9.0mmol)，碳酸(suan)鉀(jia)(1.35g，9.8mmol)，80℃反(fan)應3小時(shi)，加入15ml蒸餾水，用乙(yi)酸(suan)乙(yi)酯萃取兩次(2×20ml)，再(zai)用飽和氯化鈉溶液洗1次，無水硫酸(suan)鈉干燥。濃(nong)縮，柱層析分離，洗脫(tuo)劑為(wei)石油醚∶乙(yi)酸(suan)乙(yi)酯＝5∶1，得白色固體(ti)1.79g，收率89.2％，熔點(dian)69-71℃。

¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ9.89(s，1h)，7.84(d，j＝8.4hz，2h)，7.37(s，4h)，7.06(d，j＝8.4hz，2h)，5.12(s，2h).

ms(esi)m/z247.0514(m+h)⁺.

(2)3，4，5-三羥基(ji)苯(ben)甲酰肼的制備

將(jiang)沒食子酸乙(yi)酯(3g，15.12mmol)溶(rong)于35ml乙(yi)醇中，加入水合肼(8.6ml，120.9mmol)，80℃回流反(fan)應36小(xiao)時，過(guo)濾，得(de)到白色(se)固(gu)體(ti)，再(zai)用乙(yi)酸乙(yi)酯打漿(jiang)三次(3×15ml)，得(de)到1.6g白色(se)固(gu)體(ti)，收率57.81％，熔點大(da)于250℃。

¹hnmr(400mhz，dmso)δ9.30(s，1h)，8.79(s，3h)，6.76(s，2h)，4.29(s，2h).ms(esi)m/z185.0554(m+h)⁺.

(3)標題(ti)化合物的制備

將(jiang)4-(4-氯(lv)芐氧基(ji))苯甲醛(0.33g，1.36mmol)溶于45ml乙醇中，加入3，4，5-三羥基(ji)苯甲酰肼(0.30g，1.63mmol)，80℃回流反應6小(xiao)時(shi)，過濾(lv)，濾(lv)液濃縮，柱層析(xi)分離(li)，洗脫劑為(wei)二(er)氯(lv)甲烷∶甲醇＝10∶1，得白(bai)色(se)固(gu)體0.32g，收率57.5％。熔點243-245℃。

¹hnmr(400mhz，dmso)δ11.42(s，1h)，9.14(s，2h)，8.80(s，1h)，8.35(s，1h)，7.64(d，j＝8.2hz，2h)，7.48(q，j＝8.3hz，4h)，7.09(d，j＝8.3hz，2h)，6.92(s，2h)，5.16(s，2h).

hrmscalcd.forc21h18o5n2cl(m+h)⁺413.0899，found413.0888.

實施例23

(e)-3，4，5-三羥基(ji)-n′-(4-(2-三氟甲(jia)基(ji)芐氧基(ji))苯(ben)亞甲(jia)基(ji))苯(ben)甲(jia)酰肼

(1)4-(2-三氟甲基芐氧基)苯甲醛(quan)的制(zhi)備

將4-羥(qian)基苯甲(jia)醛(1.00g，8.2mmol)溶于15mldmf中，加入(ru)2-三氟甲(jia)基芐(xia)溴(2.14g，9.0mmol)，碳酸(suan)鉀(1.35g，9.8mmol)，80℃反應(ying)3小時(shi)，加入(ru)15ml蒸餾水(shui)，用(yong)乙酸(suan)乙酯(zhi)萃(cui)取兩次(2×20ml)，再用(yong)飽和氯(lv)化(hua)鈉溶液洗(xi)1次，無水(shui)硫(liu)酸(suan)鈉干燥(zao)。濃縮，柱層析分離，洗(xi)脫(tuo)劑為石油醚∶乙酸(suan)乙酯(zhi)＝5∶1，得白色固體1.95g，收率85.2％，熔(rong)點39-41℃。

¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ9.90(s，1h)，7.85(d，j＝8.3hz，2h)，7.71(t，j＝7.9hz，2h)，7.59(t，j＝7.6hz，1h)，7.46(t，j＝7.7hz，1h)，7.08(d，j＝8.3hz，2h)，5.36(s，2h).

ms(esi)m/z281.0776(m+h)⁺.

(2)3，4，5-三羥基苯甲酰(xian)肼(jing)的制備

將沒食子酸乙酯(3g，15.12mmol)溶于35ml乙醇中，加入水合肼(8.6ml，120.9mmol)，80℃回流反應36小時，過濾，得到白色固體，再用乙酸乙酯打漿三次(3×15ml)，得到1.6g白色固體，收率57.81％，熔點大于250℃。¹hnmr(400mhz，dmso)δ9.30(s，1h)，8.79(s，3h)，6.76(s，2h)，4.29(s，2h).

ms(esi)m/z185.0554(m+h)^+.

(3)標題化合物(wu)的制備

將4-(2-三氟甲(jia)基芐(xia)氧(yang)基)苯(ben)甲(jia)醛(quan)(0.38g，1.36mmol)溶于45ml乙醇中，加入(ru)3，4，5-三羥(qian)基苯(ben)甲(jia)酰肼(0.30g，1.63mmol)，80℃回流(liu)反應6小(xiao)時，過濾，濾液濃縮，柱層(ceng)析分離，洗脫劑為二(er)氯甲(jia)烷∶甲(jia)醇＝10∶1，得白(bai)色(se)固體0.30g，收率50.0％。熔點190-192℃。

¹hnmr(400mhz，dmso)δ11.40(s，1h)，9.12(s，2h)，8.78(s，1h)，8.34(s，1h)，7.85-7.68(m，3h)，7.68-7.54(m，3h)，7.08(d，j＝8.3hz，2h)，6.90(s，2h)，5.27(s，2h).

hrmscalcd.forc22h18o5n2f3(m+h)⁺447.1162，found447.1147.

實施例24

(e)-3，4，5-三羥基-n′-(4-(3-三氟甲(jia)基芐氧基)苯亞甲(jia)基)苯甲(jia)酰(xian)肼

(1)4-(3-三氟甲基芐氧基)苯甲醛的制備(bei)

將4-羥基苯甲(jia)醛(1.00g，8.2mmol)溶于15mldmf中，加入3-三(san)氟甲(jia)基芐溴(xiu)(2.14g，9.0mmol)，碳酸鉀(1.35g，9.8mmol)，80℃反應3小時，加入15ml蒸(zheng)餾(liu)水，用乙(yi)(yi)酸乙(yi)(yi)酯萃取(qu)兩次(2×20ml)，再用飽和氯化鈉溶液洗1次，無水硫(liu)酸鈉干燥。濃縮(suo)，柱層(ceng)析分離，洗脫劑為石油醚∶乙(yi)(yi)酸乙(yi)(yi)酯＝5∶1，得白色(se)固體2.08g，收率91.0％，熔點39-41℃。

¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ9.91(s，1h)，7.86(d，j＝8.4hz，2h)，7.71(s，1h)，7.63(d，j＝8.0hz，2h)，7.53(t，j＝7.8hz，1h)，7.09(d，j＝8.3hz，2h)，5.20(s，2h).

ms(esi)m/z281.0775(m+h)⁺.

