同一側基上含有西弗堿和巰基的雙重敏感型兩親性共聚物及其制備方法與應用的制作方法
【專利摘要】本發明涉及一種同一側基上含有西弗堿和巰基的雙重敏感型兩親性共聚物及其制備方法與應用。共聚物是以聚酯段含有側羧基的聚乙二醇/聚酯兩親性共聚物為基礎，在同一個側基上引入了酸敏感鍵西弗堿和氧化還原敏感基巰基的兩親性共聚物。這種共聚物可通過自組裝形成物理包載藥物的具有酸敏感和氧化還原雙重敏感可逆交聯型的納米粒，即通過巰基氧化形成二硫鍵而發生交聯，通過二硫鍵還原生成巰基或西弗堿斷裂而使交聯結構崩解。在腫瘤細胞的酸性微環境和高濃度谷胱甘肽(GSH)下，西弗堿和二硫鍵中任一鍵的斷裂，均可促進這種雙重敏感聚合物納米粒的崩解和藥物釋放，進而提高了藥物的生物利用度。
【專利說明】同一側基上含有西弗堿和巰基的雙重敏感型兩親性共聚物 及其制備方法與應用

【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種同一側基上含有西弗堿和巰基的雙重敏感型兩親性共聚物及其 制備方法與應用，具體是一種同一側基上含有酸敏感的西弗堿和氧化還原敏感的巰基的雙 重敏感型兩親性共聚物，屬[1]于兩親性共聚物納米粒技術。 技術背景
[0002] 兩親性共聚物自組裝納米粒作為理想的運載疏水性抗癌藥物的載體已被廣泛研 究。聚合物納米粒具有很多優點，例如提高藥物的溶解度，通過EPR效應在腫瘤部位選擇性 滲透等等。納米粒是熱穩定狀態，受臨界膠束濃度（CMC)影響存在聚集與解聚的平衡。當 納米粒進入體循環，容易因稀釋或與體內其它物質相互作用發生解聚而使藥物提前釋放， 導致腫瘤靶向效率低，治療效果差。目前，已通過對納米粒進行交聯來提高穩定性。然而交 聯后穩定的納米粒到達腫瘤部位后，藥物難于釋放，造成藥效低。因此，提高納米粒穩定性 的同時兼顧腫瘤部位藥物快速釋放是個兩難問題。
[0003] 近年來，在研究兩親性共聚物及其自組裝納米粒的基礎上，人們通過研究兩親性 共聚物的功能化修飾來提高載藥納米粒的各種性能，包括載藥量、穩定性以及在腫瘤部位 的藥物釋放，其中聚酯段含有側羧基的聚乙二醇/聚酯兩親性共聚物因可以有效提高納米 粒對阿霉素類陽離子型疏水性藥物的負載，所以已經有較多關于此類兩親性聚合物的研 究。董岸杰課題組通過對聚乙二醇/聚己內酯兩親性嵌段共聚物的羧基功能化，有效提 高了納米粒對阿霉素的負載量（Polymer Chemistry, 2013, 4:1430-1438)。M. Jayakannan 課題組在聚乙二醇/聚酯兩親性共聚物的羧基功能化方面做了大量工作（Biomacromole cules，2013, 14(12) :4377-4387)。Meidong Lang課題組也同樣利用苯甲醇保護與脫保護 的方法制備了聚酯段含有側羧基的聚乙二醇/聚酯兩親性聚合物（Reactive&Functional Polymers，2010, 70:400-407)。但上述研究并沒有解決納米粒的穩定性與腫瘤部位藥物快 速釋放的問題。


【發明內容】

[0004] 本發明的目的在于提供一種同一側基上含有西弗堿和巰基的雙重敏感型兩親性 共聚物及其制備方法與應用。它是具有良好生物相容性、可生物降解性的多功能兩親性共 聚物，即在同一個側基上引入了酸敏感鍵西弗堿和氧化還原敏感鍵巰基的兩親性共聚物。 這種共聚物可通過自組裝形成物理包載藥物的具有酸敏感和氧化還原雙重敏感可逆交聯 型的納米粒，即通過巰基氧化形成二硫鍵而發生交聯，通過二硫鍵還原生成巰基或西弗堿 斷裂而使交聯結構崩解。在腫瘤細胞的酸性微環境和高濃度谷胱甘肽（GSH)下，西弗堿和 二硫鍵中任一鍵的斷裂，均可促進這種雙重敏感聚合物納米粒的崩解和藥物釋放。因此，這 種納米粒可以用于物理包載藥物，在體循環過程中具有很高的穩定性以及腫瘤細胞內很好 的響應性釋放藥物。
[0005] 本發明是通過以下技術方案加以實現的：
[0006] -種同一側基上含有西弗堿和巰基的雙重敏感型兩親性共聚物，其特征在于所述 的同一側基上含有西弗堿和巰基的雙重敏感型兩親性共聚物是以聚酯段含有側羧基的聚 乙二醇/聚酯兩親性共聚物為基礎，在同一個側基上引入了酸敏感鍵西弗堿和氧化還原敏 感基巰基的兩親性共聚物，結構式如下。
[0007]

【權利要求】
1. 一種同一側基上含有西弗堿和巰基的雙重敏感型兩親性共聚物，其特征在于同一 側基上含有西弗堿和巰基的雙重敏感型兩親性共聚物是以聚酯段含有側羧基的聚乙二醇/ 聚酯兩親性共聚物為基礎，在同一個側基上引入了酸敏感鍵西弗堿和氧化還原敏感基巰基 的兩親性共聚物，結構式如下：
其中，R為嵌段型或接枝型或星型或梳型或樹狀型聚乙二醇/聚酯兩親性共聚物。
2. 如權利要求所述的共聚物，其特征在于所述的聚乙二醇/聚酯兩親性共聚物中，聚 乙二醇段與聚酯段的質量比為1:1?1:4,羧基與聚酯段結構單元的摩爾比為1:10?1:2。
3. 權利要求1或2的共聚物的制備方法，其特征在于：將聚酯段含有側羧基的聚乙二 醇/聚酯兩親性共聚物加入二氯甲烷中溶解，依次加入2?10倍羧基摩爾量的對羥基苯甲 醛、2?10倍羧基摩爾量的N，Ν' -二環己基碳二亞胺以及與羧基等摩爾量的4-二甲氨基吡 啶，室溫下反應完成后，過濾，濾液于冰乙醚中沉淀，抽濾，真空干燥，得到含醛基的共聚物； 將含醛基的共聚物溶解于二氯甲烷中，加入2?10倍醛基摩爾量的巰基乙胺，室溫下西弗 堿反應完成，在冰乙醚中沉淀，過濾，真空干燥，得到同一側基上含有西弗堿和巰基的雙重 敏感型兩親性共聚物。
4. 同一側基上含有西弗堿和巰基的雙重敏感型兩親性共聚物的應用，其特征在于，同 一側基上含有西弗堿和巰基的雙重敏感型兩親性共聚物能夠在水介質中自組裝形成物理 負載疏水型藥物的酸和氧化還原雙重敏感可逆交聯型納米粒。
5. 如權利要求4所述的應用，其特征在于所述的酸和氧化還原雙重敏感型可逆交聯型 納米粒是指納米粒中含有酸敏感鍵西弗堿和氧化還原敏感鍵二硫鍵，在腫瘤細胞的高濃度 谷胱甘肽和酸性微環境下，二硫鍵和西弗堿中任一鍵的斷裂，均可促進這種雙重敏感聚合 物納米粒的崩解和藥物釋放。
6. 如權利要求4所述的應用，其特征是載藥質量為納米粒的0. 5?15 %。
7. 如權利要求4所述的應用，其特征是所述的水介質是純水、各種有機物、無機物的水 溶液、水乳液或水分散液、組織液，血液、動物或人體的體液。
【文檔編號】C08G81/00GK104262600SQ201410456306
【公開日】2015年1月7日 申請日期:2014年9月9日 優先權日:2014年9月9日
【發明者】鄧聯東, 董岸杰, 鄧宏章 申請人:天津大學