(2)3，4，5-三羥基苯甲(jia)酰(xian)肼的制備(bei)

將沒食子酸乙酯(3g，15.12mmol)溶于35ml乙醇中，加入水合肼(8.6ml，120.9mmol)，80℃回流反應36小時，過濾，得到白色固體，再用乙酸乙酯打漿三次(3×15ml)，得到1.6g白色固體，收率57.81％，熔點大于250℃。¹hnmr(400mhz，dmso)δ9.30(s，1h)，8.79(s，3h)，6.76(s，2h)，4.29(s，2h).

ms(esi)m/z185.0554(m+h)⁺.

(3)標題化合(he)物的制備

將4-(3-三(san)氟(fu)甲(jia)(jia)基芐氧基)苯甲(jia)(jia)醛(0.38g，1.36mmol)溶于45ml乙醇中，加入3，4，5-三(san)羥(qian)基苯甲(jia)(jia)酰肼(0.30g，1.63mmol)，80℃回流反(fan)應6小(xiao)時，過(guo)濾(lv)，濾(lv)液濃縮，柱層析(xi)分離(li)，洗(xi)脫(tuo)劑為(wei)二氯甲(jia)(jia)烷∶甲(jia)(jia)醇＝10∶1，得白色固體(ti)0.32g，收率(lv)53.3％。熔點188-190℃。

1hnmr(400mhz，dmso)δ11.40(s，1h)，9.11(s，2h)，8.80(s，1h)，8.34(s，1h)，7.82(s，1h)，7.77(d，j＝7.6hz，1h)，7.70(d，j＝7.8hz，1h)，7.63(d，j＝7.8hz，3h)，7.10(d，j＝8.3hz，2h)，6.89(s，2h)，5.26(s，2h).

hrmscalcd.forc22h18o5n2f3(m+h)⁺447.1162，found447.1148.

實施例25

(e)-3，4，5-三(san)羥基(ji)-n′-(4-(4-三(san)氟(fu)甲基(ji)芐(xia)氧(yang)基(ji))苯(ben)亞甲基(ji))苯(ben)甲酰(xian)肼(jing)

(1)4-(4-三氟甲基(ji)芐氧基(ji))苯甲醛的制(zhi)備

將4-羥基苯甲(jia)醛(1.00g，8.2mmol)溶(rong)于15mldmf中，加入4-三氟甲(jia)基芐(xia)溴(xiu)(2.14g，9.0mmol)，碳酸鉀(1.35g，9.8mmol)，80℃反應3小時(shi)，加入15ml蒸餾(liu)水(shui)(shui)，用乙(yi)酸乙(yi)酯萃取(qu)兩次(ci)(2×20ml)，再用飽和氯(lv)化鈉溶(rong)液洗(xi)1次(ci)，無(wu)水(shui)(shui)硫酸鈉干燥。濃縮，柱層(ceng)析分離，洗(xi)脫劑(ji)為石油(you)醚(mi)∶乙(yi)酸乙(yi)酯＝5∶1，得白(bai)色固體2.11g，收率92.0％，熔點50-52℃。

¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ9.90(s，1h)，7.85(d，j＝8.3hz，2h)，7.67(d，j＝8.0hz，2h)，7.56(d，j＝8.0hz，2h)，7.08(d，j＝8.4hz，2h)，5.21(s，2h).

ms(esi)m/z281.0778(m+h)⁺.

(2)3，4，5-三羥基苯甲酰肼(jing)的制備(bei)

將沒食子酸乙酯(3g，15.12mmol)溶于35ml乙醇中，加入水合肼(8.6ml，120.9mmol)，80℃回流反應36小時，過濾，得到白色固體，再用乙酸乙酯打漿三次(3×15ml)，得到1.6g白色固體，收率57.81％，熔點大于250℃。¹hnmr(400mhz，dmso)δ9.30(s，1h)，8.79(s，3h)，6.76(s，2h)，4.29(s，2h).

ms(esi)m/z185.0554(m+h)⁺.

(3)標(biao)題化合物的制備

將4-(4-三(san)氟甲基(ji)芐氧基(ji))苯(ben)甲醛(0.38g，1.36mmol)溶于45ml乙(yi)醇中(zhong)，加入(ru)3，4，5-三(san)羥基(ji)苯(ben)甲酰肼(0.30g，1.63mmol)，80℃回流反(fan)應6小時(shi)，過濾(lv)，濾(lv)液濃縮，柱(zhu)層析分離，洗脫劑為二(er)氯甲烷∶甲醇＝10∶1，得白色固體0.38g，收率62.0％。熔點(dian)248-250℃。

¹hnmr(400mhz，dmso)δ11.40(s，1h)，9.11(s，2h)，8.78(s，1h)，8.33(s，1h)，7.76(d，j＝7.9hz，2h)，7.67(d，j＝8.2hz，2h)，7.63(d，j＝8.2hz，2h)，7.09(d，j＝8.3hz，2h)，6.89(s，2h)，5.27(s，2h).

hrmscalcd.forc22h18o5n2f3(m+h)⁺447.1162，found447.1148.

實施例26

(e)-3，4，5-三(san)羥基-n′-(4-(2-腈基芐氧基)苯亞甲基)苯甲酰(xian)肼

(1)4-(2-腈(jing)基(ji)芐氧基(ji))苯甲醛的制備

將(jiang)4-羥(qian)基苯甲醛(1.00g，8.2mmol)溶于15mldmf中，加入(ru)2-腈基芐溴(xiu)(1.76g，9.0mmol)，碳酸(suan)鉀(1.35g，9.8mmol)，80℃反應3小時，加入(ru)15ml蒸餾水，用(yong)乙(yi)酸(suan)乙(yi)酯萃取兩次(ci)(2×20ml)，再用(yong)飽和氯化鈉溶液洗1次(ci)，無水硫酸(suan)鈉干(gan)燥。濃縮，柱層(ceng)析分離(li)，洗脫(tuo)劑為石油醚∶乙(yi)酸(suan)乙(yi)酯＝5∶1，得白色固體1.65g，收率85.2％，熔點92-94℃。

¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ9.91(s，1h)，7.88(d，j＝8.4hz，2h)，7.74(d，j＝7.7hz，1h)，7.70-7.61(m，2h)，7.54-7.43(m，1h)，7.12(d，j＝8.4hz，2h)，5.35(s，2h).

ms(esi)m/z238.0857(m+h)⁺.

(2)3，4，5-三羥(qian)基苯甲酰肼的制備

將沒食子酸乙酯(3g，15.12mmol)溶于35ml乙醇中，加入水合肼(8.6ml，120.9mmol)，80℃回流反應36小時，過濾，得到白色固體，再用乙酸乙酯打漿三次(3×15ml)，得到1.6g白色固體，收率57.81％，熔點大于250℃。¹hnmr(400mhz，dmso)δ9.30(s，1h)，8.79(s，3h)，6.76(s，2h)，4.29(s，2h).

ms(esi)m/z185.0554(m+h)⁺.

(3)標題化(hua)合(he)物的制備

將4-(2-腈(jing)基(ji)芐氧基(ji))苯甲(jia)醛(0.32g，1.36mmol)溶(rong)于(yu)45ml乙醇中，加入3，4，5-三羥(qian)基(ji)苯甲(jia)酰肼(0.30g，1.63mmol)，80℃回流反應6小時，過(guo)濾(lv)(lv)，濾(lv)(lv)液濃縮，柱層析分離，洗(xi)脫劑(ji)為二氯(lv)甲(jia)烷∶甲(jia)醇＝10∶1，得白色固(gu)體0.31g，收率(lv)57.5％。熔點259-261℃。

¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δ11.41(s，1h)，9.12(s，2h)，8.78(s，1h)，8.35(s，1h)，7.91(s，1h)，7.74(s，2h)，7.65(s，2h)，7.58(s，1h)，7.12(s，2h)，6.90(s，2h)，5.29(s，2h).

hrmscalcd.forc22h18o5n3(m+h)⁺404.1241，found404.1227.

實施例27

(e)-3，4，5-三羥(qian)基-n′-(4-(3-腈基芐(xia)氧基)苯亞甲基)苯甲酰肼

(1)4-(3-腈基芐氧(yang)基)苯甲(jia)醛的制備

將4-羥基苯甲醛(quan)(1.00g，8.2mmol)溶(rong)于15mldmf中，加入3-腈基芐溴(1.76g，9.0mmol)，碳酸(suan)鉀(1.35g，9.8mmol)，80℃反(fan)應(ying)3小(xiao)時，加入15ml蒸餾水，用乙(yi)(yi)酸(suan)乙(yi)(yi)酯萃取兩次(2×20ml)，再用飽(bao)和氯化鈉(na)溶(rong)液洗1次，無(wu)水硫酸(suan)鈉(na)干燥。濃縮，柱層析分離，洗脫(tuo)劑為石油醚∶乙(yi)(yi)酸(suan)乙(yi)(yi)酯＝5∶1，得白色固體(ti)1.65g，收(shou)率(lv)85.2％，熔點(dian)90-92℃。

¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ9.91(s，1h)，7.86(d，j＝8.4hz，2h)，7.75(s，1h)，7.66(t，j＝9.0hz，2h)，7.52(t，j＝7.8hz，1h)，7.08(d，j＝8.4hz，2h)，5.18(s，2h).

ms(esi)m/z238.0857(m+h)⁺.

(2)3，4，5-三羥基苯(ben)甲酰肼的制備

將沒食子酸乙(yi)酯(3g，15.12mmol)溶于35ml乙(yi)醇中，加入水合肼(8.6ml，120.9mmol)，80℃回(hui)流反(fan)應36小時，過濾，得到白(bai)色固(gu)體，再用乙(yi)酸乙(yi)酯打漿三次(3×15ml)，得到1.6g白(bai)色固(gu)體，收(shou)率57.81％，熔點大于250℃。

¹hnmr(400mhz，dmso)δ9.30(s，1h)，8.79(s，3h)，6.76(s，2h)，4.29(s，2h).

ms(esi)m/z185.0554(m+h)⁺.

(3)標題化(hua)合物的制備

將4-(3-腈基(ji)芐(xia)氧基(ji))苯甲(jia)醛(0.32g，1.36mmol)溶于45ml乙(yi)醇中(zhong)，加入(ru)3，4，5-三羥基(ji)苯甲(jia)酰(xian)肼(0.30g，1.63mmol)，80℃回流反應6小時(shi)，過(guo)濾(lv)，濾(lv)液濃縮(suo)，柱層(ceng)析分離，洗脫劑為(wei)二氯甲(jia)烷∶甲(jia)醇＝10∶1，得白色固體0.32g，收率58.3％。熔(rong)點257-259℃。

¹hnmr(400mhz，dmso)δ11.40(s，1h)，9.11(s，2h)，8.78(s，1h)，8.33(s，1h)，7.93(s，1h)，7.80(s，2h)，7.62(s，3h)，7.09(s，2h)，6.89(s，2h)，5.21(s，3h).

hrmscalcd.forc22h18o5n3(m+h)⁺404.1241，found404.1227.

實施例28

(e)-3，4，5-三羥基(ji)(ji)-n′-(4-(4-腈基(ji)(ji)芐氧基(ji)(ji))苯亞甲(jia)(jia)基(ji)(ji))苯甲(jia)(jia)酰(xian)肼

(1)4-(4-腈基芐氧(yang)基)苯(ben)甲(jia)醛(quan)的制(zhi)備

將4-羥基苯甲醛(1.00g，8.2mmol)溶于15mldmf中(zhong)，加(jia)入(ru)4-腈(jing)基芐溴(1.76g，9.0mmol)，碳(tan)酸(suan)鉀(jia)(1.35g，9.8mmol)，80℃反應3小時，加(jia)入(ru)15ml蒸餾(liu)水(shui)，用乙酸(suan)乙酯萃取兩(liang)次(2×20ml)，再用飽和氯化(hua)鈉溶液洗1次，無水(shui)硫酸(suan)鈉干燥。濃縮(suo)，柱層析分離，洗脫劑為石(shi)油醚∶乙酸(suan)乙酯＝5∶1，得白色固(gu)體1.85g，收(shou)率89.5％，熔點(dian)107-109℃。

¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ9.90(s，1h)，7.85(d，j＝8.3hz，2h)，7.69(d，j＝8.0hz，2h)，7.55(d，j＝8.0hz，2h)，7.07(d，j＝8.4hz，2h)，5.21(s，2h).

ms(esi)m/z238.0856(m+h)⁺.

(2)3，4，5-三羥基苯甲(jia)酰肼的制備

將沒食(shi)子酸乙(yi)(yi)酯(3g，15.12mmol)溶于35ml乙(yi)(yi)醇中(zhong)，加(jia)入(ru)水合肼(8.6ml，120.9mmol)，80℃回流(liu)反應36小(xiao)時，過(guo)濾，得(de)到(dao)白色(se)固體(ti)，再用乙(yi)(yi)酸乙(yi)(yi)酯打(da)漿(jiang)三次(3×15ml)，得(de)到(dao)1.6g白色(se)固體(ti)，收率57.81％，熔(rong)點大于250℃。

¹hnmr(400mhz，dmso)δ9.30(s，1h)，8.79(s，3h)，6.76(s，2h)，4.29(s，2h).

ms(esi)m/z185.0554(m+h)⁺.

(3)標題化合物(wu)的制備(bei)

將4-(4-腈基芐氧基)苯(ben)(ben)甲(jia)醛(0.32g，1.36mmol)溶于45ml乙醇中，加入3，4，5-三羥基苯(ben)(ben)甲(jia)酰肼(jing)(0.30g，1.63mmol)，80℃回流反(fan)應6小時，過濾，濾液濃縮，柱(zhu)層析(xi)分離，洗脫(tuo)劑(ji)為二氯甲(jia)烷∶甲(jia)醇＝10∶1，得(de)白色固體0.32g，收率58.5％。熔(rong)點265-267℃。

¹hnmr(400mhz，dmso)δ11.40(s，1h)，9.12(s，2h)，8.78(s，1h)，8.33(s，1h)，7.86(s，2h)，7.64(s，4h)，7.08(s，2h)，6.89(s，2h)，5.26(s，3h).

hrmscalcd.forc22h18o5n3(m+h)⁺404.1241，found404.1226.

實施例29

(e)-3，4，5-三(san)羥(qian)基(ji)-n′-(4-(4-甲(jia)基(ji)芐氧基(ji))苯亞甲(jia)基(ji))苯甲(jia)酰肼

(1)4-(4-甲(jia)基(ji)芐氧基(ji))苯(ben)甲(jia)醛的制備

將4-羥基苯(ben)甲醛(1.00g，8.2mmol)溶(rong)于15mldmf中，加(jia)入4-甲基芐溴(1.66g，9.0mmol)，碳酸(suan)(suan)鉀(1.35g，9.8mmol)，80℃反應3小時(shi)，加(jia)入15ml蒸(zheng)餾水(shui)，用乙(yi)(yi)酸(suan)(suan)乙(yi)(yi)酯(zhi)(zhi)萃取兩次(ci)(2×20ml)，再用飽和(he)氯(lv)化(hua)鈉溶(rong)液洗1次(ci)，無水(shui)硫酸(suan)(suan)鈉干燥。濃縮，柱層(ceng)析分離，洗脫劑(ji)為石油醚∶乙(yi)(yi)酸(suan)(suan)乙(yi)(yi)酯(zhi)(zhi)＝5∶1，得白(bai)色(se)固體1.74g，收率94.3％，熔點66-68℃。

¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ9.89(s，1h)，7.83(d，j＝8.5hz，2h)，7.32(d，j＝7.7hz，2h)，7.21(d，j＝7.8hz，2h)，7.07(d，j＝8.5hz，2h)，5.11(s，2h)，2.37(s，3h).

ms(esi)m/z227.1061(m+h)⁺.

(2)3，4，5-三(san)羥基苯甲酰肼的(de)制備

將沒(mei)食子酸乙(yi)酯(3g，15.12mmol)溶于35ml乙(yi)醇中，加入(ru)水合(he)肼(8.6ml，120.9mmol)，80℃回流反應36小時，過濾，得到(dao)(dao)白色(se)固體，再用乙(yi)酸乙(yi)酯打漿三次(3×15ml)，得到(dao)(dao)1.6g白色(se)固體，收率57.81％，熔點(dian)大于250℃。

¹hnmr(400mhz，dmso)δ9.30(s，1h)，8.79(s，3h)，6.76(s，2h)，4.29(s，2h)。

ms(esi)m/z185.0554(m+h)⁺.

(3)標題化合物的(de)制備

將(jiang)4-(4-甲(jia)(jia)基(ji)(ji)芐(xia)氧基(ji)(ji))苯甲(jia)(jia)醛(0.31g，1.36mmol)溶(rong)于45ml乙醇(chun)中，加入3，4，5-三羥基(ji)(ji)苯甲(jia)(jia)酰(xian)肼(0.30g，1.63mmol)，80℃回流(liu)反應6小時，過濾(lv)，濾(lv)液濃縮(suo)，柱層析分離，洗脫劑為(wei)二氯(lv)甲(jia)(jia)烷∶甲(jia)(jia)醇(chun)＝10∶1，得白色固(gu)體0.28g，收率(lv)53.5％。熔點243-245℃。

¹hnmr(400mhz，dmso)δ11.38(s，1h)，9.11(s，2h)，8.77(s，1h)，8.32(s，1h)，7.60(d，j＝8.2hz，2h)，7.33(d，j＝7.6hz，2h)，7.19(d，j＝7.6hz，2h)，7.05(d，j＝8.3hz，2h)，6.89(s，2h)，5.09(s，2h)，2.29(s，3h).

hrmscalcd.forc22h21o5n2(m+h)⁺393.1445，found393.1431.

實施例30

(e)-3，4，5-三羥基(ji)-n′-(4-(4-叔丁基(ji)芐氧(yang)基(ji))苯(ben)亞甲基(ji))苯(ben)甲酰肼

(1)4-(4-叔丁芐氧(yang)基(ji))苯甲醛的制備

將4-羥基苯(ben)甲(jia)醛(quan)(1.00g，8.2mmol)溶(rong)于15mldmf中，加入(ru)4-叔(shu)丁基芐溴(2.03g，9.0mmol)，碳(tan)酸(suan)(suan)鉀(1.35g，9.8mmol)，80℃反應3小(xiao)時，加入(ru)15ml蒸餾水，用(yong)乙酸(suan)(suan)乙酯(zhi)萃取(qu)兩(liang)次(2×20ml)，再用(yong)飽和氯化鈉溶(rong)液洗1次，無水硫酸(suan)(suan)鈉干燥。濃縮，柱層析(xi)分離，洗脫劑為石油醚∶乙酸(suan)(suan)乙酯(zhi)＝5∶1，得白色固(gu)體(ti)2.110g，收(shou)率(lv)94.3％，熔點72-74℃。

¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ9.89(s，1h)，7.84(d，j＝8.4hz，2h)，7.44(d，j＝8.1hz，2h)，7.37(d，j＝8.0hz，2h)，7.09(d，j＝8.4hz，2h)，5.12(s，2h)，1.34(s，9h).

ms(esi)m/z269.1528(m+h)⁺.

(2)3，4，5-三羥(qian)基苯甲酰肼的(de)制(zhi)備

將沒食子酸乙(yi)(yi)酯(3g，15.12mmol)溶于35ml乙(yi)(yi)醇中(zhong)，加入水合肼(jing)(8.6ml，120.9mmol)，80℃回流反(fan)應36小時(shi)，過濾，得(de)到白色固(gu)體，再用乙(yi)(yi)酸乙(yi)(yi)酯打漿三次(3×15ml)，得(de)到1.6g白色固(gu)體，收(shou)率57.81％，熔(rong)點(dian)大于250℃。

¹hnmr(400mhz，dmso)δ9.30(s，1h)，8.79(s，3h)，6.76(s，2h)，4.29(s，2h).

ms(esi)m/z185.0554(m+h)⁺.

(3)標題化合物(wu)的制備

將4-(4-叔(shu)丁芐氧基)苯(ben)甲(jia)醛0.36g，1.36mmol)溶(rong)于45ml乙醇中(zhong)，加入3，4，5-三羥基苯(ben)甲(jia)酰肼(jing)(0.30g，1.63mmol)，80℃回流反應6小時(shi)，過濾(lv)(lv)，濾(lv)(lv)液濃縮，柱層(ceng)析(xi)分離，洗脫(tuo)劑為二氯甲(jia)烷(wan)∶甲(jia)醇＝10∶1，得白(bai)色固體0.35g，收率60.0％。熔點232-234℃。

¹hnmr(400mhz，dmso)δ11.39(s，1h)，9.11(s，2h)，8.78(s，1h)，8.33(s，1h)，7.61(d，j＝8.2hz，2h)，7.38(d，j＝6.3hz，4h)，7.06(d，j＝8.2hz，2h)，6.89(s，2h)，5.09(s，2h)，1.26(s，9h).

hrmscalcd.forc25h27o5n2(m+h)⁺435.1914，found435.1899.

實施例31

(e)-3，4，5-三羥基-n′-(4-(2-甲氧(yang)基芐氧(yang)基)苯亞甲基)苯甲酰肼

(1)4-(2-甲氧基(ji)芐氧基(ji))苯(ben)甲醛(quan)的制備

將4-羥基苯(ben)甲醛(1.00g，8.2mmol)溶(rong)于15mldmf中，加(jia)入2-甲氧基基芐溴(1.80g，9.0mmol)，碳(tan)酸(suan)鉀(1.35g，9.8mmol)，80℃反應(ying)3小時，加(jia)入15ml蒸餾水(shui)，用乙(yi)酸(suan)乙(yi)酯萃(cui)取(qu)兩(liang)次(2×20ml)，再用飽和氯化鈉溶(rong)液(ye)洗1次，無水(shui)硫酸(suan)鈉干(gan)燥。濃縮，柱層(ceng)析分離，洗脫劑為石油醚∶乙(yi)酸(suan)乙(yi)酯＝5∶1，得無色油狀(zhuang)物1.61g，收(shou)率82.0％。

¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ9.88(s，1h)，7.84(d，j＝8.3hz，2h)，7.43(d，j＝7.5hz，1h)，7.33(t，j＝7.9hz，1h)，7.10(d，j＝8.4hz，2h)，6.99(t，j＝7.5hz，1h)，6.93(d，j＝8.3hz，1h)，5.20(s，2h)，3.87(s，3h).

ms(esi)m/z243.1003(m+h)⁺.

(2)3，4，5-三羥(qian)基苯甲酰(xian)肼的制備

將沒食子酸(suan)乙(yi)酯(3g，15.12mmol)溶于35ml乙(yi)醇中，加入(ru)水合肼(8.6ml，120.9mmol)，80℃回流反應36小時，過(guo)濾，得(de)到白色固體，再用乙(yi)酸(suan)乙(yi)酯打(da)漿三次(3×15ml)，得(de)到1.6g白色固體，收率57.81％，熔點大于250℃。

¹hnmr(400mhz，dmso)δ9.30(s，1h)，8.79(s，3h)，6.76(s，2h)，4.29(s，2h)。

ms(esi)m/z185.0554(m+h)⁺.

(3)標題(ti)化合物的制備

將4-(2-甲氧基芐氧基)苯(ben)甲醛(0.33g，1.36mmol)溶于(yu)45ml乙醇(chun)(chun)中，加入3，4，5-三羥基苯(ben)甲酰肼(0.30g，1.63mmol)，80℃回流(liu)反應6小時，過濾(lv)，濾(lv)液濃縮，柱層析分離，洗(xi)脫劑為(wei)二氯甲烷(wan)∶甲醇(chun)(chun)＝10∶1，得白色固體0.31g，收率(lv)55.3％。熔(rong)點。

¹hnmr(400mhz，dmso)δ11.38(s，1h)，9.11(s，2h)，8.78(s，1h)，8.33(s，1h)，7.61(s，2h)，7.36(d，j＝24.5hz，2h)，7.05(s，3h)，6.95(s，1h)，6.89(s，2h)，5.09(s，2h)，3.82(s，4h).

hrmscalcd.forc22h21o6n2(m+h)⁺409.1394，found409.1374.

實施例32

(e)-3，4，5-三羥基-n′-(4-(3-甲(jia)氧基芐氧基)苯亞甲(jia)基)苯甲(jia)酰肼

(1)4-(3-甲氧(yang)基芐氧(yang)基)苯(ben)甲醛的制備(bei)

將4-羥(qian)基(ji)苯甲醛(1.00g，8.2mmol)溶于15mldmf中，加(jia)入(ru)3-甲氧基(ji)基(ji)芐溴(1.80g，9.0mmol)，碳酸(suan)鉀(1.35g，9.8mmol)，80℃反應3小時，加(jia)入(ru)15ml蒸餾(liu)水，用乙(yi)酸(suan)乙(yi)酯(zhi)(zhi)萃取兩次(2×20ml)，再用飽和氯化鈉(na)溶液洗1次，無(wu)水硫酸(suan)鈉(na)干燥。濃縮，柱層(ceng)析(xi)分(fen)離(li)，洗脫劑為石油(you)醚∶乙(yi)酸(suan)乙(yi)酯(zhi)(zhi)＝5∶1，得無(wu)色(se)油(you)狀物1.58g，收率(lv)80.0％。

¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ9.88(s，1h)，7.83(d，j＝8.4hz，2h)，7.32(t，j＝7.9hz，1h)，7.07(d，j＝8.4hz，2h)，7.00(d，j＝7.7hz，1h)，6.98(s，1h)，6.89(dd，j＝8.3，2.4hz，1h)，5.13(s，2h)，3.82(s，3h).

ms(esi)m/z243.1011(m+h)⁺.

(2)3，4，5-三(san)羥基苯甲(jia)酰肼(jing)的制備

將沒食子酸乙酯(3g，15.12mmol)溶于35ml乙醇中，加入水合肼(8.6ml，120.9mmol)，80c回流反應36小時，過濾，得到白色固體，再用乙酸乙酯打漿三次(3×15ml)，得到1.6g白色固體，收率57.81％，熔點大于250℃。¹hnmr(400mhz，dmso)δ9.30(s，1h)，8.79(s，3h)，6.76(s，2h)，4.29(s，2h)。ms(esi)m/z185.0554(m+h)⁺.

(3)標題化合物的制備

將4-(3-甲(jia)(jia)氧基(ji)芐氧基(ji))苯甲(jia)(jia)醛(quan)(0.33g，1.36mmol)溶于45ml乙(yi)醇中(zhong)，加入3，4，5-三羥基(ji)苯甲(jia)(jia)酰肼(0.30g，1.63mmol)，80℃回(hui)流反應(ying)6小時，過濾，濾液濃縮，柱層析分離，洗脫(tuo)劑為二氯(lv)甲(jia)(jia)烷∶甲(jia)(jia)醇＝10∶1，得白色固(gu)體0.30g，收率53.4％。熔點202-204℃。

¹hnmr(400mhz，dmso)δ11.39(s，1h)，9.11(s，2h)，8.78(s，1h)，8.33(s，1h)，7.61(d，j＝8.3hz，2h)，7.30(t，j＝8.0hz，1h)，7.07(d，j＝8.4hz，2h)，7.02(s，2h)，6.89(s，3h)，5.12(s，2h)，3.75(s，3h).

hrmscalcd.forc22h21o6n2(m+h)⁺409.1394，found409.1379.

實施例33

(e)-4-羥基(ji)-n′-(4-(3-腈基(ji)芐氧基(ji))苯(ben)亞甲(jia)(jia)基(ji))苯(ben)甲(jia)(jia)酰肼

(1)4-(3-腈基芐氧基)苯甲(jia)醛的制備

將4-羥基苯(ben)甲醛(1.00g，8.2mmol)溶(rong)于(yu)15mldmf中，加(jia)入(ru)3-腈基芐溴(1.76g，9.0mmol)，碳酸(suan)鉀(1.35g，9.8mmol)，80℃反(fan)應3小時，加(jia)入(ru)15ml蒸(zheng)餾水(shui)，用乙酸(suan)乙酯萃取兩次(2×20ml)，再用飽和(he)氯化鈉溶(rong)液洗1次，無(wu)水(shui)硫(liu)酸(suan)鈉干(gan)燥。濃(nong)縮，柱層析分離，洗脫劑為石油醚∶乙酸(suan)乙酯＝5∶1，得白色固體1.65g，收率(lv)85.2％，熔點90-92℃。

¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ9.91(s，1h)，7.86(d，j＝8.4hz，2h)，7.75(s，1h)，7.66(t，j＝9.0hz，2h)，7.52(t，j＝7.8hz，1h)，7.08(d，j＝8.4hz，2h)，5.18(s，2h).

ms(esi)m/z238.0857(m+h)⁺.

(2)標題化合物的制備(bei)

將4-(2-腈基芐氧基)苯甲醛(0.32g，1.36mmol)溶于45ml乙醇中，加入4-羥基苯甲酰肼(0.25g，1.63mmol)，80℃回流反應6小時，過濾，濾液濃縮，柱層析分離，洗脫劑為二氯甲烷∶甲醇＝10∶1，得白色固體0.35g，收率69.5％。熔點237-239℃。¹hnmr(400mhz，dmso)δ11.44(s，1h)，10.00(s，1h)，8.36(s，1h)，7.91(s，1h)，7.79(d，j＝7.8hz，4h)，7.71-7.54(m，3h)，7.09(d，j＝8.3hz，2h)，6.84(d，j＝8.2hz，2h)，5.21(s，2h).

hrmscalcd.forc22h18o3n3(m+h)⁺372.1343，found372.1328.

實施例34

(e)-4-羥基(ji)-n′-(3-(3-三(san)氟甲(jia)基(ji)芐氧基(ji))苯(ben)亞甲(jia)基(ji))苯(ben)甲(jia)酰肼

(1)3-(3-三氟甲基芐(xia)氧基)苯甲醛(quan)的(de)制備(bei)

將3-羥基(ji)苯(ben)甲(jia)醛(1.00g，8.2mmol)溶于15mldmf中(zhong)，加(jia)入4-三氟甲(jia)基(ji)芐(xia)溴(2.14g，9.0mmol)，碳酸鉀(1.35g，9.8mmol)，80℃反應(ying)3小時(shi)，加(jia)入15ml蒸餾水，用乙酸乙酯萃取兩次(2×20ml)，再用飽和氯化鈉溶液(ye)洗1次，無(wu)水硫酸鈉干燥。濃縮，柱層析分離，洗脫(tuo)劑為(wei)石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1，得無(wu)色油狀物2.52g，收率90.2％，熔點(dian)92-94℃。

(2)標(biao)題化合物的制備

將3-(3-三(san)氟甲(jia)基(ji)芐氧基(ji))苯甲(jia)醛(0.38g，1.36mmol)溶(rong)于45ml乙醇(chun)中，加入4-羥基(ji)苯甲(jia)酰肼(0.25g，1.63mmol)，80℃回(hui)流反(fan)應(ying)6小時，過濾(lv)，濾(lv)液濃縮，柱層析分(fen)離(li)，洗(xi)脫劑為二氯甲(jia)烷∶甲(jia)醇(chun)＝20∶1，得白色固體0.42g，收率74.1％。熔點188-190℃。

¹hnmr(400mhz，dmso)δ11.64(s，1h)，10.10(s，1h)，8.39(s，1h)，7.83(s，1h)，7.79(d，j＝8.2hz，3h)，7.70(d，j＝7.7hz，1h)，7.64(t，j＝7.8hz，1h)，7.36(d，j＝7.8hz，2h)，7.29(d，j＝7.7hz，1h)，7.09(d，j＝8.2hz，1h)，6.84(d，j＝8.3hz，2h)，5.26(s，2h).

hrmscalcd.forc20h17o3n3f3(m+h)⁺372.1318，found372.1327.

實施例35

(e)-4-羥基-n′-(3-(3-甲氧(yang)基芐氧(yang)基)苯亞甲基)苯甲酰(xian)肼(jing)

(1)3-(3-甲氧(yang)基(ji)芐氧(yang)基(ji))苯甲醛的制(zhi)備

將3-羥基苯甲醛(1.00g，8.2mmol)溶于(yu)15mldmf中，加入3-甲氧基芐溴(xiu)(1.80g，9.0mmol)，碳酸(suan)鉀(1.35g，9.8mmol)，80℃反(fan)應3小時，加入15ml蒸餾水，用乙(yi)(yi)酸(suan)乙(yi)(yi)酯萃取(qu)兩次(2×20ml)，再用飽和氯(lv)化鈉(na)溶液洗1次，無水硫酸(suan)鈉(na)干(gan)燥。濃縮，柱層(ceng)析分離，洗脫劑(ji)為石油(you)醚(mi)∶乙(yi)(yi)酸(suan)乙(yi)(yi)酯＝5∶1，得無色油(you)狀物1.69g，收率85.6％，熔(rong)點92-94℃。

(2)標題(ti)化(hua)合物的制備

將3-(3-甲(jia)(jia)氧(yang)基芐氧(yang)基)苯甲(jia)(jia)醛(0.33g，1.36mmol)溶于45ml乙醇中，加入(ru)4-羥基苯甲(jia)(jia)酰肼(0.25g，1.63mmol)，80℃回流(liu)反(fan)應6小(xiao)時，過濾(lv)，濾(lv)液(ye)濃縮，柱層析分離(li)，洗(xi)脫劑(ji)為二氯甲(jia)(jia)烷∶甲(jia)(jia)醇＝20∶1，得白色固體(ti)0.36g，收(shou)率71.1％。熔點(dian)174-176℃。

¹hnmr(400mhz，dmso)δ11.62(s，1h)，10.09(s，1h)，8.38(s，1h)，7.79(d，j＝8.2hz，2h)，7.40-7.20(m，4h)，7.06(d，j＝8.2hz，1h)，7.02(d，j＝4.9hz，2h)，6.89(s，1h)，6.84(d，j＝8.2hz，2h)，5.12(s，2h)，3.75(s，3h).

hrmscalcd.forc22h21o4n2(m+h)⁺377.1496，found377.1481.

實施例36

(e)-4-羥(qian)基-n′-(3-(3-甲氧(yang)基芐(xia)氧(yang)基)苯亞甲基)苯甲酰肼

(1)3-(4-叔丁基(ji)氧(yang)基(ji))苯(ben)甲醛的制備

將2-羥基苯甲醛(1.0g，8.2mmol)溶于(yu)15mldmf中，加入4-叔丁基芐溴(2.03g，9.0mmol)，碳酸(suan)(suan)鉀(1.35g，9.8mmol)，80℃反(fan)應3小時，加入15ml蒸(zheng)餾水，用乙(yi)酸(suan)(suan)乙(yi)酯萃取兩次(2×20ml)，再用飽和氯化(hua)鈉溶液洗1次，無水硫酸(suan)(suan)鈉干燥。濃縮，柱層析(xi)分離(li)，洗脫劑為(wei)石(shi)油醚∶乙(yi)酸(suan)(suan)乙(yi)酯＝3∶1，得(de)白色固體1.2g，收率54.5％，熔(rong)點42-45℃。

¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ9.97(s，1h)，7.48(m，2h)，7.43(m，3h)，7.38(d，j＝8.4hz，2h)，7.28-7.22(m，1h)，5.08(s，2h)，1.33(s，9h).

ms(esi)m/z269.1528(m+h)⁺.

(2)標題化合物(wu)的制備

將3-(4-叔丁基芐氧基)苯甲(jia)醛(quan)(0.36g，1.36mmol)溶于15ml乙醇中，加入(ru)4-羥(qian)基苯甲(jia)酰(xian)肼(jing)(0.25g，1.63mmol)，80℃回流反(fan)應6小(xiao)時，過濾(lv)，濾(lv)液濃縮，柱層(ceng)析分離，洗脫劑為二氯甲(jia)烷∶甲(jia)醇＝10∶1，得白色(se)固體0.28g，收率51.1％，熔點163-165℃。

¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δ11.63(s，1h)，10.10(s，1h)，8.39(s，1h)，7.79(d，j＝8.3hz，2h)，7.44-7.29(m，6h)，7.26(d，j＝7.5hz，1h)，7.05(d，j＝8.2hz，1h)，6.85(d，j＝8.3hz，2h)，5.09(s，2h)，1.26(s，9h).

hrmscalcd.forc25h27o3n2(m+h)⁺403.2016，found403.2000.

實施例37

(e)-3，4，5-三羥(qian)基-n′-(4-芐氧(yang)基)苯亞甲(jia)基)苯甲(jia)酰(xian)肼

(1)4-(3-芐(xia)氧基(ji))苯甲醛的制備

將(jiang)4-羥(qian)基苯甲醛(1.00g，8.2mmol)溶于15mldmf中(zhong)，加入(ru)溴芐(1.80g，10.5mmol)，碳酸(suan)(suan)鉀(1.35g，9.8mmol)，80℃反應3小時，加入(ru)15ml蒸餾(liu)水(shui)，用乙(yi)酸(suan)(suan)乙(yi)酯(zhi)萃取(qu)兩次(2×20ml)，再用飽和氯化鈉(na)溶液洗1次，無(wu)水(shui)硫酸(suan)(suan)鈉(na)干燥(zao)。濃縮(suo)，柱(zhu)層析分(fen)離(li)，洗脫劑為石油醚∶乙(yi)酸(suan)(suan)乙(yi)酯(zhi)＝5∶1，得無(wu)色油狀物1.58g，收率80.0％。

¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ9.88(s，1h)，7.83(d，j＝8.4hz，2h)，7.32(t，j＝7.9hz，1h)，7.07(d，j＝8.4hz，2h)，7.00(d，j＝7.7hz，1h)，6.98(s，1h)，6.89(dd，j＝8.3，2.4hz，1h)，5.13(s，2h).

ms(esi)m/z212.3030(m+h)⁺.

(2)3，4，5-三羥基苯甲(jia)酰肼的制備

將沒食子酸乙酯(3g，15.12mmol)溶于35ml乙醇中，加入水合肼(8.6ml，120.9mmol)，80℃回流反應36小時，過濾，得到白色固體，再用乙酸乙酯打漿三次(3×15ml)，得到1.6g白色固體，收率57.81％，熔點大于250℃。¹hnmr(400mhz，dmso)δ9.30(s，1h)，8.79(s，3h)，6.76(s，2h)，4.29(s，2h)。

ms(esi)m/z185.0554(m+h)⁺.

(3)標(biao)題化合物的制備(bei)

將(jiang)4-(3-芐氧基(ji))苯(ben)甲(jia)醛(quan)(0.33g，1.56mmol)溶于45ml乙醇中，加入3，4，5-三羥基(ji)苯(ben)甲(jia)酰肼(0.30g，1.63mmol)，80℃回流反應6小時，過濾(lv)(lv)，濾(lv)(lv)液濃縮(suo)，柱層析(xi)分離，洗脫劑為二氯甲(jia)烷∶甲(jia)醇＝10∶1，得白色固體0.31g，收率55.3％。熔(rong)點(dian)135-137℃。

¹hnmr(400mhz，dmso)δ11.38(s，1h)，9.11(s，2h)，8.78(s，1h)，8.33(s，1h)，7.61(s，2h)，7.36(d，j＝24.5hz，2h)，7.05(s，3h)，6.95(s，1h)，6.89(s，2h)，5.09(s，2h).

hrmscalcd.forc22h21o6n2(m+h)⁺379.3867，found379.4011.

本發明(ming)化合物的部分藥(yao)理學試驗及結果如下：

實驗例1：本發明化合物對sphk1和sphk2的抑(yi)制作用檢測

實驗材料

化合物溶液的配制：準確稱取3-5mg上述化合物置于1.5mlep管中，用dmso配成母液濃度為10^-2m的溶液，化合物作用(yong)濃(nong)度為(wei)100μm。

實驗酶(mei)：人(ren)重(zhong)組sphk1和(he)sphk2，由lifetechnologies公司提供，貨號(hao)分(fen)別為pv5214和(he)pv5216，以上酶(mei)的(de)作用(yong)濃度分(fen)別為0.1ng/μl和(he)1ng/μl。

儀器設備：perkinelmerenvisionenspiremultimodereader，由中(zhong)國醫學(xue)科學(xue)院(yuan)藥理公共(gong)實驗室提供。

實驗(yan)方法：運用人(ren)重組(zu)sphk1(或sphk2)與化合物在384孔板里室(shi)溫(wen)孵育(yu)5min，加入(ru)(ru)atp和(he)酶底物sph，1000rpm震蕩1min，25度(du)(du)孵育(yu)60min，加入(ru)(ru)kinasequenchbuffer、anti-adpantibody、adptraceralexafluoro488，室(shi)溫(wen)避(bi)光孵育(yu)1h，檢測激發光488nm和(he)發射光519nm下的熒光強度(du)(du)，計(ji)算100μm下的抑(yi)制率，實驗(yan)結果見表1。

表1本發明化合(he)物(wu)對(dui)sphk1和sphk2的抑(yi)制活(huo)性

由表1可見，本發明(ming)化合物(wu)具有較強的sphk抑制作用，部分化合物(wu)的抑制活性(xing)好于陽性(xing)對(dui)照dms。

實驗例2：本發(fa)明(ming)化(hua)合物syl1828對(dui)小鼠結腸炎抑制作用(yong)檢測

實驗材料

化合(he)物溶(rong)液(ye)的配制：準確(que)稱取50mg上述化合(he)物置于100ml錐形瓶(ping)中，用水配成濃度為(wei)(wei)1mg/ml的溶(rong)液(ye)，給藥濃度為(wei)(wei)10mg/kg。

實驗鼠：c57bl/6雌(ci)鼠，由(you)南京(jing)青龍(long)山動(dong)物養殖場提(ti)供，6-8周(zhou)齡，18-22g。

實驗方(fang)法(fa)：c57bl/6雌鼠隨機分成3組(zu)(zu)(con組(zu)(zu)、dss組(zu)(zu)、dss+syl1828組(zu)(zu))，con組(zu)(zu)給以正常(chang)水，dss+syl1828組(zu)(zu)每天腹腔注射10mg/kg藥(yao)液，dss組(zu)(zu)和dss+syl1828組(zu)(zu)前5天給以2.5％dss水，后5天給以正常(chang)水，10天后處死，取(qu)出(chu)結腸，制作石蠟(la)切片監測il-6的分泌情況，統(tong)計(ji)結果見(jian)圖(tu)1。

由圖(tu)1可見，本發明化合物syl1828具有較強的(de)結(jie)腸炎(yan)抑(yi)制作用，其抑(yi)制活性(xing)好于(yu)陽(yang)性(xing)對照5-asa。

實驗例3：本發明(ming)化合物syl1828的抗腫瘤(liu)作用檢測(ce)

實驗材料

化(hua)合(he)物溶液(ye)的配(pei)(pei)制：準確(que)稱取50mg上(shang)述化(hua)合(he)物置于100ml錐形(xing)瓶中，用水(shui)配(pei)(pei)成濃(nong)度為1mg/ml的溶液(ye)，給藥濃(nong)度為10、40mg/kg。

實驗鼠(shu)：c57bl/6雌鼠(shu)，由南京(jing)青(qing)龍山動物養(yang)殖場提供，6-8周齡，18-22g。

實驗(yan)方法：c57bl/6雌鼠接(jie)種腫瘤細胞hepg224h后隨機分(fen)成3組(zu)(zu)(zu)(空白(bai)對照組(zu)(zu)(zu)、syl1828低劑量(liang)組(zu)(zu)(zu)、syl1828高劑量(liang)組(zu)(zu)(zu))，每(mei)組(zu)(zu)(zu)10只，給藥(yao)組(zu)(zu)(zu)每(mei)6h尾(wei)靜(jing)脈(mo)注射藥(yao)液，24h后處死，稱量(liang)腫瘤的重量(liang)，計算抑制率。實驗(yan)結果見表2。

表2本發明化(hua)合物syl1828的抗腫瘤(liu)活性

由表2可(ke)見，本發明化合(he)物(wu)syl1828具有較強的腫(zhong)瘤抑制作用。